БПИФБ4

БПИФБ4
Идентификаторы
Псевдонимы	BPIFB4 , C20orf186, LPLUNC4, RY2G5, dJ726C3.5, складка BPI, содержащая члена 4 семейства B
Внешние идентификаторы	Опустить : 615718 ; МГИ : 2685852 ; Гомологен : 66971 ; GeneCards : BPIFB4 ; OMA : BPIFB4 — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 20 (human)
End	33,111,751 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 2 (mouse)
End	153,806,021 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	testicle; ; olfactory zone of nasal mucosa; ; anterior pituitary; ; gonad; ; left testis; ; right testis; ; tonsil; ; right auricle; ; sural nerve; ; white blood cell;
	Top expressed in
	ovary; ; embryo; ; embryo; ; epiblast; ; blastocyst; ; placenta; ; Cortex of frontal lobe; ; olfactory bulb;
	More reference expression data
	n/a
hideОртологи
	149954
	381399
	ENSG00000186191
	ENSMUSG00000074665
	P59827
	A2BGH0
	НМ_182519
	НМ_001034875
	НП_872325
	НП_001030047
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

BPI-фолд, содержащий семейство B, член 4 (BPIFB4), представляет собой белок , который у человека кодируется геном BPIFB4 . ^{[ 5 ]} Ранее он был известен как «белок 4, ассоциированный с карциномой длинного неба, эпителия легких и носа», кодируемый геном LPLUNC4 . Последовательность гена BPIFB4 предсказывает 4 транскрипта ( варианты сплайсинга ); 3 изоформы . Хорошо охарактеризованы ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]} У различных млекопитающих BPIFB4 обычно экспрессируется на очень высоких уровнях в обонятельном эпителии носа ( слизистая оболочка ), на высоких уровнях в половых железах ( яички , яичники ) и гипофизе , на умеренных уровнях в лейкоцитах ( моноцитах ). ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} Он может локализоваться либо в цитоплазме клеток, либо секретироваться и системно циркулировать в плазме крови.

Суперсемья

BPIFB4 является членом суперсемейства белков складки BPI , определяемого наличием складки белка, оказывающей бактерицидное действие/повышающей проницаемость (складки BPI), которая образована двумя схожими доменами в форме «бумеранга». ^{[ 12 ]} Это суперсемейство также известно как семейство BPI/LBP/PLUNC или семейство BPI / LPB / CETP . ^{[ 13 ]} Складка BPI создает аполярные связывающие карманы, которые могут взаимодействовать с гидрофобными и амфипатическими молекулами, такими как ацильные углеродные цепи липополисахарида, обнаруженные на грамотрицательных бактериях , но члены этого семейства могут выполнять множество других функций.

BPIFB4 является членом семейства генов BPI-fold и суперсемейства белков BPI/LBP/PLUNC.

Гены суперсемейства BPI/LBP/PLUNC обнаружены у всех видов позвоночных, включая отдаленные гомологи у видов беспозвоночных, таких как насекомые, моллюски и круглые черви. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} В эту широкую группу входит семейство генов BPIF, члены которого кодируют структурный мотив складки BPI и обнаруживаются сгруппированными на одной хромосоме, например, хромосома 20 у человека, хромосома 2 у мыши, хромосома 3 у крысы, хромосома 17 у свиньи, хромосома 13. у коровы. Семейство генов BPIF разделено на две группы: BPIFA и BPIFB. У человека BIPFA состоит из 3 белков, кодирующих гены BPIFA1 , BPIFA2 , BPIFA3 , и 1 псевдогена BPIFA4P ; тогда как BPIFB состоит из 5 белков, кодирующих гены BPIFB1 , BPIFB2 , BPIFB3 , BPIFB4 , BPIFB6 и 2 псевдогенов BPIFB5P , BPIFB9P . То, что у людей выглядит как псевдогены, у других видов может выглядеть как полностью функциональные гены.

