ГРИЯ2

ГРИЯ2
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
показывать Список идентификационных кодов PDB
	2WJW, 2WJX, 2XHD, 3R7X, 3RN8, 3RNN, 3UA8, 5H8S
Идентификаторы
Псевдонимы	GRIA2 , GLUR2, GLURB, GluA2, GluR-K2, HBGR2, субъединица 2 типа АМРА глутаматного ионотропного рецептора, gluR-B, gluR-2, NEDLIB
Внешние идентификаторы	Опустить : 138247 ; МГИ : 95809 ; Гомологен : 20225 ; Генные карты : GRIA2 ; ОМА : GRIA2 - ортологи
показывать Местоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 4 (human)
End	157,366,075 bp
показывать Местоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 3 (mouse)
End	80,710,142 bp
показывать экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	frontal pole; ; Brodmann area 23; ; middle temporal gyrus; ; Brodmann area 10; ; Region I of hippocampus proper; ; orbitofrontal cortex; ; parietal lobe; ; postcentral gyrus; ; cerebellar vermis; ; entorhinal cortex;
	Top expressed in
	lateral septal nucleus; ; CA3 field; ; anterior amygdaloid area; ; cingulate gyrus; ; subiculum; ; olfactory tubercle; ; entorhinal cortex; ; primary motor cortex; ; perirhinal cortex; ; ventromedial nucleus;
	More reference expression data
	; ; ; ;
	More reference expression data
показывать Генная онтология
Molecular function	ion channel activity; protein binding; ionotropic glutamate receptor activity; extracellularly glutamate-gated ion channel activity; excitatory extracellular ligand-gated ion channel activity; AMPA glutamate receptor activity; amyloid-beta binding; signaling receptor activity;
Cellular component	integral component of membrane; endocytic vesicle membrane; postsynaptic membrane; endoplasmic reticulum membrane; membrane; plasma membrane; synapse; integral component of plasma membrane; cell junction; endoplasmic reticulum; AMPA glutamate receptor complex; external side of plasma membrane; dendrite; dendritic spine; excitatory synapse; postsynapse; postsynaptic endocytic zone; postsynaptic density;
Biological process	ion transport; ion transmembrane transport; ionotropic glutamate receptor signaling pathway; transport; signal transduction; chemical synaptic transmission; excitatory postsynaptic potential; synaptic transmission, glutamatergic; regulation of NMDA receptor activity;
	Sources:Amigo / QuickGO
скрывать Ортологи
	2891
	14800
	ENSG00000120251
	ENSMUSG00000033981
	P42262
	P23819
	НМ_000826 ; НМ_001083619 ; НМ_001083620 ; НМ_001379000 ; НМ_001379001
	НМ_001039195 ; НМ_001083806 ; НМ_013540 ; НМ_001357924 ; НМ_001357927
	НП_000817 ; НП_001077088 ; НП_001077089 ; НП_001365929 ; НП_001365930
	НП_001034284 ; НП_001077275 ; НП_038568 ; НП_001344853 ; НП_001344856
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Субъединица 2 типа АМРА глутаматного ионотропного рецептора (глутаматный рецептор 2, или GluR-2) представляет собой белок , который у человека кодируется геном ( или GLUR2 ) GRIA2 и представляет собой субъединицу, обнаруженную в рецепторах AMPA . ^[5]^[6]^[7]

Функция

Глутаматные рецепторы являются преобладающими рецепторами возбуждающих нейромедиаторов в мозге млекопитающих и активируются при различных нормальных нейрофизиологических процессах. Этот генный продукт принадлежит к семейству глутаматных рецепторов, чувствительных к альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионату (АМРА), называемых АМРА-рецепторами , и функционирующих как активируемые лигандами катионные каналы . Эти каналы собраны из комбинации 4 субъединиц, кодируемых 4 генами ( GRIA1-4 ). Субъединица, кодируемая этим геном ( GRIA2 ), подвергается редактированию РНК , в результате чего рецептор, частью которого он становится, становится непроницаемым для ионов кальция (Ca ²⁺). Исследования на людях и животных показывают, что редактирование РНК необходимо для нормальной функции мозга, а дефектное редактирование РНК этого гена может иметь отношение к этиологии бокового амиотрофического склероза (БАС). Для этого гена был отмечен альтернативный сплайсинг , приводящий к образованию вариантов транскриптов, кодирующих разные изоформы , который включает в себя генерацию флип- и флоп-изоформ, которые различаются по своим свойствам передачи сигнала . ^[8]^[7]

