Следа амина
| Следа амина | |
|---|---|
| Класс наркотиков | |
 Скелет фенотиламина | |
| Идентификаторы класса | |
| Механизм действия | Рецептор агонист |
| Биологическая цель | Человеческий след, связанный с амином, рецептор 1 |
| Химический класс | Эндогенные амины с появлением трассировки (нанограммы или меньше на грамм мозговой ткани) |
| Внешние ссылки | |
| Сетка | C434723 |
| Юридический статус | |
| Техническое | |
Следовые амины являются эндогенной группой агонистов, ассоциированных с амином, рецептор 1 (TAAR1) [ 1 ] - и, следовательно, моноаминергические нейромодуляторы [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] - Это структурно и метаболически связаны с классическими нейротрансмиттерами моноаминов . [ 5 ] По сравнению с классическими моноаминами, они присутствуют в концентрациях следа. [ 5 ] Они гетерогенно распределены по всему мозгу млекопитающих и периферических нервных тканей и демонстрируют высокий уровень метаболизма . [ 5 ] [ 6 ] Хотя они могут быть синтезированы в родительских моноротрансмиттерных системах , [ 7 ] Существуют доказательства того, что некоторые из них могут содержать собственные независимые системы нейротрансмиттеров. [ 2 ]
Следовые амины играют значительную роль в регулировании количества нейротрансмиттеров моноаминов в синаптической расщелине моноаминовых нейронов с совместным локализованным TAAR1 . [ 6 ] Они хорошо охарактеризовали пресинаптические амфетаминоподобные эффекты на эти моноаминовые нейроны посредством TAAR1 ; активации [ 3 ] [ 4 ] В частности, активируя TAAR1 в нейронах, они способствуют высвобождению [ Примечание 1 ] и предотвратить обратное захват моноаминовых нейротрансмиттеров от синаптической расщелины, а также ингибируют увольнение нейронов . [ 6 ] [ 8 ] Фенотиламин и амфетамин обладают аналогичной фармакодинамикой в нейронах дофамина человека , так как оба соединения вызывают отток из везикулярного моноаминового транспортера 2 (VMAT2) [ 7 ] [ 9 ] и активировать TAAR1 с сопоставимой эффективностью. [ 6 ]
Подобно допамину , норэпинефрину и серотонину , следовые амины участвовали в огромном количестве человеческих расстройств аффекта и познания, таких как СДВГ , [ 3 ] [ 4 ] [ 10 ] депрессия [ 3 ] [ 4 ] и шизофрения , [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] среди других. [ 3 ] [ 4 ] [ 10 ] Следуйте аминергическая гипофункция особенно актуальна для СДВГ , поскольку концентрации фенитиламина в моче и в плазме значительно ниже у людей с СДВГ относительно контролей и двух наиболее часто назначаемых лекарств для СДВГ, амфетамина и метилфенидата, увеличение биосинтеза фенитиламина у людей-восстановительных людей с людьми, подверженными лечению с людьми, с людьми, ограничивающими лечение с людьми, с помощью лиц, получающих лечение с людьми, у людей с амфетамином и метилфенидатом , увеличение биосинтеза фенитиламина у пациентов с амфетамином и метилфенидадом, увеличивает биосинтез фенитиламина у аджи. СДВГ. [ 3 ] [ 11 ] Систематический обзор СДВГ биомаркеров также показал, что уровни фенотиламина в моче могут быть диагностическим биомаркером для СДВГ. [ 11 ]
Список следов аминов
[ редактировать ]Биосинтетические пути для катехоламинов и просвечивания аминов в человеческом мозге [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]