BPIFB4 встречается у человека в виде трех отдельных изоформ . ^{[ 7 ]} Эти изоформы были обнаружены в ходе полногеномного ассоциативного исследования долгожителей % , в результате которого были выявлены 3 гаплотипа гена BPIFB4 : дикого типа (WT-BPIFB4), вариант, связанный с долголетием (LAV-BPIFB4) с частотой аллелей 29 , и редкий вариант (RV-BPIFB4) с частотой аллеля 5%. ^{[ 16 ]} Ген BPIFB4 обнаружен вместе с другими членами семейства генов BPIF в кластере на 20 хромосоме у человека.

Функция

Белок BPIFB4 обычно экспрессируется в обонятельном эпителии, мононуклеарных клетках и макрофагоподобных клетках, а также в различных типах клеток-предшественников/стволовых клеток. ^{[ 17 ]} в обонятельной слизистой оболочке Считается, что он действует аналогично другим белкам BPIFB при врожденном иммунном ответе на воздействие бактерий. Считается, что BPIFB4, циркулирующий в кровотоке, взаимодействует с эндотелиальными клетками, выстилающими кровеносные сосуды, что впоследствии приводит к вазорелаксации гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

Вариант LAV-BPIFB4, связанный с долголетием

У людей с высокими уровнями циркулирующего LAV-BPIFB4 он, по-видимому, оказывает кардиопротекторное действие. ^{[ 17 ]}^{[ 18 ]} и иммуномодулирующее ( противовоспалительное ). ^{[ 19 ]} В исследовании долгожителей (LLI) уровни белка PBIB4 в плазме крови сравнивались у людей среднего возраста (45–59 лет), здоровых LLI (95–97 лет) и слабых LLI (96–99 лет). годовалый). Циркулирующий BPIB4 был намного выше в группе здоровых LLI (824 пг/мл) по сравнению с контрольной группой среднего возраста (133 пг/мл) и группой слабых LLI (21 пг/мл). ^{[ 20 ]}

Считается, что LAV-BPIFB4 оказывает кардиозащитное действие благодаря общему улучшению функции эндотелиальных клеток, снижению артериального давления и улучшению реваскуляризации при возможном повреждении сердечной ткани. ^{[ 18 ]} Этот эффект возникает в результате каскада биохимических событий. WT-BPIFB4 и LAV-BPIFB4 имеют разную субклеточную локализацию; WT-BPIFB4 локализуется в ядре клетки, тогда как LAV-BPIFB4 является цитоплазматическим. ^{[ 7 ]} LAV-BPIFB4 в эндоплазматическом ретикулуме (ER) фосфорилируется протеинкиназой R (PKR), что приводит к усилению разворачивания белка, снижению стресса ER и общему улучшению клеточного гомеостаза . Помимо фосфорилирования с помощью PKR, LAV-BPIFB4 может фосфорилироваться с помощью протеинкиназы C альфа . В любом случае, когда LAV-BPIFB4 фосфорилируется в цитозоле , он может затем взаимодействовать с белком 14-3-3 и белком теплового шока 90 , образуя комплекс. Этот комплекс, в свою очередь, активирует eNOS. Активированная eNOS вырабатывает оксид азота , который вызывает вазорелаксацию гладкомышечных клеток кровеносных сосудов по всей системе кровообращения, снижая кровяное давление. Кроме того, увеличение оксида азота из-за активированной eNOS способствует прорастанию новых капилляров ( ангиогенезу ) в условиях, когда возникает ишемия. ^{[ 21 ]} закупоркой артерий атеросклерозом вызвано , например, .

