Антагонист холецистокинина
Антагонист рецептора холецистокинина представляет собой особый тип антагониста рецептора , который блокирует рецепторные участки пептидного гормона холецистокинина ( CCK ).
В настоящее время известны два подтипа этого рецептора, определяемые как CCK A и CCK B (также называемые CCK-1 и CCK-2). Рецептор CCK A в основном экспрессируется в тонком кишечнике и участвует в регуляции секреции ферментов поджелудочной железой, секреции желудочной кислоты в желудке, перистальтике кишечника и передаче сигналов о насыщении (насыщении). Рецептор CCK B экспрессируется главным образом в центральной нервной системе и выполняет функции, связанные с тревогой и восприятием боли. [ 1 ] Таким образом, антагонисты рецепторов CCK могут выполнять множество функций как в кишечнике, так и в мозге.
Наиболее известным антагонистом рецепторов CCK является неселективный антагонист проглумид , который блокирует рецепторы CCK A и CCK B и первоначально был разработан для лечения язв желудка. Это действие обусловлено блокадой рецептора CCK A в кишечнике и последующим снижением секреции желудочной кислоты, однако был обнаружен побочный эффект проглумида, а именно то, что он усиливает анальгетический эффект опиоидных обезболивающих и снижает развитие толерантности. Впоследствии было обнаружено, что это является результатом блокады рецепторов CCK B в головном мозге.
С тех пор были разработаны новые препараты, избирательно действующие на тот или иной рецептор CCK. Селективные антагонисты рецепторов CCK A , такие как лорглумид и девазепид, были разработаны как из-за их противоязвенного действия, так и в качестве потенциальных лекарств для ограничения развития рака желудочно-кишечного тракта, такого как рак толстой кишки. [ 2 ]
Однако, безусловно, основное внимание в исследованиях антагонистов рецепторов CCK было сосредоточено на разработке селективных антагонистов рецепторов CCK B в качестве новых лекарств, которые в первую очередь исследовались для лечения тревоги и приступов паники, а также для других функций, таких как обезболивающие эффекты. Первыми селективными антагонистами рецептора CCK B были модифицированные пептидные молекулы, такие как CI-988 и более метаболически стабильный CI-1015, однако их недостатком было то, что их можно было вводить только путем инъекции, и они быстро разрушались внутри организма, что приводило к кратковременному период полураспада и ограниченная полезность. непептидные антагонисты рецептора CCK B , такие как L-365,260, L-369,293, YF-476, RP-69758, LY-288,513, PD-145,942 и обратный агонист рецептора CCK B L-740,093. С тех пор были разработаны [ 3 ] и хотя все разработанные к настоящему времени лекарства имеют ограниченную биодоступность или другие проблемы, препятствующие их клинической разработке, исследования в этой области продолжаются. [ 4 ]
Рецепторы CCK A также в некоторой степени экспрессируются в головном мозге, и было также обнаружено, что IQM-95333, антагонист, селективный для этой популяции рецепторов CCK A , снижает тревогу на животных моделях. [ 5 ] И наоборот, ингибирование рецепторов CCK B в кишечнике приводит к такому же ингибированию секреции желудочной кислоты и ферментов пепсиногена, что и ингибирование CCK A. рецепторов [ 6 ] предполагая, что, хотя рецепторы CCK A и CCK B включают два структурно различных семейства, которые связывают разные лиганды и преимущественно экспрессируются в разных тканях, они оказывают сходные эффекты, а различие между их желудочно-кишечным и анксиолитическим действием зависит главным образом от того, где они экспрессируются в тканях. тело.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Рефельд, Дж. Ф. (2004). «Клиническая эндокринология и обмен веществ. Холецистокинин». Лучшие практики и исследования. Клиническая эндокринология и обмен веществ . 18 (4): 569–86. дои : 10.1016/j.beem.2004.07.002 . ПМИД 15533776 .
- ^ Гонсалес-Пуга, Ц; Гарсиа-Наварро, А; Весы, Г; Леон, Дж; Лопес-Кантаеро, М; Роуз, Э; Акунья-Кастровьехо, Д (2005). «Селективные антагонисты рецептора CCK-A, но не CCK-B, ингибируют пролиферацию клеток HT-29: синергизм с фармакологическими уровнями мелатонина». Журнал исследований шишковидной железы . 39 (3): 243–50. дои : 10.1111/j.1600-079X.2005.00239.x . ПМИД 16150104 . S2CID 20187767 .
- ^ Благородный, Ф; Рокес, БП (1999). «Рецептор CCK-B: химия, молекулярная биология, биохимия и фармакология». Прогресс нейробиологии . 58 (4): 349–79. дои : 10.1016/S0301-0082(98)00090-2 . ПМИД 10368033 . S2CID 24402373 .
- ^ Калинджян, С.Б.; Макдональд, IM (2007). «Стратегии разработки непептидного агониста и антагонистического лиганда рецептора CCK2». Актуальные темы медицинской химии . 7 (12): 1195–204. дои : 10.2174/156802607780960500 . ПМИД 17584141 .
- ^ Баллаз, С; Барбер, А; Фортуньо, А; Дель Рио, Дж; Мартин-Мартинес, М; Гомес-Монтеррей, я; Херранц, Р; Гонсалес-Муньис, Р; Гарсиа-Лопес, MT (1997). «Фармакологическая оценка IQM-95,333, высокоселективного антагониста рецепторов CCKA с анксиолитической активностью на животных моделях» . Британский журнал фармакологии . 121 (4): 759–67. дои : 10.1038/sj.bjp.0701186 . ПМЦ 1564744 . ПМИД 9208145 .
- ^ Бландицци, К; Лаццери, Дж; Колуччи, Р; Кариньяни, Д; Тогнетти, М; Баскьера, Ф; Дель Такка, М (1999). «Рецепторы CCK1 и CCK2 регулируют секрецию пепсиногена в желудке». Европейский журнал фармакологии . 373 (1): 71–84. дои : 10.1016/S0014-2999(99)00212-5 . hdl : 11577/3166290 . ПМИД 10408253 .