Взаимодействия

Было показано, что GRIA2 взаимодействует со SPTAN1 . ^[9] ГРИП1 ^[10] и ВЫБОР1 . ^[10]

Редактирование РНК

Некоторые ионные каналы и рецепторы нейротрансмиттеров пре- мРНК служат субстратами для ADAR . Сюда входят 5 субъединиц ионотропного АМРА-рецептора глутамата, субъединицы глутаматного рецептора ( Glur2 , Glur3 , Glur4 ) и каинатного рецептора субъединицы ( Glur5 , Glur6 ). Ионные каналы, управляемые глутаматом, состоят из четырех субъединиц на канал, каждая из которых вносит вклад в структуру поровой петли. Структура поровой петли связана со структурой, обнаруженной в K ⁺ каналы (например, канал человека K _v 1.1 ). ^[11] 1.1 человека _{Пре-мРНК канала K v} также подвергается редактированию РНК от A до I. ^[12] Функция глутаматных рецепторов заключается в обеспечении быстрой нейротрансмиссии в мозг. Определяется разнообразие субъединиц, а также сплайсинг РНК посредством событий редактирования РНК отдельных субъединиц. Это приводит к неизбежно высокому разнообразию этих рецепторов. Glur2 является генным продуктом пре-мРНК гена GRIA2 и подлежит редактированию РНК.

Тип

Тип редактирования РНК, который происходит в пре-мРНК GluR-2, представляет собой редактирование аденозин-инозин (A-to-I). [11]Редактирование РНК A-to-I катализируется семейством аденозиндезаминаз, действующих на РНК (ADAR), которые специфически распознают аденозины в двухцепочечных областях пре-мРНК и дезаминируют их до инозина. Инозины распознаются механизмом трансляции клеток как гуанозин. Существует три члена семейства ADAR (ADAR 1–3), причем ADAR1 и ADAR2 являются единственными ферментативно активными членами. Считается, что ADAR3 играет регулирующую роль в мозге. ADAR1 и ADAR2 широко экспрессируются в тканях, тогда как ADAR3 ограничен мозгом. Двухцепочечные области РНК образуются путем спаривания оснований между остатками в области, близкой к месту редактирования, с остатками обычно в соседнем интроне, но могут быть экзонной последовательностью. Область, которая спаривается с областью редактирования, известна как редактируемая дополнительная последовательность (ECS).Связывание ADAR напрямую взаимодействует с субстратом дцРНК через свои двухцепочечные РНК-связывающие домены. Если сайт редактирования встречается в кодирующей последовательности, это может привести к изменению кодона. Это может привести к трансляции изоформы белка из-за изменения ее первичной белковой структуры. Следовательно, редактирование также может изменить функцию белка. Редактирование A-to-I происходит в некодирующих последовательностях РНК, таких как интроны, нетранслируемые области (UTR), LINE, SINE (особенно повторы Alu). Считается, что функция редактирования A в I в этих регионах включает, среди прочего, создание сайтов сплайсинга и удержание РНК в ядре.

Расположение

В пре-мРНК GluR-2 сайт редактирования Q/R находится в положении аминокислоты 607. Это место находится в области поровой петли глубоко внутри ионного канала в сегменте 2 мембраны белков. Редактирование приводит к изменению кодон глутамина (Q) на кодон аргинина (R).Редактирование сайта R/G, расположенного в положении аминокислоты 764, приводит к замене кодона с аргинина на глицин. Все редактирование глутаматных рецепторов происходит в двухцепочечных РНК (дцРНК), которые образуются за счет комплементарного спаривания оснований между областью сайта редактирования внутри экзона и ECS внутри последовательности интрона. ^[13]Площадка Р/Г

Сохранение

Регулирование

Редактирование происходит в сайте Q/R с частотой 100% транскриптов GluR2 в мозге. Это единственный известный сайт редактирования, который редактируется с частотой 100%. ^[11] Однако некоторые стриарные и кортикальные нейроны редактируются реже. Это было предложено как причина более высокого уровня эксайтотоксичности этих конкретных нейронов. ^[14] Сайт R/G регулируется в процессе развития, в эмбриональном мозге он практически не редактируется, а его уровни повышаются после рождения. (ссылка 53)

Последствия

Структура

Редактирование приводит к замене кодона глутамина (CAG) на кодон аргинина (CIG). ^[15] Редактирование R/G приводит к изменению кодона. Известно, что область сайта редактирования — это область, которая контролирует проницаемость двухвалентных катионов. Другие ионотропные рецепторы глутамата AMPA имеют геномно закодированный остаток глутамина, тогда как GluR2 содержит аргинин.

