Белок-переносчик эфиров холестерина
| CETP | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | CETP , BPIFF, HDLCQ10, белок-переносчик эфиров холестерина | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 118470 ; Гомологен : 47904 ; GeneCards : CETP ; ОМА : CETP — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок-переносчик эфиров холестерина ( CETP ), также называемый белком-переносчиком липидов плазмы , представляет собой плазмы белок , который облегчает транспорт эфиров холестерина и триглицеридов между липопротеинами . Он собирает триглицериды из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) или хиломикронов и обменивает их на эфиры холестерина из липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), и наоборот. Однако в большинстве случаев CETP осуществляет гетерообмен, заменяя триглицерид на сложный эфир холестерина или сложный эфир холестерина на триглицерид.
Генетика
[ редактировать ]Ген CETP расположен на хромосоме 16 (16q21).
Белковая складка
[ редактировать ]Кристаллическая структура CETP представляет собой димер двух связывающих доменов Tubular LIPid (TULIP) . [ 3 ] [ 4 ] Каждый домен состоит из ядра из 6 элементов: 4 бета-листов, образующих вытянутую суперспираль; 2 фланкирующих элемента, которые имеют тенденцию включать альфа-спираль . Листы наматываются на спирали, образуя цилиндр размером 6 x 2,5 x 2,5 нм. CETP содержит два таких домена, которые взаимодействуют друг с другом через интерфейс, состоящий из 6 бета-листов , по 3 от каждого протомера . Такая же складка свойственна белкам, индуцирующим бактериальную проницаемость (примеры: BPIFP1, BPIFP2, BPIFA3 и BPIFB4 ), белку-переносчику фосфолипидов ( PLTP ), а также белку длинного неба легких и белку эпителия носа (L-PLUNC) . Складка аналогична внутриклеточным доменам SMP, [ 5 ] и возникла у бактерий. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Кристаллическая структура CETP была получена со связанными ингибиторами CETP . [ 9 ] Однако это не разрешило сомнения относительно того, действует ли CETP как липидная трубка или как челночный механизм. [ 10 ]
Роль в болезни
[ редактировать ]Редкие мутации, приводящие к снижению функции CETP, связаны с ускорением атеросклероза . [ 11 ] Напротив, полиморфизм (I405V) гена CETP , приводящий к более низким уровням в сыворотке, также связан с исключительным долголетием. [ 12 ] и метаболической реакции на пищевое вмешательство. [ 13 ] Однако эта мутация также увеличивает распространенность ишемической болезни сердца у пациентов с гипертриглицеридемией . [ 14 ] Мутация D442G, которая снижает уровень CETP и увеличивает уровень ЛПВП, также увеличивает риск развития ишемической болезни сердца. [ 11 ]
Элаидиновая кислота , основной компонент трансжиров , повышает активность CETP. [ 15 ]
Фармакология
[ редактировать ]Поскольку ЛПВП могут облегчить атеросклероз и другие сердечно-сосудистые заболевания , а некоторые болезненные состояния, такие как метаболический синдром , характеризуются низким уровнем ЛПВП, фармакологическое ингибирование CETP изучается как метод повышения уровня ЛПВП. [ 16 ] В частности, в исследовании 2004 года было показано, что низкомолекулярный агент торцетрапиб повышает уровень ЛПВП отдельно и в сочетании со статинами , а также снижает уровень ЛПНП при совместном применении со статинами. [ 17 ] Однако исследования сердечно-сосудистых конечных точек оказались в значительной степени разочаровывающими. Хотя они подтвердили изменение уровня липидов , большинство сообщили о повышении артериального давления , отсутствии изменений в отношении атеросклероза, [ 18 ] [ 19 ] а в исследовании комбинации торцетрапиба и аторвастатина — увеличение сердечно-сосудистых событий и смертности. [ 20 ]
Также изучалось соединение, родственное торцетрапибу, Дальцетрапиб (исследовательское название JTT-705/R1658), но испытания были прекращены. [ 21 ] Он повышает уровень ЛПВП на 30% по сравнению с 60% при приеме торцетрапиба. [ 22 ] Два ингибитора CETP ранее находились в стадии разработки. MK-0859 компании Merck Одним из них был анацетрапиб , который в первоначальных исследованиях не повышал артериальное давление. [ 23 ] В 2017 году от его разработки отказалась компания Merck . [ 24 ] Другим препаратом был эвацетрапиб компании Eli Lilly, который не прошел испытания третьей фазы.
