Фомепизол
 | |
 Химическая структура фомепизола | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Произношение | / ˌ f oʊ ˈ m ɛ p ɪ z oʊ l / |
| Торговые названия | Антизол, другие |
| Другие имена | 4-Метилпиразол |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии | |
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.028.587 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 4 Ч 6 Н 2 |
| Молярная масса | 82.106 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| Плотность | 0,99 г/см 3 |
| Точка кипения | От 204 до 207 °C (от 399 до 405 °F) (при 97,3 кПа) |
Фомепизол , также известный как 4-метилпиразол , представляет собой лекарство, используемое для лечения отравлений метанолом и этиленгликолем . [4] Его можно использовать отдельно или вместе с гемодиализом . [4] Его вводят путем инъекции в вену . [4]
Общие побочные эффекты включают головную боль, тошноту, сонливость и неустойчивость. [4] Неясно, вызывает ли использование во время беременности риск для плода. [4] Фомепизол блокирует фермент , который превращает метанол и этиленгликоль в токсичные продукты распада. [4]
Фомепизол был одобрен для медицинского применения в США в 1997 году. [4] Он входит в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [5]
Медицинское использование
[ редактировать ]Фомепизол используется для лечения отравлений этиленгликолем и метанолом. Он препятствует распаду этих токсинов на их активные токсичные метаболиты. Фомепизол является конкурентным ингибитором фермента алкогольдегидрогеназы . [6] обнаружен в печени. Этот фермент играет ключевую роль в метаболизме этиленгликоля и метанола.
- Этиленгликоль сначала метаболизируется до гликоляльдегида под действием алкогольдегидрогеназы. Гликолальдегид затем подвергается дальнейшему окислению до гликолята , глиоксилата и оксалата . Гликолат и оксалат являются основными токсинами, ответственными за метаболический ацидоз и повреждение почек, наблюдаемое при отравлении этиленгликолем.
- Метанол сначала метаболизируется до формальдегида под действием алкогольдегидрогеназы. Затем формальдегид подвергается дальнейшему окислению с помощью формальдегиддегидрогеназы , образуя муравьиную кислоту . [7] Муравьиная кислота является основным токсином, ответственным за метаболический ацидоз и нарушения зрения, связанные с отравлением метанолом.
Конкурентно ингибируя первый фермент, алкогольдегидрогеназу, в метаболизме этиленгликоля и метанола, фомепизол замедляет выработку токсичных метаболитов. Более медленная скорость выработки метаболитов позволяет печени перерабатывать и выводить метаболиты по мере их образования, ограничивая накопление в таких тканях, как почки и глаза. В результате можно избежать большей части повреждений органов. [8]
Фомепизол наиболее эффективен, если его вводить вскоре после приема этиленгликоля или метанола. Отсрочка его введения приводит к образованию вредных метаболитов. [8]
Взаимодействие с алкоголем
[ редактировать ]Одновременное применение с этанолом противопоказано, поскольку известно, что фомепизол продлевает период полувыведения этанола за счет ингибирования его метаболизма. Увеличение периода полураспада этанола может увеличить и продлить опьяняющее действие этанола, допуская более высокие (потенциально опасные) уровни интоксикации при более низких дозах. Фомепизол замедляет выработку ацетальдегида путем ингибирования алкогольдегидрогеназы, что, в свою очередь, дает больше времени для дальнейшего превращения ацетальдегида в уксусную кислоту с помощью ацетальдегиддегидрогеназы . В результате у пациента наблюдается пролонгированный и более глубокий уровень интоксикации при любой данной дозе этанола и уменьшаются симптомы «похмелья» (поскольку эти неблагоприятные симптомы в значительной степени опосредованы накоплением ацетальдегида).
У хронического алкоголика, у которого выработалась толерантность к этанолу, это устраняет некоторые препятствия к потреблению этанола (« негативное подкрепление »), одновременно позволяя им опьянеть более низкой дозой этанола. Опасность состоит в том, что алкоголик получит передозировку этанолом (возможно, со смертельным исходом). Если вместо этого алкоголики очень осторожно уменьшают свои дозы, чтобы отразить теперь более медленный метаболизм, они могут получить «полезный» стимул интоксикации при более низких дозах с менее неблагоприятными эффектами «похмелья», что потенциально может привести к усилению психологической зависимости. Однако эти более низкие дозы могут, следовательно, вызывать меньшую хроническую токсичность и обеспечивать подход к минимизации вреда от хронического алкоголизма.