Функция

Редактирование РНК пре-мРНК GluR-2 (GluR-B) является наиболее ярким примером редактирования A-to-I. Активируемый L-глутаматом, основным возбуждающим нейротрансмиттером в центральной нервной системе позвоночных, он действует как агонист нейротрансмиттеров NMDA, AMPA и каината. (103) Активация приводит к проникновению катионов в нейроны (CA2+), вызывая деполяризацию мембраны, необходимую для этого процесса. возбуждающей нейротрансмиссии.Кальциевая проницаемость этих рецепторных каналов необходима для многих важных событий в ЦНС, включая долговременное усиление активности (104).Поскольку редактирование происходит почти в 100% транскриптов и необходимо для жизни, часто задается вопросом, почему отредактированный GluR-B не кодируется геномом, а не получается путем редактирования РНК. Ответ неизвестен.

Считается, что редактирование РНК в сайте Q/R изменяет проницаемость канала, делая его непроницаемым для Ca. ²⁺. Сайт Q/R также встречается в каинатных рецепторах GluR5 и GluR6. Редактирование сайта Q/R определяет проницаемость канала для кальция. ^[11] при этом каналы, содержащие отредактированную форму, менее проницаемы для кальция. Это отличается от GluR6, где редактирование сайта Q/R может увеличить кальциевую проницаемость канала, особенно если также редактируются сайты I/V и Y/C. Следовательно, основная функция редактирования заключается в регуляции электрофизиологии канала. ^[16]

Редактирование некоторых нейронов полосатого тела и коры с большей вероятностью будет подвержено эксайтотоксичности, которая, как полагают, происходит из-за менее чем 100% редактирования этих конкретных нейронов. ^[14] Редактирование также имеет несколько других функциональных эффектов. Редактирование изменяет созревание и сборку канала, при этом неотредактированная форма имеет тенденцию к тетрамеризации и затем транспортируется в синапс. Однако отредактированная версия собирается в виде мономера и находится в основном в эндоплазматическом ретикулуме . Считается, что остаток аргинина в поровой петле рецептора GluR-2 принадлежит сигналу удерживания эндоплазматического ретикулума. Следовательно, редактирование, поскольку оно происходит со 100% частотой, препятствует доступности канала в синапсе. Этот процесс происходит до сборки каналов, тем самым предотвращая образование гомеровых каналов, образующих glur-2, которые могут мешать синаптической передаче сигналов.

Редактирование также происходит на сайте R/G. Редактирование сайтов R/G приводит к изменению скорости восстановления рецептора после десенсибилизации. Редактирование на этих участках приводит к более быстрому восстановлению после десенсибилизации. ^[17]

Дисрегуляция

Боковой амиотрофический склероз

Многие исследования на людях и животных показали, что редактирование РНК сайта Q/R в пре-мРНК GluR2 необходимо для нормальной функции мозга. Неправильное редактирование связано с несколькими состояниями, такими как боковой амиотрофический склероз (БАС). БАС поражает 1 человека из 2000, обычно со смертельным исходом в течение 1–5 лет, при этом начало в большинстве случаев носит спорадический характер, а в некоторых случаях - семейный. ^[18] В этих условиях двигательные нейроны дегенерируют, что приводит к возможному параличу и дыхательной недостаточности. Известно, что эксайтотоксичность глутамата способствует распространению спорадического заболевания. Уровни глутамата повышаются на 40%, что позволяет предположить, что активация рецепторов глутамата может быть причиной увеличения притока кальция, а затем гибели нейронов. ^[19] Поскольку уменьшение или потеря редактирования сайта Q/R приведет к увеличению проницаемости кальция. Было обнаружено, что в больных мотонейронах уровни редактирования Glur 2 (62-100%) в этом месте снижены. ^[20]^[21]^[22]^[23]Считается, что аномальное редактирование является специфичным для этого состояния, поскольку не обнаружено снижения уровня редактирования при спинальной и бульбарной мышечной атрофии. ^[23] Редактирование Q/R — не единственный задействованный механизм, поскольку редактирование происходит только в мотонейронах спинного мозга, а не в нейронах верхних отделов спинного мозга. Кроме того, неизвестно, участвует ли нарушение регуляции редактирования в инициировании этого состояния или оно возникает во время патогенеза.