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [ § 1 ]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «Statin_Pathway_WP430» .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000087237 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Цю Икс, Мистри А, Аммирати М.Дж., Хруник Б.А., Кларк Р.В., Конг Ю., Калп Дж.С., Дэнли Д.Е., Фриман Т.Б., Геохеган К.Ф., Гриффор М.К., Хаврилик С.Дж., Хейворд К.М., Хенсли П., Хот Л.Р., Карам Г.А., Лира М.Э. , Ллойд Д.Б., МакГрат К.М., Штуцман-Энгволл К.Дж., Субаши А.К., Субаши Т.А., Томпсон Дж.Ф., Ван И.К., Чжао Х., Седдон А.П. (февраль 2007 г.). «Кристаллическая структура белка-переносчика эфира холестерина демонстрирует длинный туннель и четыре связанные липидные молекулы». Структурная и молекулярная биология природы . 14 (2): 106–13. дои : 10.1038/nsmb1197 . ПМИД 17237796 . S2CID 30939809 .
- ^ Альва В., Лупас А.Н. (август 2016 г.). «Суперсемейство TULIP эукариотических липидсвязывающих белков как медиатор восприятия и транспорта липидов». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1861 (8 частей Б): 913–923. дои : 10.1016/j.bbalip.2016.01.016 . ПМИД 26825693 .
- ^ Рейниш К.М., Де Камилли П. (август 2016 г.). «Белки SMP-домена в местах контакта с мембраной: структура и функции» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1861 (8 частей Б): 924–927. дои : 10.1016/j.bbalip.2015.12.003 . ПМЦ 4902782 . ПМИД 26686281 .
- ^ Вонг Л.Х., Левин Т.П. (сентябрь 2017 г.). «Тубулярные липидсвязывающие белки (ТЮЛЬПЫ), растущие повсюду» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1864 (9): 1439–1449. дои : 10.1016/j.bbamcr.2017.05.019 . ПМК 5507252 . ПМИД 28554774 .
- ^ Лам К.Х., Ци Р., Лю С., Кро А., Яо Дж., Перри К., Раммел А., Джин Р. (июнь 2018 г.). «Гипотетический белок P47 штамма Clostridium botulinum E1 Beluga имеет структурную топологию, аналогичную бактерицидному белку, повышающему проницаемость» . Токсикон . 147 : 19–26. дои : 10.1016/j.токсикон.2017.10.012 . ПМК 5902665 . ПМИД 29042313 .
- ^ Густавссон Р., Бернтссон Р.П., Мартинес-Карранса М., Эль Текле Г., Одегрип Р., Джонсон Э.А., Стенмарк П. (ноябрь 2017 г.). «Кристаллические структуры OrfX2 и P47 из кластера генов ботулинического нейротоксина типа OrfX» . Письма ФЭБС . 591 (22): 3781–3792. дои : 10.1002/1873-3468.12889 . ПМИД 29067689 .
- ^ Лю С., Мистри А., Рейнольдс Дж. М., Ллойд Д. Б., Гриффор MC, Перри Д. А., Руджери Р.Б., Кларк Р.В., Цю X (октябрь 2012 г.). «Кристаллические структуры белка-переносчика эфиров холестерина в комплексе с ингибиторами» . Журнал биологической химии . 287 (44): 37321–9. дои : 10.1074/jbc.M112.380063 . ПМЦ 3481329 . ПМИД 22961980 .