 |
Человеческие следы амины включают в себя:
- Фенотиламины (связанные с катехоламинами ):
- Фенотиламин [ 5 ] [ 6 ] [ 15 ] (Вероятно)
- N -метилфенетиламин [ 4 ] [ 5 ] [ 15 ] (эндогенный амфетаминовый изомер)
- Фенилэтаноламин [ 16 ] [ 15 ]
- м -тирамин [ 5 ] [ 15 ]
- Пи -рамин [ 5 ] [ 15 ]
- 3-метокситирамин [ 4 ] [ 15 ]
- N -метилтирамин [ 4 ] [ 5 ] [ 15 ]
- М -октопамин [ 5 ] [ 15 ]
- P -octopamine [ 5 ] [ 15 ]
- Синефрин [ 4 ] [ 15 ]
- тиронамин Соединения :
- Триптамин [ 4 ] [ 6 ] [ 15 ]
В то время как сами не следите за аминами, классические моноамины норэпинефрин , серотонин и гистамин являются частичными агонистами в рецепторе TAAR1 человека; [ 6 ] Дофамин с высоким аффинностью является агонистом в человеческом таар1. [ 8 ] [ 17 ] [ 18 ] N -метилтриптамин и N , N -диметилтриптамина являются эндогенными аминами у людей, однако их связывание TAAR1 человека не было определено с 2015 года. [update][ 2 ]
Концентрации
[ редактировать ]Следы амины так называют, потому что они присутствуют в нервной системе при трассировке или в очень концентрациях. [ 19 ] Эти концентрации намного ниже, чем для классических моноротрансмиттеров, таких как серотонин, дофамин и норэпинефрин. [ 19 ] Тем не менее, быстрый метаболический оборот следов аминов, последовавший за сильной восприимчивостью к моноаминно-оксидазам , наводит на мысль о том, что они могут присутствовать в качестве химических синапсов в гораздо более высоких концентрациях, чем прогнозируемые стационарными показателями. [ 19 ]
История
[ редактировать ]Тщательный обзор рецепторов, ассоциированных с амин , особенно хорошо обсуждает историческую эволюцию этого исследования, является грандиозной. [ 20 ]
Смотрите также
[ редактировать ]Примечания
[ редактировать ]- ^ Некоторые следовые амины (например, фенотиламин ) функционально ингибируют везикулярный моноаминовый транспортер VMAT2 , в то время как другие не (например, октопамин ). Следовые амины, которые не ингибируют функцию VMAT2 в моноаминовых нейронах, не выделяют нейротрансмиттеры так же эффективно, как и те, которые это делают.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Panas MW, Xie Z, Panas HN, Hoener MC, Vallender EJ, Miller GM (декабрь 2012 г.). «Связанный амин, связанный с рецептором 1, передача сигналов в активированных лимфоцитах» . J Нейроиммунный фармакол . 7 (4): 866–76. doi : 10.1007/s11481-011-9321-4 . PMC 3593117 . PMID 22038157 .
Связанный амин рецептор 1 (TAAR1) представляет собой G -белок, связанный с G -белком (GPCR), который реагирует на широкий спектр агонистов, включая эндогенные следовые амины, ...
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Burchett SA, Hicks TP (август 2006 г.). «Таинственные следовые амины: протеины нейромодуляторы синаптической передачи в мозге млекопитающих». Прогик Нейробиол . 79 (5–6): 223–46. doi : 10.1016/j.pneurobio.2006.07.003 . PMID 16962229 . S2CID 10272684 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Берри MD (январь 2007 г.). «Потенциал следов аминов и их рецепторов для лечения неврологических и психических заболеваний». Преподобные последние испытания . 2 (1): 3–19. doi : 10.2174/157488707779318107 . PMID 18473983 .
