Рипасудил

Рипасудил
Клинические данные
Торговые названия	Гланатек
Другие имена	К-115
Маршруты ; администрация	Местно ( офтальмологический раствор )
код АТС	S01EX07 ( ВОЗ ) ;
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	223645-67-8 ;
ПабХим CID	9863672 ;
ХимическийПаук	8039366 ;
НЕКОТОРЫЙ	11978226ХХ ;
КЕГГ	D10463 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID001025609 ;
Химические и физические данные
Формула	С 15 Ч 18 Ф Н 3 О 2 С
Молярная масса	323.39 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ

Рипасудил (торговое название Glanatec ), производное фасудила препарат-ингибитор ро - , представляет собой киназы (ранее известный как К-115 ). ^{[ 1 ]} Используется для лечения глаукомы и глазной гипертензии .

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия Рипасудила влияет на внутриглазное давление , или ВГД, «путем непосредственного воздействия на трабекулярную сеть , тем самым увеличивая обычный отток через шлеммов канал ». ^{[ 2 ]} Проще говоря, это препарат «оттока», который снижает ВГД за счет стимуляции движения водянистой влаги из цилиарного тела в сторону от глаза. ^{[ 3 ]} Это селективный ингибитор Rho-ассоциированной протеинкиназы 1 (ROCK1), содержащий спиральную спираль, где ROCK1 является «важным последующим эффектором Rho-гуанозинтрифосфатов (GTP)». ^{[ 2 ]} белки, которые играют важную роль в сократительном контроле гладкой мышечной ткани. S-конфигурация во 2-м положении 1,4-диазепанового кольца рипасудила обеспечивает характерный эффект препарата. ^{[ 4 ]}

Рипасудил был первоначально разработан на основе фасудила, поскольку оба соединения имеют одинаковую основную структуру 5-(1,4-диазепан-1-илсульфонил)изохинолина. Фасудил уже был признан мощным ингибитором Rho-киназы, но после изучения химических производных фасудила разработчики заметили, что включение атома фтора в положение C4 изохинолинового фрагмента и хиральное присоединение метильной группы к положению C2' 1,4- диазепанового фрагмента резко улучшил фармакологическое действие. Короче говоря, «рипасудил продемонстрировал гораздо более мощную и селективную ингибирующую активность Rho-киназы, чем фасудил». ^{[ 5 ]}

Согласно отчету, представленному Японскому агентству по фармацевтике и медицинскому оборудованию относительно Гланатека, рипасудила гидрохлорид гидрат не проявлял сродства к связыванию с рецепторами адренергических , ангиотензиновых II , эндотелиновых , глутаматных , гистаминовых , мускариновых или простаноидных рецепторов. Это отсутствие сродства также относится к Ca ²⁺ и К ⁺ каналы , карбоангидраза и ГМГ-КоА-редуктаза . ^{[ 6 ]}

Информация о токсичности собрана в следующих таблицах.

Токсичность однократной дозы ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}
	Маршрут доставки		Гендерная специфика
Образец	Оральный	I.V.	Мужской	Женский
Мышь АЛД	122,55 мг/кг	>20,42 мг/кг	Н/Д
Рулевое колесо АЛД	87,70 мг/кг	20,42 мг/кг	Н/Д
Собака МТД	Н/Д		< 25 мг/кг	18 мг/кг

Токсичность повторной дозы ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}
Образец	Режим дозирования	Продолжительность обучения	НОАЭЛЬ	Комментарии
Кролики	Два раза в день в правый глаз	26 недель	1.0%	Никакой смертности при всех дозах. После глазного введения симптомы включали гипермию бульбарной и папебральной конъюнктивы , белые пятна на хрусталике.
Собаки	Один раз в день в правый глаз и перорально.	13 недель	2,0% в глаза, 7,5 мг/кг/день внутрь	Смертности не наблюдалось.
Обезьяна	Один раз в день в правый глаз	52 недели	2.0%	Смертность зафиксирована.
Крысы	Один раз в день перорально	4 недели	10 или 30 мг/кг/день мужчинам и женщинам	Смертность наблюдалась при пероральном введении 90 мг/кг/день.