- ^ Лауэр М.Е., Графф-Мейер А., Руфер А.С., Може К., фон дер Марк Э., Матиле Х., Д'Арси Б., Мэгг С., Ринглер П., Мюллер С.А., Шерер С., Дерник Г., Тома Р., Хенниг М., Нисор Э.Дж. , Штальберг Х. (май 2016 г.). «Перенос эфира холестерина между липопротеинами не требует тройного туннельного комплекса с CETP» . Журнал структурной биологии . 194 (2): 191–8. дои : 10.1016/j.jsb.2016.02.016 . ПМИД 26876146 .
- ^ Перейти обратно: а б Чжун С., Шарп Д.С., Гроув Дж.С., Брюс С., Яно К., Керб Дж.Д., Талл А.Р. (июнь 1996 г.). «Распространение ишемической болезни сердца у американских мужчин японского происхождения с мутацией в гене белка-переносчика эфира холестерина, несмотря на повышенный уровень ЛПВП» . Журнал клинических исследований . 97 (12): 2917–23. дои : 10.1172/JCI118751 . ПМК 507389 . ПМИД 8675707 .
- ^ Барзилай Н., Ацмон Г., Шехтер С., Шефер Э.Дж., Капплс А.Л., Липтон Р., Ченг С., Шульдинер А.Р. (октябрь 2003 г.). «Уникальный фенотип и генотип липопротеинов, связанный с исключительным долголетием». ДЖАМА . 290 (15): 2030–40. дои : 10.1001/jama.290.15.2030 . ПМИД 14559957 . S2CID 22792639 .
- ^ Дараби М., Аболфати А.А., Нури М., Каземи А., Остадрахими А., Рахимипур А., Дараби М., Гатрехсамани К. (июль 2009 г.). «Полиморфизм белка-переносчика эфиров холестерина I405V влияет на реакцию аполипопротеина AI на изменение состава жирных кислот в пище». Гормональные и метаболические исследования . 41 (7): 554–8. дои : 10.1055/s-0029-1192034 . ПМИД 19242900 . S2CID 260169359 .
- ^ Брюс С., Шарп Д.С., Талл А.Р. (май 1998 г.). «Связь ЛПВП и ишемической болезни сердца с общим полиморфизмом аминокислот в белке-переносчике эфира холестерина у мужчин с гипертриглицеридемией и без нее» . Журнал исследований липидов . 39 (5): 1071–8. дои : 10.1016/S0022-2275(20)33876-1 . ПМИД 9610775 .
- ^ Эбби М., Нестель П.Дж. (март 1994 г.). «Активность белка-переносчика эфира холестерина в плазме увеличивается, когда в рационе цис-олеиновая кислота заменяется трансэлаидиновой кислотой». Атеросклероз . 106 (1): 99–107. дои : 10.1016/0021-9150(94)90086-8 . ПМИД 8018112 .
- ^ Бартер П.Дж., Брюэр Х.Б., Чепмен М.Дж., Хеннекенс CH, Рейдер DJ, Tall AR (февраль 2003 г.). «Белок-переносчик эфиров холестерина: новая мишень для повышения уровня ЛПВП и подавления атеросклероза» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 23 (2): 160–7. дои : 10.1161/01.ATV.0000054658.91146.64 . ПМИД 12588754 .
- ^ Бруссо М.Э., Шефер Э.Дж., Вулф М.Л., Блоедон Л.Т., Digenio AG, Кларк Р.В., Манкузо Дж.П., Рейдер DJ (апрель 2004 г.). «Влияние ингибитора белка-переносчика эфира холестерина на холестерин ЛПВП» . Медицинский журнал Новой Англии . 350 (15): 1505–15. дои : 10.1056/NEJMoa031766 . ПМИД 15071125 .