Считается, что LAV-BPIFB4 обладает иммуномодулирующим действием благодаря множеству механизмов с участием макрофагов и моноцитов, которые могут противодействовать хроническим воспалительным состояниям низкой степени тяжести. ^{[ 19 ]} BPIFB4 вызывает эффект поляризации макрофагов M2 , который помогает устранить воспаление, способствует заживлению тканей и толерантности к аутоантигенам . BPIFB4 индуцирует перераспределение циркулирующих моноцитов от классических моноцитов (CD14++CD16-) к неклассическим моноцитам (CD14++CD16++), уровень которого обычно повышен у пациентов с ишемической болезнью сердца, но в данном случае считается, что он патрулирует сосудистую сеть и удаляет поврежденные клетки. при некоторых болезненных состояниях, тем самым способствуя заживлению тканей. BPIFB4 также снижает активацию Т-клеток , о чем свидетельствует подавление пролиферации Т-клеток и повышение циркулирующих уровней интерлейкинов IL-23, IL-27 и атеропротекторного IL-33. ^{[ 22 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000186191 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000074665 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ген Энтрез: складка BPI, содержащая семейство B, член 4» .
^ «Ген: BPIFB4 (ENSG00000186191) - Сводка - Homo_sapiens - Браузер генома Ensembl 109» . useast.ensembl.org . Проверено 15 февраля 2023 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с Вилла Ф, Карриццо А, Феррарио А, Масиаг А, Каттанео М, Спинелли CC и др. (октябрь 2018 г.). «Модель эволюционного отбора: сердечно-сосудистая защитная функция варианта BPIFB4, связанного с долголетием» . Международный журнал молекулярных наук . 19 (10): 3229. doi : 10.3390/ijms19103229 . ПМК 6214030 . ПМИД 30347645 .
^ «Ген: BPIFB4 — ENSSSCG00000029295» . bgee.org . Пакет Bgee: интегрированный кураторский атлас экспрессии и сравнительная транскриптомика у животных . Проверено 15 февраля 2023 г.
^ «Ген: Bpifb4 — ENSMUSG00000074665» . bgee.org . Пакет Bgee: интегрированный кураторский атлас экспрессии и сравнительная транскриптомика у животных . Проверено 15 февраля 2023 г.
^ «Ген: BPIFB4 — ENSG00000186191» . bgee.org . Пакет Bgee: интегрированный кураторский атлас экспрессии и сравнительная транскриптомика у животных . Проверено 15 февраля 2023 г.
^ «Ген: BPIFB4 — ENSBTAG00000038412» . bgee.org . Пакет Bgee: интегрированный кураторский атлас экспрессии и сравнительная транскриптомика у животных . Проверено 15 февраля 2023 г.
^ Бимер Л.Дж., Кэрролл С.Ф., Айзенберг Д. (апрель 1998 г.). «Семейство белков BPI/LBP: структурный анализ консервативных областей» . Белковая наука . 7 (4): 906–914. дои : 10.1002/pro.5560070408 . ПМК 2143972 . ПМИД 9568897 .
^ «Семейство консервативных белковых доменов CDD: BPI» . www.ncbi.nlm.nih.gov .
^ Бимер Л.Дж., Фишер Д., Айзенберг Д. (июль 1998 г.). «Обнаружение дальних родственников ЛПС-связывающих и липидтранспортных белков млекопитающих» . Белковая наука . 7 (7): 1643–1646. дои : 10.1002/pro.5560070721 . ПМК 2144061 . ПМИД 9684900 .
^ Компакт-диск Bingle, Сил Р.Л., Крэйвен СиДжей (август 2011 г.). «Систематическая номенклатура белков PLUNC/PSP/BSP30/SMGB как подсемейства суперсемейства, содержащего складки BPI» . Труды Биохимического общества . 39 (4): 977–983. дои : 10.1042/BST0390977 . ПМК 3196848 . ПМИД 21787333 .
^ Вилла Ф, Карриццо А, Спинелли CC, Феррарио А, Маловини А, Мачионг А и др. (июль 2015 г.). «Генетический анализ показывает, что белок, связанный с долголетием, модулирует функцию эндотелия и ангиогенез» . Исследование кровообращения . 117 (4): 333–345. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.117.305875 . ПМК 5496930 . ПМИД 26034043 .
^ Jump up to: ^а ^б Доссена М., Феррарио А., Лопардо В., Чиалья Э., Пука А.А. (сентябрь 2020 г.). «Новые данные о BPIFB4 в сердечно-сосудистой терапии» . Международный журнал молекулярных наук . 21 (19): 7163. doi : 10.3390/ijms21197163 . ПМЦ 7583974 . ПМИД 32998388 .
^ Jump up to: ^а ^б Каттанео М., Бельтрами А.П., Томас А.С., Спинетти Г., Альвино В. и др. (13 января 2023 г.). «Ген BPIFB4, связанный с долголетием, поддерживает функцию сердца и васкуляризацию при старческой кардиомиопатии» . Сердечно-сосудистые исследования . 119 (7): 1583–1595. дои : 10.1093/cvr/cvad008 . ПМЦ 10318395 . ПМИД 36635236 .
^ Jump up to: ^а ^б Монтелла Ф., Лопардо В., Каттанео М., Карриццо А., Веккьоне С. и др. (2021). «Роль BPIFB4 в иммунной системе и сердечно-сосудистых заболеваниях: урок долгожителей» . Трансляционная медицина UniSa . 24 (1): 1–12. дои : 10.37825/2239-9747.1024 . ПМЦ 9673912 . ПМИД 36447743 . S2CID 247121105 .
^ Вилла Ф, Маловини А, Карриццо А, Спинелли CC, Феррарио А и др. (декабрь 2015 г.). «Уровни BPIFB4 в сыворотке определяют состояние здоровья долгоживущих людей» . Иммунитет и старение . 12 (1): 27. дои : 10.1186/s12979-015-0054-8 . ПМЦ 4678610 . ПМИД 26675039 .
^ Люке Контрерас Д, Варгас Роблес Х, Ромо Е, Риос А, Эскаланте Б (ноябрь 2006 г.). «Роль оксида азота в процессе постишемической реваскуляризации». Фармакология и терапия . 112 (2): 553–63. doi : 10.1016/j.pharmthera.2006.05.003 . ПМИД 16950515 .
^ Пука А.А., Карриццо А., Спинелли С., Дамато А., Амбросио М. и др. (7 июля 2020 г.). «Единичный системный перенос человеческого гена, связанный с исключительным долголетием, останавливает прогрессирование атеросклероза и воспаления у мышей, нокаутных по ApoE, посредством механизма, опосредованного CXCR4» . Европейский кардиологический журнал . 41 (26): 2487–2497. doi : 10.1093/eurheartj/ehz459 . ПМК 7340354 . ПМИД 31289820 .