Рипасудил не оказывал влияния на дыхательную или неврологическую функцию. Хотя никаких исследований канцерогенности препарата не проводилось, разработчики считали его неканцерогенным из-за его быстрого выведения и, следовательно, отсутствия накопления в тканях, а также отсутствия воспалительной реакции в глазах после введения. ^{[ 6 ]}

Фармакокинетика

Период полувыведения рипасудила у человека составляет от 0,49 до 0,73 часа, и он выводится преимущественно с мочой.

История

Рипасудил (в форме гидрата гидрохлорида рипасудила) был одобрен PMDA Японии 26 сентября 2014 г. Glanatec, торговое название одобренного препарата, имеет форму 0,4% раствора рипасудила для глазных капель, что эквивалентно 4 г. рипасудила на 1000 мл раствора. Решение разрабатывается, продается и распространяется компанией Kowa Pharmaceuticals, но само соединение было обнаружено D. Western Therapeutics Institute, ^{[ 2 ]} компания, специализирующаяся на соединениях, ингибирующих протеинкиназы. ^{[ 8 ]}

В сентябре 2002 года компания Kowa заключила лицензионное соглашение с D. Western Therapeutics Institute, Inc. в отношении глобальных прав на рипасудил. ^{[ 2 ]} По этому соглашению D. Western Therapeutics Institute имеет право на получение поэтапных выплат от Kowa.

Компания Kowa получила патент США (№ 8,193,193, под названием «Средство для профилактики или лечения глаукомы») 5 июня 2012 года на применение рипасудила у пациентов с глаукомой. ^{[ 9 ]} По состоянию на 25 июня 2013 г. Glanatec является зарегистрированной федеральной торговой маркой США, принадлежащей Kowa. ^{[ 10 ]}

Дополнительное медицинское использование

Доказано, что рипасудил имеет и другие медицинские применения, помимо снижения ВГД и облегчения симптомов глаукомы и глазной гипертензии. Например, в марте 2016 года было показано, что препарат способствует пролиферации эндотелиальных клеток роговицы (CEC) в культивируемых клетках человека, а также заживлению ран и регенерации эндотелия на модели раны кролика. ^{[ 11 ]} Экспериментаторы считали, что эти характеристики могут предотвратить или улучшить падение плотности ЦИК, связанное с операцией по удалению катаракты или травмой роговицы. Это позволит предотвратить ряд симптомов, включая общее помутнение зрения, отек роговицы или кератопатию , и в целом улучшит восстановление послеоперационного пациента.

По состоянию на 2016 год также было показано, что рипасудил предотвращает чрезмерное рубцевание после фильтрационной операции по поводу глаукомы за счет ослабления активации фибробластов конъюнктивы . ^{[ 12 ]} препарат также находился на клиническом рассмотрении на предмет его способности облегчать симптомы диабетической ретинопатии . В начале 2014 года ^{[ 2 ]}

Побочные эффекты

Наиболее частым нежелательным явлением, зарегистрированным в III фазе исследований рипасудила, была легкая гиперемия конъюнктивы . Кроме того, до 3,8% участников исследования сообщили о раздражении глаз после использования препарата, а до 5,7% сообщили о кровоизлиянии в конъюнктиву. Сообщалось о нескольких случаях «ненормальных ощущений в глазах». ^{[ 13 ]} На клеточном уровне Okumura et al. обнаружили, что после введения рипасудила в эндотелиальных клетках глаза образуются образования, подобные гуттам , что объясняется «образованием выпячиваний вдоль внутриклеточных границ, вызванным снижением сократительной способности актомиозина ЦИК». ^{[ 14 ]} Однако эти морфологические изменения в глазу считались преходящими и, следовательно, быстро обращались вспять, в отличие от симптомов эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса - заболевания, за которое можно было принять эти кратковременные симптомы.

