Ксаномелин/троспий

Ксаномелин/троспий , также известный под торговой маркой KarXT , представляет собой исследуемую пероральную комбинацию двух препаратов с фиксированной дозой ксаномелина и троспия . Он проходит третью фазу клинических испытаний по лечению шизофрении . Ксаномелин является функционально предпочтительным агонистом мускариновых рецепторов М4 и М1 , который легко проникает в центральную нервную систему (ЦНС) для стимуляции этих рецепторов в ключевых областях мозга. Троспий — неселективный мускариновый антагонист, не проникающий в ЦНС и уменьшающий периферические холинергические побочные эффекты, связанные с ксаномелином.

Механизм действия

Доклинические данные подтверждают гипотезу о том, что центральный механизм действия ксаномелина опосредован главным образом через стимуляцию мускариновых рецепторов М4 и М1 головного мозга. ^{[ 1 ]} Мускариновые рецепторы М4 наиболее сильно выражены в среднем мозге, который контролирует моторику и планирование действий, принятие решений, мотивацию, подкрепление и восприятие вознаграждения. Мускариновые рецепторы M1 наиболее сильно выражены в областях коры головного мозга , которые регулируют процессы более высокого уровня, включая речь, память, рассуждение, мышление, обучение, принятие решений, эмоции, интеллект и личность. ^{[ 2 ]} В отличие от прямых антипсихотических препаратов, блокирующих дофамин D2 и серотонин 5HT2A , стимуляция рецепторов M4 и M1 косвенно восстанавливает баланс дофаминергических и глутаматергических цепей, участвующих в симптомах, связанных с неврологическими и нейропсихиатрическими заболеваниями, такими как шизофрения и болезнь Альцгеймера . Согласно доклиническим фармакологическим и генетическим исследованиям, рецепторы М4, по-видимому, модулируют области как психоза , так и когнитивных симптомов, а М1 преимущественно модулирует области когнитивных симптомов и умеренно регулирует области симптомов психоза. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

История

Ксаномелин был впервые синтезирован в результате сотрудничества фармацевтических фирм Eli Lilly и Novo-Nordisk с целью замедления снижения когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера. Во второй фазе исследования у пациентов с болезнью Альцгеймера наблюдалось значительное улучшение когнитивных функций наряду с неожиданным улучшением психотических симптомов. ^{[ 5 ]} В последующем плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с резистентной к лечению шизофренией аналогичная антипсихотическая активность наблюдалась при применении ксаномелина. ^{[ 6 ]} Однако холинергические побочные эффекты помешали продвижению ксаномелина в третью фазу испытаний. Лицензия на ксаномелин была получена компанией Karuna Therapeutics в 2012 году, и впоследствии KarXT был создан как двойная лекарственная форма с добавлением троспия. Троспий — не проникающий в мозг и неселективный блокатор мускариновых рецепторов, который может ослаблять периферические побочные эффекты ксаномелина. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы 2 2021 года KarXT достиг основной конечной точки. ^{[ 7 ]} В марте 2023 года компания Karuna Therapeutics объявила, что KarXT достигла своей основной конечной точки в исследовании фазы III, EMERGENT-3, и что она подает препарат на одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами . ^{[ 8 ]}

29 ноября 2023 г. Karuna Therapeutic объявила, что FDA официально начало проверку и дата PDUFA назначена на 26 сентября 2024 г. ^{[ 9 ]}