Изменения в следовых аминах, в частности PE, были идентифицированы как возможный фактор для начала дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ) [5, 27, 43, 78]. Было показано, что PE индуцирует гиперактивность и агрессию, две кардинальные клинические особенности СДВГ, у экспериментальных животных [100]. Гиперактивность также является симптомом фенилкетонурии, которая, как обсуждалось выше, связана с заметно повышенным оборотом PE [44]. Кроме того, амфетамины, которые имеют клиническую полезность в СДВГ, являются хорошими лигандами в рецепторах Trace Amine [2]. Возможным актуальностью в этом аспекте является Modafanil, который показал полезные эффекты у пациентов с СДВГ [101] и, как сообщается, усиливает активность PE в TAAR1 [102]. И наоборот, метилфенидат, который также клинически полезен при СДВГ, показал плохую эффективность в рецепторе TAAR1 [2]. В этом отношении стоит отметить, что улучшение функционирования в TAAR1, наблюдаемое с модафанилом, не было результатом прямого взаимодействия с TAAR1 [102].
Недавно было получено более прямых доказательств для роли следов аминов в СДВГ. Сообщалось, что уровни PE в моче снижаются у пациентов с СДВГ по сравнению как с контролями, так и с пациентами с аутизмом [103-105]. Недавно сообщалось, что данные о снижении уровней PE в головном мозге пациентов с СДВГ [4]. Кроме того, снижение уровней мочи и плазмы метаболитной фенилаксусной кислоты и предшественников фенилаланин и тирозин, как сообщалось, наряду с снижением в плазменном тирамине [103]. После лечения метилфенидатом пациенты, которые ответили положительно, показали нормализацию PE мочи, в то время как не отвечающие не показали изменений от исходных значений [105]. - ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Ренессанс в Trace Amines, вдохновленный новой семейством GPCR». Тенденции Фармакол. Наука 26 (5): 274–281. doi : 10.1016/j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 .
В дополнение к основному метаболическому пути, TAS также может быть преобразован неспецифической N-метилтрансферазой (NMT) [22] и фенилэтаноламин-метилтрансферазой (PNMT) [23] в соответствующие вторичные амины (EG Synephrine [14], n-метилфенилэтилин и N-метилтирамин [15]), который демонстрирует сходные действия на Taar1 (TA1) в качестве их первичных предшественников амина ... как дофамин, так и 3-метокситирамин, которые не подвергаются дальнейшему N-метилированию, являются частичными агонистами taar1 (TA1). Полем ...
Дисгуляция уровней ТА была связана с несколькими заболеваниями, которые подчеркивают соответствующие члены семейства Таара в качестве потенциальных целей для разработки лекарств. В этой статье мы сосредотачиваемся на актуальности TAS и их рецепторах к нервным расстройствам, связанным с расстройствами, а именно шизофрении и депрессией; Тем не менее, TA также были связаны с другими заболеваниями, такими как мигрень, синдром дефицита внимания гиперактивности, злоупотребление психоактивными веществами и расстройства пищевого поведения [7,8,36]. Клинические исследования сообщают о повышении уровней плазмы β-PEA у пациентов, страдающих острой шизофренией [37] и повышенной экскреции мочи β-PEA при параноидных шизофрениках [38], что подтверждает роль TAS в шизофрении. В результате этих исследований β-PEA называется «эндогенным амфетамином организма» [39] - ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж Broadley KJ (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следов аминов и амфетаминов». Фармакол. Существующий 125 (3): 363–375. doi : 10.1016/j.pharmthera.2009.11.005 . PMID 19948186 .
Следы амины метаболизируются в организме млекопитающего через моноаминоксидазу (MAO; EC 1.4.3.4) (Berry, 2004) (Fig. 2) ... он деаминирует первичные и вторичные амины, которые свободны в цитоплазме нейронов, но не связанные хранилище везикулы симпатического нейрона ... Аналогично, β-PEA не будет деаминирован в кишечнике, так как это селективный субстрат для MAO-B, который не обнаружен в кишечнике ...