Ссылки

^ Танихара Х., Иноуэ Т., Ямамото Т., Куваяма Ю., Абэ Х., Суганами Х., Араие М. и др. (Группа клинических исследований К-115) (июнь 2015 г.). «Эффект снижения внутриглазного давления ингибитора Rho-киназы, рипасудила (К-115), в течение 24 часов при первичной открытоугольной глаукоме и глазной гипертензии: рандомизированное открытое перекрестное исследование» . Акта офтальмологическая . 93 (4): e254–e260. дои : 10.1111/aos.12599 . ПМИД 25487877 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Гарнок-Джонс КП (декабрь 2014 г.). «Рипасудил: первое глобальное одобрение». Наркотики . 74 (18): 2211–2215. дои : 10.1007/s40265-014-0333-2 . ПМИД 25414122 . S2CID 45983568 .
^ «ГЛАНАТЕК® офтальмологический раствор 0,4% | D.Western Therapeutics Institute, Inc» . D.Western Therapeutics Institute, Inc. Проверено 21 ноября 2016 г.
^ Исобе Т., Мизуно К., Канеко Ю., Охта М., Койде Т., Танабэ С. (август 2014 г.). «Влияние К-115, ингибитора ро-киназы, на динамику водянистой влаги у кроликов». Текущие исследования глаз . 39 (8): 813–822. дои : 10.3109/02713683.2013.874444 . ПМИД 24502505 . S2CID 32951465 .
^ Шарма Р. (04 августа 2016 г.). «Аюраджан: Рипасудил | Ингибитор киназы | ROCK-ингибитор | Лечение глаукомы | Лечение глазной гипертензии» . аюраджан . Проверено 21 ноября 2016 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д «Информация об одобрении новых лекарств» www.pmda.go.jp Проверено 21 ноября 2016 г.
^ Jump up to: ^а ^б «Рипасудила гидрохлорида гидрат – Фармакодия» . www.pharmacodia.com . Проверено 21 ноября 2016 г.
^ «Бизнес по открытию и разработке лекарств | D.Western Therapeutics Institute, Inc» . D.Western Therapeutics Institute, Inc. Проверено 21 ноября 2016 г.
^ US 8193193 , Mizuno K, Mastumoto J, «Агент для профилактики или лечения глаукомы», опубликован 7 мая 2009 г., передан компании Kowa Company.
^ «Подать заявку на регистрацию товарного знака. Найдите товарный знак» . торговая марка.com . Проверено 21 ноября 2016 г.
^ Окумура Н., Окадзаки Ю., Иноуэ Р., Какутани К., Накано С., Киносита С., Коидзуми Н. (март 2016 г.). «Влияние глазных капель с ингибитором Rho-ассоциированной киназы (рипасудила) на заживление эндотелиальных ран роговицы» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 57 (3): 1284–1292. дои : 10.1167/iovs.15-18586 . ПМИД 26998714 .
^ Футакучи А., Иноуэ Т., Фудзимото Т., Иноуэ-Мочита М., Каваи М., Танихара Х. (август 2016 г.). «Влияние рипасудила (К-115), ингибитора Rho-киназы, на активацию фибробластов конъюнктивы человека». Экспериментальное исследование глаз . 149 : 107–115. дои : 10.1016/j.exer.2016.07.001 . ПМИД 27394186 .
^ Танихара, Х (2014). «Рандомизированные клинические исследования фазы 3 ингибитора Rho-киназы K-115 в сочетании с тимололом или латанопростом при первичной открытоугольной глаукоме и глазной гипертензии». Всемирный конгресс офтальмологов .
^ Окумура Н., Оказаки Ю., Иноуэ Р., Накано С., Фуллвуд Н.Дж., Киносита С., Коидзуми Н. (ноябрь 2015 г.). «Глазные капли с ингибитором Rho-ассоциированной киназы (рипасудил) временно изменяют морфологию эндотелиальных клеток роговицы» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 56 (12): 7560–7567. дои : 10.1167/iovs.15-17887 . ПМИД 26618648 .