Ссылки

^ Шеннон, Харлан Э.; Расмуссен, Курт; Баймастер, Фрэнк П.; Харт, Джон К.; Питерс, Стивен С.; Сведберг, Майкл Д.Б.; Джеппесен, Одинокий; Ширдаун, Малкольм Дж.; Зауэрберг, Пер; Финк-Йенсен, Андерс (май 2000 г.). «Ксаномелин, M1/M4, предпочитающий агонист мускариновых холинергических рецепторов, оказывает антипсихотическое действие на крыс и мышей» . Исследования шизофрении . 42 (3): 249–259. дои : 10.1016/s0920-9964(99)00138-3 . ISSN 0920-9964 . ПМИД 10785583 . S2CID 54259702 .
^ Вольпичелли, Лаура А.; Леви, Аллан И. (2004), Подтипы мускариновых рецепторов ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе , Progress in Brain Research, vol. 145, Elsevier, стр. 59–66, номер документа : 10.1016/s0079-6123(03)45003-6 , ISBN. 9780444511256 , PMID 14650906 , получено 5 августа 2022 г.
^ Вулли, Мари Л.; Картер, Хелен Дж.; Гартлон, Джейн Э.; Уотсон, Жанетт М.; Доусон, Ли А. (январь 2009 г.). «Ослабление индуцированной амфетамином активности неселективного агониста мускариновых рецепторов, ксаномелина, отсутствует у мышей с нокаутом мускаринового рецептора М4 и ослаблено у мышей с нокаутом мускаринового рецептора М1» . Европейский журнал фармакологии . 603 (1–3): 147–149. дои : 10.1016/j.ejphar.2008.12.020 . ISSN 0014-2999 . ПМИД 19111716 .
^ Пол, Стивен М.; Йон, Саманта Э.; Попиолек, Майкл; Миллер, Эндрю С.; Фелдер, Кристиан К. (27 июня 2022 г.). «Агонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов как новые методы лечения шизофрении» . Американский журнал психиатрии . 179 (9): 611–627. дои : 10.1176/appi.ajp.21101083 . ISSN 0002-953X . ПМИД 35758639 . S2CID 250070840 .
^ Бодик, Северная Каролина; Оффен, WW; Леви, А.И.; Катлер, Северная Каролина; Готье, СГ; Сатлин А.; Шеннон, HE; Толлефсон, Грузия; Расмуссен, К.; Баймастер, ФП; Херли, диджей (1 апреля 1997 г.). «Влияние ксаномелина, селективного агониста мускариновых рецепторов, на когнитивные функции и поведенческие симптомы при болезни Альцгеймера» . Архив неврологии . 54 (4): 465–473. doi : 10.1001/archneur.1997.00550160091022 . ISSN 0003-9942 . ПМИД 9109749 .
^ Шекхар, Ананта; Поттер, Уильям З.; Лайтфут, Джеффри; Лиенеманн, Джон; Дубе, Санджай; Маллинкродт, Крейг; Баймастер, Фрэнк П.; МакКинзи, Дэвид Л.; Фелдер, Кристиан К. (август 2008 г.). «Селективный агонист мускариновых рецепторов Ксаномелин как новый подход к лечению шизофрении» . Американский журнал психиатрии . 165 (8): 1033–1039. дои : 10.1176/appi.ajp.2008.06091591 . ISSN 0002-953X . ПМИД 18593778 . S2CID 24308125 .
^ Браннан, Стивен К.; Савчак, Шарон; Миллер, Эндрю С.; Либерман, Джеффри А.; Пол, Стивен М.; Брейер, Алан (25 февраля 2021 г.). «Агонист мускариновых холинергических рецепторов и периферический антагонист шизофрении» . Медицинский журнал Новой Англии . 384 (8): 717–726. дои : 10.1056/NEJMoa2017015 . ISSN 1533-4406 . ПМЦ 7610870 . ПМИД 33626254 .
^ «Karuna Therapeutics объявляет о положительных результатах фазы 3 исследования EMERGENT-3 KarXT при шизофрении» . Каруна Терапевтикс . 20 марта 2023 г. . Проверено 25 сентября 2023 г.
^ «FDA начинает проверку препарата Каруны от шизофрении KarXT» . фармафорум . фармафорум. 29 ноября 2023 г. Проверено 13 декабря 2023 г.