Эпилепсия

В моделях на мышах неудачное редактирование приводит к эпилептическим припадкам и смерти в течение 3 недель после рождения. ^[11] Почему редактирование существует на этом сайте, а не на геномно закодированном аргинине, неизвестно, поскольку почти 100% транскриптов редактируются.

Рак

Снижение редактирования сайта Q/R также обнаруживается при некоторых опухолях головного мозга человека. Считается, что снижение экспрессии ADAR2 связано с эпилептическими припадками при злокачественной глиоме. ^[24]

Использование в диагностической иммунохимии.

GRIA2 является диагностическим иммунохимическим маркером солитарной фиброзной опухоли (СФТ), отличающим ее от большинства имитаторов. Среди других CD34 -положительных опухолей GRIA2 также экспрессируется при выбухающей дерматофибросаркоме ( DFSP ); однако клинические и гистологические особенности помогают их различить. GRIA2 демонстрирует ограниченное распространение в других опухолях мягких тканей. ^[25]

См. также

АМРА-рецептор

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000120251 – Ensembl , май 2017 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000033981 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ ХГНК . «Символ-Отчет: ГРИА2» . Проверено 29 декабря 2017 г.
^ Сан В., Феррер-Монтьель А.В., Шиндер А.Ф., Макферсон Дж.П., Эванс Г.А., Монталь М. (март 1992 г.). «Молекулярное клонирование, хромосомное картирование и функциональная экспрессия глутаматных рецепторов человеческого мозга» . Proc Natl Acad Sci США . 89 (4): 1443–7. Бибкод : 1992PNAS...89.1443S . дои : 10.1073/pnas.89.4.1443 . ПМК 48467 . ПМИД 1311100 .
^ Перейти обратно: ^а ^б «Ген Энтрез: глутаматный рецептор GRIA2, ионотропный, AMPA 2» .
^ Хидэяма, Такуто; Квак, Шин (2011). «Когда начинается БАС? Гипотеза ADAR2-GluA2 в этиологии спорадического БАС» . Границы молекулярной нейронауки . 4 : 33. doi : 10.3389/fnmol.2011.00033 . ISSN 1662-5099 . ПМК 3214764 . ПМИД 22102833 .
^ Хираи Х., Мацуда С. (сентябрь 1999 г.). «Взаимодействие С-концевого домена дельта-глутаматного рецептора со спектрином в дендритных шипиках культивируемых клеток Пуркинье». Неврология. Рез . 34 (4): 281–7. дои : 10.1016/S0168-0102(99)00061-9 . ПМИД 10576550 . S2CID 45794233 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Хирбек Х., Перестенко О., Нишимунэ А., Мейер Г., Наканиши С., Хенли Дж. М., Дев К. К. (май 2002 г.). «Белки PDZ PICK1, GRIP и синтенин связывают несколько подтипов рецепторов глутамата. Анализ мотивов связывания PDZ» . Ж. Биол. Хим . 277 (18): 15221–4. дои : 10.1074/jbc.C200112200 . hdl : 2262/89271 . ПМИД 11891216 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Сибург PH, Single F, Кунер Т, Хигучи М, Шпренгель Р (июль 2001 г.). «Генетические манипуляции с ключевыми детерминантами потока ионов в каналах рецепторов глутамата у мышей». Мозговой Рес . 907 (1–2): 233–43. дои : 10.1016/S0006-8993(01)02445-3 . ПМИД 11430906 . S2CID 11969068 .
^ Бхалла Т., Розенталь Дж. Дж., Холмгрен М., Ринан Р. (октябрь 2004 г.). «Контроль инактивации калиевых каналов человека путем редактирования небольшой шпильки мРНК». Нат. Структура. Мол. Биол . 11 (10): 950–6. дои : 10.1038/nsmb825 . ПМИД 15361858 . S2CID 34081059 .