Дальнейшее чтение

Андро Ж.Б., Гайяр И., Джорджи Д., Рукье С. (август 2003 г.). «Расширение семейства BPI за счет дупликации на 20-й хромосоме человека: характеристика кластера генов RY в 20q11.21, кодирующего обонятельные транспортеры/антимикробноподобные пептиды». Геномика . 82 (2): 172–184. дои : 10.1016/S0888-7543(03)00102-2 . ПМИД 12837268 .
Компакт-диск Bingle, Craven CJ (август 2003 г.). «Сравнительный анализ семейств белков PLUNC (клон неба, легких и носового эпителия)». Труды Биохимического общества . 31 (Часть 4): 806–809. дои : 10.1042/bst0310806 . ПМИД 12887310 .
Компакт-диск Bingle, Craven CJ (апрель 2002 г.). «PLUNC: новое семейство защитных белков-кандидатов-хозяев, экспрессируемых в верхних дыхательных путях и носоглотке». Молекулярная генетика человека . 11 (8): 937–943. дои : 10.1093/hmg/11.8.937 . ПМИД 11971875 .
Компакт-диск Bingle, Сил Р.Л., Крэйвен СиДжей (август 2011 г.). «Систематическая номенклатура белков PLUNC/PSP/BSP30/SMGB как подсемейства суперсемейства, содержащего складки BPI» . Труды Биохимического общества . 39 (4): 977–983. дои : 10.1042/BST0390977 . ПМК 3196848 . ПМИД 21787333 .
Каттанео М., Бельтрами А.П., Томас А.С., Спинетти Г., Альвино В., Аволио Э. и др. (январь 2023 г.). «Ген BPIFB4, связанный с долголетием, поддерживает функцию сердца и васкуляризацию при старческой кардиомиопатии» . Сердечно-сосудистые исследования . 119 (7). Издательство Оксфордского университета (OUP): 1583–1595. дои : 10.1093/cvr/cvad008 . ПМЦ 8792139 . ПМИД 36635236 .
Чаглиа Э., Лопардо В., Монтелла Ф., Карриццо А., Ди Пьетро П., Малаволта М. и др. (январь 2022 г.). «Перенос варианта гена BPIFB4, связанного с долголетием, омолаживает иммунную систему и сосудистую систему за счет снижения CD38. ⁺ макрофаги и НАД ⁺ Спад» . Клеточная смерть и болезнь . 13 (1): 86. doi : s41419-022-04535-z . PMC 8792139. . PMID 35087020 10.1038 /
Монтелла Ф, Лопардо В, Каттанео М, Карриццо А, Веккьоне С, Пука А.А., Чаглия Е (2022). «Роль BPIFB4 в иммунной системе и сердечно-сосудистых заболеваниях: урок долгожителей» . Перевод Мед. УниСа . 24 (1): 1–12. дои : 10.37825/2239-9747.1024 . ПМЦ 9673912 . ПМИД 36447743 . S2CID 247121105 .
Пука А.А., Лопардо В., Монтелла Ф., Ди Пьетро П., Чеселли Д., Ролле И.Г. и др. (январь 2022 г.). «Вариант BPIFB4, связанный с долголетием, снижает старение клеток глиомы и лимфоцитов пациентов, повышая эффективность химиотерапии» . Клетки . 11 (2): 294. doi : 10.3390/cells11020294 . ПМЦ 8774353 . ПМИД 35053408 .