По сути, это полная противоположность дисульфирамовому подходу, который пытается увеличить накопление ацетальдегида, что приводит к положительному наказанию пациента. Соблюдение требований и приверженность являются существенной проблемой при подходах, основанных на дисульфираме. Дисульфирам также имеет значительно более длительный период полураспада, чем фомепизол, что требует от человека не пить этанол, чтобы избежать серьезных последствий. Если человек не получает адекватного лечения бензодиазепинами , барбитуратами , акампросатом или другими агонистами рецепторов ГАМК А , может возникнуть синдром отмены алкоголя и сопутствующий ему опасный для жизни риск развития белой горячки «DT». Никогда не следует начинать лечение дисульфирамом до тех пор, пока не будет оценен риск ДТ и не будет снижен его соответствующим образом. Лечение фомепизолом можно начать, пока последовательность де-титрования DT все еще калибруется с учетом симптомов абстиненции и психологического здоровья человека. [ нужна ссылка ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Общие побочные эффекты, связанные с применением фомепизола, включают головную боль и тошноту. [9]
Кинетика
[ редактировать ]Поглощение и распределение
[ редактировать ]Фомепизол быстро распределяется в общей воде организма. Объем распределения составляет от 0,6 до 1,02 л/кг. Терапевтическая концентрация составляет от 8,2 до 24,6 мг (от 100 до 300 микромолей) на литр. Пиковая концентрация после однократного перорального приема от 7 до 50 мг/кг массы тела наблюдалась через 1-2 часа. Период полувыведения зависит от дозы, поэтому не рассчитывался.
Метаболизм и выведение
[ редактировать ]Печеночный ; первичный метаболит — 4-карбоксипиразол (около 80–85% введенной дозы). Другие метаболиты включают пиразолы 4-гидроксиметилпиразол и N-глюкуронидные конъюгаты 4-карбоксипиразола и 4-гидроксиметилпиразола.
После многократного приема фомепизол быстро индуцирует собственный метаболизм через оксидазную систему цитохрома P450 со смешанными функциями.
У здоровых добровольцев от 1,0 до 3,5% введенной дозы выводилось в неизмененном виде с мочой. Метаболиты также выводятся с мочой в неизмененном виде.
Фомепизол подлежит диализу .
Другое использование
[ редактировать ]роль 4-метилпиразола в координационной химии . Помимо медицинского применения, изучалась [10]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»)» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ «Лекарства, отпускаемые по рецепту: регистрация новых химических веществ в Австралии, 2016» . Управление терапевтических товаров (TGA) . 21 июня 2022 г. Проверено 10 апреля 2023 г.
- ^ «Антизол-фомепизол инъекционный» . ДейлиМед . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 24 декабря 2020 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г «Фомепизол» . Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года . Проверено 8 декабря 2016 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Казавант MJ (январь 2001 г.). «Фомепизол при лечении отравлений». Педиатрия . 107 (1): 170. doi : 10.1542/peds.107.1.170 . ПМИД 11134450 .
- ^ «Отравление метанолом» . Судебно-медицинская патология . Лаборатория интернет-патологии медицинского образования, Библиотека медицинских наук Экклса Университета Юты. Архивировано из оригинала 17 сентября 2008 года.
- ^ Jump up to: а б Брент Дж. (май 2009 г.). «Фомепизол при отравлении этиленгликолем и метанолом». Медицинский журнал Новой Англии . 360 (21): 2216–2223. дои : 10.1056/NEJMct0806112 . ПМИД 19458366 .
- ^ Лепик К.Дж., Леви А.Р., Соболев Б.Г., Персселл Р.А., ДеВитт С.Р., Эрхардт Г.Д. и др. (апрель 2009 г.). «Неблагоприятные последствия применения лекарств, связанные с антидотами при отравлении метанолом и этиленгликолем: сравнение этанола и фомепизола». Анналы неотложной медицины . 53 (4): 439–450.e10. doi : 10.1016/j.annemergmed.2008.05.008 . ПМИД 18639955 .
- ^ Вос Дж.Г., Груневельд В.Л. (1979). «Пиразолато и родственные анионы. Часть V. Соли переходных металлов 4-метилпиразола». Химия переходных металлов . 4 (3): 137–141. дои : 10.1007/BF00619054 . S2CID 93580021 .