^ Эгебьерг Дж., Кукеков В., Хайнеманн С.Ф. (октябрь 1994 г.). «Последовательность интрона управляет редактированием РНК последовательности, кодирующей субъединицу GluR2 глутаматного рецептора» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 91 (22): 10270–4. Бибкод : 1994PNAS...9110270E . дои : 10.1073/pnas.91.22.10270 . ПМК 45001 . ПМИД 7937939 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Ким Д.И., Ким Ш., Чой Х.Б., Мин С., Гваг Б.Дж. (июнь 2001 г.). «Высокое содержание мРНК GluR1 и сниженное Q/R-редактирование мРНК GluR2 в отдельных нейронах НАДФН-диафоразы» . Мол. Клетка. Нейроски . 17 (6): 1025–33. дои : 10.1006/mcne.2001.0988 . ПМИД 11414791 . S2CID 15351461 .
^ Зоммер Б., Кёлер М., Шпренгель Р., Зеебург П.Х. (октябрь 1991 г.). «Редактирование РНК в мозге контролирует детерминанту потока ионов в глутамат-управляемых каналах». Клетка . 67 (1): 11–9. дои : 10.1016/0092-8674(91)90568-J . ПМИД 1717158 . S2CID 22029384 .
^ Эгебьерг Дж., Хайнеманн С.Ф. (январь 1993 г.). «Проницаемость Ca2+ неотредактированных и отредактированных версий каинат-селективного глутаматного рецептора GluR6» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 90 (2): 755–9. Бибкод : 1993PNAS...90..755E . дои : 10.1073/pnas.90.2.755 . ПМК 45744 . ПМИД 7678465 .
^ Грегер И.Х., Хатри Л., Зифф Э.Б. (май 2002 г.). «Редактирование РНК на arg607 контролирует выход рецептора AMPA из эндоплазматического ретикулума» . Нейрон . 34 (5): 759–72. дои : 10.1016/S0896-6273(02)00693-1 . ПМИД 12062022 . S2CID 15936250 .
^ Кливленд Д.В., Ротштейн Дж.Д. (ноябрь 2001 г.). «От Шарко до Лу Герига: расшифровка избирательной гибели двигательных нейронов при БАС». Нат. Преподобный Нейроски. 2 (11): 806–19. дои : 10.1038/35097565 . ПМИД 11715057 . S2CID 2050462 .
^ Spreux-Varoquaux O, Bensimon G, Lacomblez L и др. (январь 2002 г.). «Уровни глутамата в спинномозговой жидкости при боковом амиотрофическом склерозе: переоценка с использованием нового метода ВЭЖХ с кулонометрическим обнаружением у большой группы пациентов». Дж. Нейрол. наук. 193 (2): 73–8. дои : 10.1016/S0022-510X(01)00661-X . ПМИД 11790386 . S2CID 25556626 .
^ Квак С., Кавахара Ю. (февраль 2005 г.). «Недостаточное редактирование РНК GluR2 и гибель нейронов при боковом амиотропном склерозе». Дж. Мол. Мед. 83 (2): 110–20. дои : 10.1007/s00109-004-0599-z . ПМИД 15624111 . S2CID 2255590 .
^ Кавахара И., Ито К., Сунь Х., Айзава Х., Канадзава И., Квак С. (февраль 2004 г.). «Глутаматные рецепторы: редактирование РНК и гибель мотонейронов» . Природа . 427 (6977): 801. Бибкод : 2004Natur.427..801K . дои : 10.1038/427801a . ПМИД 14985749 . S2CID 4310256 .
^ Кавахара И., Квак С., Сан Х. и др. (май 2003 г.). «Мотонейроны спинного мозга человека экспрессируют низкое относительное количество мРНК GluR2: следствие эксайтотоксичности при БАС». Дж. Нейрохим. 85 (3): 680–9. дои : 10.1046/j.1471-4159.2003.01703.x . ПМИД 12694394 . S2CID 5997020 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Кавахара Ю., Квак С. (сентябрь 2005 г.). «Экситотоксичность и БАС: в чем уникальность рецепторов AMPA, экспрессируемых на мотонейронах спинного мозга?». Боковой амиотрофический склероз . 6 (3): 131–44. дои : 10.1080/14660820510037872 . ПМИД 16183555 . S2CID 6640926 .
^ Маас С., Патт С., Шрей М., Рич А. (декабрь 2001 г.). «Недоредактирование мРНК глутаматного рецептора GluR-B в злокачественных глиомах» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 98 (25): 14687–92. Бибкод : 2001PNAS...9814687M . дои : 10.1073/pnas.251531398 . ПМК 64742 . ПМИД 11717408 .
^ Виверо, М; Дойл, Луизиана; Флетчер, компакт-диск; Мертенс, Ф; Хорник, Дж. Л. (2014). «GRIA2 — новый диагностический маркер одиночной фиброзной опухоли, выявленный с помощью профилирования экспрессии генов». Гистопатология . 65 (1): 71–80. дои : 10.1111/его.12377 . ПМИД 24456377 . S2CID 42812062 .