- ^ Ниссен С.Е., Тардиф Дж.К., Николлс С.Дж., Ревкин Дж.Х., Шир К.Л., Дагган В.Т., Рузилло В., Бачинский В.Б., Ласала Г.П., Ласала Г.П., Тузку Э.М. (март 2007 г.). «Влияние торцетрапиба на прогрессирование коронарного атеросклероза» . Медицинский журнал Новой Англии . 356 (13): 1304–16. doi : 10.1056/NEJMoa070635 . ПМИД 17387129 .
- ^ Кастелен Дж. Дж., ван Левен С. И., Берджесс Л., Эванс Г. В., Куивенховен Дж. А., Бартер П. Дж., Ревкин Дж. Х., Гробби Д. Е., Райли В. А., Шир КЛ, Дагган В. Т., Ботс М. Л. (апрель 2007 г.). «Влияние торцетрапиба на атеросклероз сонных артерий при семейной гиперхолестеринемии» . Медицинский журнал Новой Англии . 356 (16): 1620–30. doi : 10.1056/NEJMoa071359 . ПМИД 17387131 .
- ^ «Pfizer прекращает все клинические испытания торцетрапиба в интересах безопасности пациентов» (пресс-релиз). Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. 3 декабря 2006 г.
- ^ Эль Харчауи К., ван дер Стиг В.А., Строес Э.С., Кастельейн Дж.Дж. (август 2007 г.). «Роль ингибирования CETP в дислипидемии» . Текущие отчеты об атеросклерозе . 9 (2): 125–33. дои : 10.1007/s11883-007-0008-5 . ПМИД 17877921 .
- ^ де Гроот Г.Дж., Куивенховен Дж.А., Сталенхуф А.Ф., де Грааф Дж., Звиндерман А.Х., Посма Дж.Л., ван Тол А., Кастелеин Дж.Дж. (май 2002 г.). «Эффективность и безопасность нового ингибитора белка-переносчика эфира холестерина, JTT-705, у людей: рандомизированное исследование зависимости реакции от дозы II фазы» . Тираж . 105 (18): 2159–65. дои : 10.1161/01.CIR.0000015857.31889.7B . ПМИД 11994249 .
- ^ «Merck сообщает, что исследуемый CETP-ингибитор MK-0859 оказывает положительное воздействие на липиды без каких-либо изменений артериального давления» . Рейтер . Reuters, Inc., 4 октября 2007 г. Проверено 26 ноября 2013 г.
- ^ «Merck заявляет, что не будет добиваться одобрения лечения холестерина» . Рейтер . 2017 . Проверено 18 октября 2017 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Окадзима Ф (март 2002 г.). «[Распределение сфингозин-1-фосфата в липопротеинах плазмы и его роль в регуляции функций сосудистых клеток]». Танпакусицу Какусан Косо. Белок, Нуклеиновая кислота, Фермент . 47 (4 приложения): 480–7. ПМИД 11915346 .
- Бартер П.Дж., Брюэр Х.Б., Чепмен М.Дж., Хеннекенс CH, Рейдер DJ, Tall AR (февраль 2003 г.). «Белок-переносчик эфиров холестерина: новая мишень для повышения уровня ЛПВП и подавления атеросклероза» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 23 (2): 160–7. дои : 10.1161/01.ATV.0000054658.91146.64 . ПМИД 12588754 .
- ГМ Даллинга-Ти, Дуллаарт Р.П., ван Тол А. (июнь 2007 г.). «Согласованное действие белка-переносчика эфира холестерина и белка-переносчика фосфолипидов при диабете 2 типа: эффекты аполипопротеинов». Современное мнение в липидологии . 18 (3): 251–7. дои : 10.1097/MOL.0b013e3280e12685 . ПМИД 17495597 . S2CID 20012553 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Холестерин + эфир + перенос + белки Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
галерея PDB |
|---|
Липиды : метаболизм липопротеиновых частиц . |
|---|
