Тетрапептид

Тетрапептид соединенных – это пептид , классифицируемый как олигопептид , поскольку он состоит только из четырех аминокислот, пептидными связями . Многие тетрапептиды фармакологически активны, часто проявляя сродство и специфичность к различным рецепторам белок-белковой передачи сигналов. В природе присутствуют как линейные, так и циклические тетрапептиды (ЦТП), последний из которых имитирует обратные повороты белков, которые часто присутствуют на поверхности белков и мишеней, поддающихся лекарственному воздействию. ^[1]^[2] Тетрапептиды могут быть циклизованы четвертой пептидной связью или другими ковалентными связями .

Примерами тетрапептидов являются:

Тафцин ( L -треонил- L -лизил- L -пролил- L -аргинин) представляет собой пептид, связанный, прежде всего, с функцией иммунной системы .
Ригин (глицил -L -глутаминил- L -пролил- L -аргинин) представляет собой тетрапептид с функциями, аналогичными функциям тафцина.
Постин (Lys-Pro-Pro-Arg) представляет собой N-концевой тетрапептид цистатина С и антагонист тафцина.
Эндоморфин-1 (H-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH ₂ ) и эндоморфин-2 (H-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH ₂ ) представляют собой пептидные амиды с самым высоким известным сродством и специфичностью к опиоидному рецептору мю. .
Морфицептин (H-Tyr-Pro-Phe-Pro-NH ₂ ) представляет собой пептид казоморфина, выделенный из β- казеина .
Экзорфины глютена A4 (H-Gly-Tyr-Tyr-Pro-OH) и B4 (H-Tyr-Gly-Gly-Trp-OH) представляют собой пептиды, выделенные из глютена .
Тирозин-МИФ-1 (H-Tyr-Pro-Leu-Gly-NH ₂ ) является эндогенным опиоидным модулятором.
Тетрагастрин ( N -((фенилметокси)карбонил) -L- триптофил- L -метионил- L -аспартил- L -фенилаланинамид) представляет собой С-концевой тетрапептид гастрина . Это наименьший пептидный фрагмент гастрина, обладающий той же физиологической и фармакологической активностью, что и гастрин.
Кенцин (H-Thr-Pro-Arg-Lys-OH) — противозачаточный пептид, впервые выделенный из самок хомяков .
Ахатин-I (глицил-фенилаланилаланил-аспарагиновая кислота) представляет собой нейровозбуждающий тетрапептид гигантской африканской улитки ( Achatina fulica ).
Тентоксин (цикло( N -метил- L -аланил- L -лейцил - N -метил- транс -дегидрофенил-аланил-глицил)) представляет собой природный циклический тетрапептид, продуцируемый фитопатогенными грибами рода Alternaria .
Рапастинел (H-Thr-Pro-Pro-Thr-NH ₂ ) является частичным агонистом рецептора NMDA .
HC-токсин , цикло(D-Pro-L-Ala-D-Ala-L-Aeo), где Aeo — 2-амино-8-оксо-9,10-эпоксидекановая кислота, является фактором вирулентности гриба Cochliobolus. Carbonum на своем хозяине, кукурузе .
Эламипретид (D-Arg-диметилTyr-Lys-Phe-NH2) кандидат в лекарственные средства, нацеленные на митохондрии . ^[3]^[4]