Уровни эндогенных аминов мозга в несколько сотен ниже уровней для классических нейротрансмиттеров норадреналина, дофамина и серотонина, но их показатели синтеза эквивалентны уровням норадреналина и дофамина, и у них очень быстрый скорость оборота (Berry, 2004). Эндогенные уровни внеклеточных тканей следовых аминов, измеренных в мозге, находятся в низком наномолярном диапазоне. Эти низкие концентрации возникают из-за их очень короткого полураспада ... - ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час Miller GM (январь 2011 г.). «Новая роль связанного с амином рецептора 1 в функциональной регуляции моноаминовых транспортеров и дофаминергической активности» . J. Neurochem . 116 (2): 164–176. doi : 10.1111/j.1471-4159.2010.07109.x . PMC 3005101 . PMID 21073468 .
- ^ Jump up to: а беременный Эйден Ле, Вейхе Е (январь 2011 г.). «VMAT2: динамический регулятор моноаминергической нейрональной функции мозга, взаимодействующих с наркотиками, злоупотребляющими» . Энн. Нью -Йорк Акад. Наука 1216 (1): 86–98. BIBCODE : 2011NASA1216 ... 86E . doi : 10.1111/j.1749-6632.2010.05906.x . PMC 4183197 . PMID 21272013 .
[Trace Aminergic] нейроны в ЦНС млекопитающих будут идентифицируются как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения, и биосинтетический фермент ароматическая аминокислотная декарбоксилаза (AADC).
- ^ Jump up to: а беременный Grandy DK, Miller GM, Li JX (февраль 2016 г.). « Taargeting Addiction»-Аламо свидетельствует о другой революции: обзор пленарного симпозиума по поведению, биологии и химии 2015 года » . Наркоманов зависит . 159 : 9–16. doi : 10.1016/j.drugalcdep.2015.11.014 . PMC 4724540 . PMID 26644139 .
TAAR1 является рецептором с высоким аффингом для метамфетамина/AMPH и DA
- ^ Offermanns, s; Розенталь, W, ред. (2008). Энциклопедия молекулярной фармакологии (2 -е изд.). Берлин: Спрингер. С. 1219–1222. ISBN 978-3540389163 .
- ^ Jump up to: а беременный Sotnikova TD, Caron MG, Gainetdinov RR (август 2009 г.). «Следуя амин-ассоциированные рецепторы как новые терапевтические мишени» . Мол Фармакол . 76 (2): 229–35. doi : 10.1124/моль.109.055970 . PMC 2713119 . PMID 19389919 .
Хотя функциональная роль следовых аминов у млекопитающих остается в значительной степени загадочной, было отмечено, что уровни следов амина могут быть изменены при различных расстройствах человека, включая шизофрению, болезнь Паркинсона, дефицит внимания гиперактивности (СДВГ), синдром Турет и фенилкетону (Boulton. , 1980; Как правило, считалось, что следовые амины косвенно влияют на моноаминовую систему посредством взаимодействия с транспортерами плазматической мембраны [такие как транспортер дофамина плазматической мембраны (DAT)] и везикулярное хранение (Premont et al., 2001; Bercekek and Blackburn, 2003; Berry, 2004; Sotnikova et al., 2004). ...
Кроме того, мыши с дефицитом DAT предоставляют модель для изучения ингибирующего действия амфетаминов на гиперактивность, признак амфетаминов, как полагают, важна для их терапевтического действия при СДВГ (Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov and Caron, 2003). Следует также отметить, что наиболее утвержденный агонист TAAR1, β-PEA, разделял способность амфетамина индуцировать ингибирование дофамин-зависимой гиперактивности мышей DAT-KO (GaineTdinov et al., 1999; Sotnikova et al., 2004 )
Кроме того, если Taar1 может быть доказан как посредник некоторых действий амфетамина in vivo, развитие новых агонистов и антагонистов, селективных Taar1, может обеспечить новый подход к лечению связанных с амфетамином состояний, таких как зависимость и/или расстройства, в которых Амфетамин используется терапевтически. В частности, поскольку амфетамин оставался наиболее эффективным фармакологическим лечением в СДВГ в течение многих лет, следует изучать потенциальную роль TAAR1 в механизме «парадоксальной» эффективности амфетамина при этом расстройстве. - ^ Jump up to: а беременный Spassellati C, Bonvicini C, Faraone SV, Gennarelli M (октябрь 2012 г.). «Биомаркеры и дефицит внимания/гиперактивность: систематический обзор и метаанализ». J. Am. Академический Детский подростка. Психиатрия . 51 (10): 1003–1019.e20. doi : 10.1016/j.jaac.2012.08.015 . PMID 23021477 .