[1] Танихара Х., Иноуэ Т., Ямамото Т., Куваяма Ю., Абэ Х., Суганами Х., Араие М. и др. (Группа клинических исследований К-115) (июнь 2015 г.). «Эффект снижения внутриглазного давления ингибитора Rho-киназы, рипасудила (К-115), в течение 24 часов при первичной открытоугольной глаукоме и глазной гипертензии: рандомизированное открытое перекрестное исследование» . Акта офтальмологическая . 93 (4): e254–e260. дои : 10.1111/aos.12599 . ПМИД 25487877 .

[:0-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Гарнок-Джонс КП (декабрь 2014 г.). «Рипасудил: первое глобальное одобрение». Наркотики . 74 (18): 2211–2215. дои : 10.1007/s40265-014-0333-2 . ПМИД 25414122 . S2CID 45983568 .

[3] «ГЛАНАТЕК® офтальмологический раствор 0,4% | D.Western Therapeutics Institute, Inc» . D.Western Therapeutics Institute, Inc. Проверено 21 ноября 2016 г.

[4] Исобе Т., Мизуно К., Канеко Ю., Охта М., Койде Т., Танабэ С. (август 2014 г.). «Влияние К-115, ингибитора ро-киназы, на динамику водянистой влаги у кроликов». Текущие исследования глаз . 39 (8): 813–822. дои : 10.3109/02713683.2013.874444 . ПМИД 24502505 . S2CID 32951465 .

[5] Шарма Р. (04 августа 2016 г.). «Аюраджан: Рипасудил | Ингибитор киназы | ROCK-ингибитор | Лечение глаукомы | Лечение глазной гипертензии» . аюраджан . Проверено 21 ноября 2016 г.

[:1-6] Jump up to: ^а ^б ^с ^д «Информация об одобрении новых лекарств» www.pmda.go.jp Проверено 21 ноября 2016 г.

[:3-7] Jump up to: ^а ^б «Рипасудила гидрохлорида гидрат – Фармакодия» . www.pharmacodia.com . Проверено 21 ноября 2016 г.

[8] «Бизнес по открытию и разработке лекарств | D.Western Therapeutics Institute, Inc» . D.Western Therapeutics Institute, Inc. Проверено 21 ноября 2016 г.

[9] US 8193193 , Mizuno K, Mastumoto J, «Агент для профилактики или лечения глаукомы», опубликован 7 мая 2009 г., передан компании Kowa Company.

[10] «Подать заявку на регистрацию товарного знака. Найдите товарный знак» . торговая марка.com . Проверено 21 ноября 2016 г.

[11] Окумура Н., Окадзаки Ю., Иноуэ Р., Какутани К., Накано С., Киносита С., Коидзуми Н. (март 2016 г.). «Влияние глазных капель с ингибитором Rho-ассоциированной киназы (рипасудила) на заживление эндотелиальных ран роговицы» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 57 (3): 1284–1292. дои : 10.1167/iovs.15-18586 . ПМИД 26998714 .

[12] Футакучи А., Иноуэ Т., Фудзимото Т., Иноуэ-Мочита М., Каваи М., Танихара Х. (август 2016 г.). «Влияние рипасудила (К-115), ингибитора Rho-киназы, на активацию фибробластов конъюнктивы человека». Экспериментальное исследование глаз . 149 : 107–115. дои : 10.1016/j.exer.2016.07.001 . ПМИД 27394186 .

[13] Танихара, Х (2014). «Рандомизированные клинические исследования фазы 3 ингибитора Rho-киназы K-115 в сочетании с тимололом или латанопростом при первичной открытоугольной глаукоме и глазной гипертензии». Всемирный конгресс офтальмологов .

[14] Окумура Н., Оказаки Ю., Иноуэ Р., Накано С., Фуллвуд Н.Дж., Киносита С., Коидзуми Н. (ноябрь 2015 г.). «Глазные капли с ингибитором Rho-ассоциированной киназы (рипасудил) временно изменяют морфологию эндотелиальных клеток роговицы» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 56 (12): 7560–7567. дои : 10.1167/iovs.15-17887 . ПМИД 26618648 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]