Внешние ссылки

человека Расположение генома BPIFB4 и BPIFB4 страница сведений о гене в браузере генома UCSC .
БПИФБ4

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000186191 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000074665 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[entrez-5] «Ген Энтрез: складка BPI, содержащая семейство B, член 4» .

[6] «Ген: BPIFB4 (ENSG00000186191) - Сводка - Homo_sapiens - Браузер генома Ensembl 109» . useast.ensembl.org . Проверено 15 февраля 2023 г.

[Puca-2018-7] Jump up to: ^а ^б ^с Вилла Ф, Карриццо А, Феррарио А, Масиаг А, Каттанео М, Спинелли CC и др. (октябрь 2018 г.). «Модель эволюционного отбора: сердечно-сосудистая защитная функция варианта BPIFB4, связанного с долголетием» . Международный журнал молекулярных наук . 19 (10): 3229. doi : 10.3390/ijms19103229 . ПМК 6214030 . ПМИД 30347645 .

[8] «Ген: BPIFB4 — ENSSSCG00000029295» . bgee.org . Пакет Bgee: интегрированный кураторский атлас экспрессии и сравнительная транскриптомика у животных . Проверено 15 февраля 2023 г.

[9] «Ген: Bpifb4 — ENSMUSG00000074665» . bgee.org . Пакет Bgee: интегрированный кураторский атлас экспрессии и сравнительная транскриптомика у животных . Проверено 15 февраля 2023 г.

[10] «Ген: BPIFB4 — ENSG00000186191» . bgee.org . Пакет Bgee: интегрированный кураторский атлас экспрессии и сравнительная транскриптомика у животных . Проверено 15 февраля 2023 г.

[11] «Ген: BPIFB4 — ENSBTAG00000038412» . bgee.org . Пакет Bgee: интегрированный кураторский атлас экспрессии и сравнительная транскриптомика у животных . Проверено 15 февраля 2023 г.

[Beamer-1998-A-12] Бимер Л.Дж., Кэрролл С.Ф., Айзенберг Д. (апрель 1998 г.). «Семейство белков BPI/LBP: структурный анализ консервативных областей» . Белковая наука . 7 (4): 906–914. дои : 10.1002/pro.5560070408 . ПМК 2143972 . ПМИД 9568897 .

[13] «Семейство консервативных белковых доменов CDD: BPI» . www.ncbi.nlm.nih.gov .