Хотя мы не нашли достаточного количества исследований, подходящих для мета-анализа PEA и СДВГ, три исследования 20,57,58 подтвердил, что уровни гороха в моче были значительно ниже у пациентов с СДВГ по сравнению с контрольной группой. ... введение D-амфетамина и метилфенидата привело к заметно увеличению экскреции мочи в городе, 20,60 предполагая, что методы лечения СДВГ нормализуют уровни гороха. ... Точно так же уровни биогенного амина в мочеисеи могут быть биомаркером для диагностики СДВГ, 20,57,58 Для эффективности лечения, 20,60 и связаны с симптомами невнимательности. 59 ... Что касается добавок цинка, то в плацебо -контролируемом исследование сообщалось, что дозы до 30 мг/день цинка были безопасны не менее 8 недель, но клинический эффект был двусмысленным, за исключением обнаружения снижения оптимального амфетамина амфетамина. доза с 30 мг в день цинка. 110
- ^ Broadley KJ (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следов аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. doi : 10.1016/j.pharmthera.2009.11.005 . PMID 19948186 .
- ^ Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Ренессанс в Trace Amines, вдохновленный новой семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках . 26 (5): 274–281. doi : 10.1016/j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 .
- ^ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты мозга CYP2D». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–218. doi : 10.1016/j.ejphar.2013.12.025 . PMID 24374199 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л Хан Мз, Наваз W (октябрь 2016 г.). «Новые роли человеческих следовых аминов и рецепторов, связанных с амином человека, в центральной нервной системе». Биом. Фармакотера . 83 : 439–449. doi : 10.1016/j.biopha.2016.07.002 . PMID 27424325 .
- ^ Wainscott DB, Little SP, Yin T, Tu Y, Rocco VP, HE JX, Nelson DL (январь 2007 г.). «Фармакологическая характеристика клонированного рецептора, ассоциированного с амином человека (TAAR1) и свидетельство различий в видах с помощью крыс TAAR1». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 320 (1): 475–85. doi : 10.1124/jpet.106.112532 . PMID 17038507 . S2CID 10829497 .
- ^ Maguire JJ, Davenport AP (19 июля 2016 г.). «Рецептор следов амин: TA 1 рецептор» . Руководство IUPHAR/BPS по фармакологии . Международный союз базовой и клинической фармакологии . Получено 22 сентября 2016 года .
Рандский порядок потенции
Тирамин> β-фенилэтиламин> осьупамин = дофамин - ^ «Дофамин: биологическая активность» . Руководство IUPHAR/BPS по фармакологии . Международный союз базовой и клинической фармакологии . Получено 29 января 2016 года .
- ^ Jump up to: а беременный в Borowsky B, Adham N, Jones KA, Raddatz R, Artymyshyn R, Ogozalek KL, Durkin MM, Lakhlani PP, Bonini JA, Pathirana S, Boyle N, Pu X, Kouranova E, Lichtbla (Июль 2001 г.). «Следы аминов: идентификация семейства рецепторов, связанных с белком млекопитающих» . Proc Natl Acad Sci USA . 98 (16): 8966–8971. doi : 10.1073/pnas.151105198 . PMC 55357 . PMID 11459929 .
- ^ Grandy DK (декабрь 2007 г.). "Трейс-амин-ассоциированный рецептор 1-семейный архетип или иконоборство?" Полем Фармакол. Существующий 116 (3): 355–90. doi : 10.1016/j.pharmthera.2007.06.007 . PMC 2767338 . PMID 17888514 .