[1] Шеннон, Харлан Э.; Расмуссен, Курт; Баймастер, Фрэнк П.; Харт, Джон К.; Питерс, Стивен С.; Сведберг, Майкл Д.Б.; Джеппесен, Одинокий; Ширдаун, Малкольм Дж.; Зауэрберг, Пер; Финк-Йенсен, Андерс (май 2000 г.). «Ксаномелин, M1/M4, предпочитающий агонист мускариновых холинергических рецепторов, оказывает антипсихотическое действие на крыс и мышей» . Исследования шизофрении . 42 (3): 249–259. дои : 10.1016/s0920-9964(99)00138-3 . ISSN 0920-9964 . ПМИД 10785583 . S2CID 54259702 .

[2] Вольпичелли, Лаура А.; Леви, Аллан И. (2004), Подтипы мускариновых рецепторов ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе , Progress in Brain Research, vol. 145, Elsevier, стр. 59–66, номер документа : 10.1016/s0079-6123(03)45003-6 , ISBN. 9780444511256 , PMID 14650906 , получено 5 августа 2022 г.

[3] Вулли, Мари Л.; Картер, Хелен Дж.; Гартлон, Джейн Э.; Уотсон, Жанетт М.; Доусон, Ли А. (январь 2009 г.). «Ослабление индуцированной амфетамином активности неселективного агониста мускариновых рецепторов, ксаномелина, отсутствует у мышей с нокаутом мускаринового рецептора М4 и ослаблено у мышей с нокаутом мускаринового рецептора М1» . Европейский журнал фармакологии . 603 (1–3): 147–149. дои : 10.1016/j.ejphar.2008.12.020 . ISSN 0014-2999 . ПМИД 19111716 .

[4] Пол, Стивен М.; Йон, Саманта Э.; Попиолек, Майкл; Миллер, Эндрю С.; Фелдер, Кристиан К. (27 июня 2022 г.). «Агонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов как новые методы лечения шизофрении» . Американский журнал психиатрии . 179 (9): 611–627. дои : 10.1176/appi.ajp.21101083 . ISSN 0002-953X . ПМИД 35758639 . S2CID 250070840 .

[5] Бодик, Северная Каролина; Оффен, WW; Леви, А.И.; Катлер, Северная Каролина; Готье, СГ; Сатлин А.; Шеннон, HE; Толлефсон, Грузия; Расмуссен, К.; Баймастер, ФП; Херли, диджей (1 апреля 1997 г.). «Влияние ксаномелина, селективного агониста мускариновых рецепторов, на когнитивные функции и поведенческие симптомы при болезни Альцгеймера» . Архив неврологии . 54 (4): 465–473. doi : 10.1001/archneur.1997.00550160091022 . ISSN 0003-9942 . ПМИД 9109749 .

[6] Шекхар, Ананта; Поттер, Уильям З.; Лайтфут, Джеффри; Лиенеманн, Джон; Дубе, Санджай; Маллинкродт, Крейг; Баймастер, Фрэнк П.; МакКинзи, Дэвид Л.; Фелдер, Кристиан К. (август 2008 г.). «Селективный агонист мускариновых рецепторов Ксаномелин как новый подход к лечению шизофрении» . Американский журнал психиатрии . 165 (8): 1033–1039. дои : 10.1176/appi.ajp.2008.06091591 . ISSN 0002-953X . ПМИД 18593778 . S2CID 24308125 .

[7] Браннан, Стивен К.; Савчак, Шарон; Миллер, Эндрю С.; Либерман, Джеффри А.; Пол, Стивен М.; Брейер, Алан (25 февраля 2021 г.). «Агонист мускариновых холинергических рецепторов и периферический антагонист шизофрении» . Медицинский журнал Новой Англии . 384 (8): 717–726. дои : 10.1056/NEJMoa2017015 . ISSN 1533-4406 . ПМЦ 7610870 . ПМИД 33626254 .

[8] «Karuna Therapeutics объявляет о положительных результатах фазы 3 исследования EMERGENT-3 KarXT при шизофрении» . Каруна Терапевтикс . 20 марта 2023 г. . Проверено 25 сентября 2023 г.

[9] «FDA начинает проверку препарата Каруны от шизофрении KarXT» . фармафорум . фармафорум. 29 ноября 2023 г. Проверено 13 декабря 2023 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]