[Beamer-1998-B-14] Бимер Л.Дж., Фишер Д., Айзенберг Д. (июль 1998 г.). «Обнаружение дальних родственников ЛПС-связывающих и липидтранспортных белков млекопитающих» . Белковая наука . 7 (7): 1643–1646. дои : 10.1002/pro.5560070721 . ПМК 2144061 . ПМИД 9684900 .

[Bingle-2011-15] Компакт-диск Bingle, Сил Р.Л., Крэйвен СиДжей (август 2011 г.). «Систематическая номенклатура белков PLUNC/PSP/BSP30/SMGB как подсемейства суперсемейства, содержащего складки BPI» . Труды Биохимического общества . 39 (4): 977–983. дои : 10.1042/BST0390977 . ПМК 3196848 . ПМИД 21787333 .

[Puca-2015-16] Вилла Ф, Карриццо А, Спинелли CC, Феррарио А, Маловини А, Мачионг А и др. (июль 2015 г.). «Генетический анализ показывает, что белок, связанный с долголетием, модулирует функцию эндотелия и ангиогенез» . Исследование кровообращения . 117 (4): 333–345. дои : 10.1161/CIRCRESAHA.117.305875 . ПМК 5496930 . ПМИД 26034043 .

[Dossena-2020-17] Jump up to: ^а ^б Доссена М., Феррарио А., Лопардо В., Чиалья Э., Пука А.А. (сентябрь 2020 г.). «Новые данные о BPIFB4 в сердечно-сосудистой терапии» . Международный журнал молекулярных наук . 21 (19): 7163. doi : 10.3390/ijms21197163 . ПМЦ 7583974 . ПМИД 32998388 .

[Cattaneo-2023-18] Jump up to: ^а ^б Каттанео М., Бельтрами А.П., Томас А.С., Спинетти Г., Альвино В. и др. (13 января 2023 г.). «Ген BPIFB4, связанный с долголетием, поддерживает функцию сердца и васкуляризацию при старческой кардиомиопатии» . Сердечно-сосудистые исследования . 119 (7): 1583–1595. дои : 10.1093/cvr/cvad008 . ПМЦ 10318395 . ПМИД 36635236 .

[Montella2021-19] Jump up to: ^а ^б Монтелла Ф., Лопардо В., Каттанео М., Карриццо А., Веккьоне С. и др. (2021). «Роль BPIFB4 в иммунной системе и сердечно-сосудистых заболеваниях: урок долгожителей» . Трансляционная медицина UniSa . 24 (1): 1–12. дои : 10.37825/2239-9747.1024 . ПМЦ 9673912 . ПМИД 36447743 . S2CID 247121105 .

[Villa-2015-20] Вилла Ф, Маловини А, Карриццо А, Спинелли CC, Феррарио А и др. (декабрь 2015 г.). «Уровни BPIFB4 в сыворотке определяют состояние здоровья долгоживущих людей» . Иммунитет и старение . 12 (1): 27. дои : 10.1186/s12979-015-0054-8 . ПМЦ 4678610 . ПМИД 26675039 .

[Contreras-2006-21] Люке Контрерас Д, Варгас Роблес Х, Ромо Е, Риос А, Эскаланте Б (ноябрь 2006 г.). «Роль оксида азота в процессе постишемической реваскуляризации». Фармакология и терапия . 112 (2): 553–63. doi : 10.1016/j.pharmthera.2006.05.003 . ПМИД 16950515 .

[Puca-2020-22] Пука А.А., Карриццо А., Спинелли С., Дамато А., Амбросио М. и др. (7 июля 2020 г.). «Единичный системный перенос человеческого гена, связанный с исключительным долголетием, останавливает прогрессирование атеросклероза и воспаления у мышей, нокаутных по ApoE, посредством механизма, опосредованного CXCR4» . Европейский кардиологический журнал . 41 (26): 2487–2497. doi : 10.1093/eurheartj/ehz459 . ПМК 7340354 . ПМИД 31289820 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]