Циклические тетрапептиды

Циклические тетрапептиды представляют собой класс лекарств, которые содержат α-эпоксикетоновую группу, способную алкилировать активный центр HDAC. ^[5] Активный центр HDAC, также известный как деацетилаза гистонов, представляет собой изоферменты, которые модулируют многочисленные регуляторные сигналы и пути в биологических системах. Они служат мишенями для разработки лекарств. ^[6] Если бы циклические тетрапептиды алкилировали активный центр HDAC, они дезактивировали бы каталитический карман HDAC. Сообщалось, что тетрапептид тафцин (Thr-Lys-Pro-Arg) влияет на широкий спектр биологических реакций в нейтрофилах и мононуклеарных фагоцитах, а также на фагоцитоз. Также сообщалось, что тетрапептид с аминокислотной последовательностью RGDS, принадлежащей клеточно-связывающему домену молекулы фибронектина, способен блокировать прикрепление фибронектина к клеткам. На основании этого отчета они смогли предположить, что тетрапептид RGDS способен блокировать прикрепление РПЭ к различным компонентам внеклеточного матрикса, включая; фибронектин, коллаген типа I, коллаген типа II, ламинин и базальная мембрана капсулы хрусталика. С помощью покадровой кинематографии было показано, что тетрапептид RGDS подавляет способность клеток сокращать коллаген. ^[5]

Некоторые примеры использования тетрапептидов в научных исследованиях

Тентоксин

Тентоксин наиболее широко известен как природный фитотоксичный циклический тетрапептид, который выделяется грибами семейства Alternaria alternata . На сегодняшний день были опубликованы четыре полных синтеза тентоксина, которые дали очень низкие общие результаты. Эти низкие выходы были обусловлены главным образом введением дегидроаминокислоты, а точнее стадией циклизации. Разработан метод стереоспецифического введения Z-дегидрофенилаланина модифицированной реакцией адолизации Эрленмейера. ^[7] Альдольная реакция — это превращение, которое происходит в результате димеризации альдегида (или кетона) в бета-гидроксиальдегид (или кетон) путем присоединения альфа-СН одной молекулы реагента к карбонильной группе второй молекулы реагента. Для этой реакции требуется, чтобы хотя бы один из реагентов содержал водород. ^[8] Предшественник тентоксина – линейный тетрапептид (Boc-R1Ala-Leu-R2ΔZPhe-Gly-OMe) был получен из Boc-Leu-Gly-OH с выходом 72%. Этот линейный тетрапептид с углеродом-14 был использован для изучения четырех реагентов циклизации: DPPA, DCC-PfpOH, HBTU и HATU. Таким образом, это дало тентоксину выход циклизации 81%. ^[7]

Тетрапептидный ингибитор

Чтобы лучше понять механизмы, которые используются для регуляции активации каспаз, было проведено исследование по выявлению условий, которые потенциально могли бы привести к максимально полной и синхронной индукции апоптоза с использованием тетрапептидного ингибитора. Это было достигнуто путем использования клеток HL-60, которые представляют собой линию промиелоцитарных клеток человека, чтобы показать, что и анизомицин, и геранилгераниол способны индуцировать апоптоз примерно в 80% клеток в течение двух часов. ^[9] Анизомицин представляет собой ингибитор трансляции, секретируемый Streptomyces spp., он сильно активирует стресс-активируемые митоген-активируемые протеинкиназы, JNK/SAPK и p38/RK в клетках млекопитающих. Это приводит к быстрой индукции немедленно-ранних генов внутри нуклеазы. ^[10] Геранилгераниол представляет собой дитерпеновый спирт, который используется в парфюмерных ингредиентах и в качестве сырья для синтеза витаминов, таких как; витамин А и Е. Сообщается также, что он предотвращает ингибирование образования остеокластов, а также резорбцию кости in vitro. Также было показано, что он индуцирует противораковый, противоопухолевый и антилейшманиальный потенциалы. ^[11]

Индукция апоптоза в клетках HL-60 сопровождается процессингом активации каспазы-3 и потенциально каспазы-2. Бензилоксикарбонил-Val-Ala-Asp-(OMe)-фторметилкетон (zVAD.fmk), тетрапептидный ингибитор каспаз, добавляли для продления индукции апоптоза, индуцированного любым агентом. Это также позволило некоторым клеткам продолжать расти в течение 72 часов после обработки. Этот метод был необходим для исследования, чтобы лучше понять механизмы апоптоза. ^[9]

Новый адъювант для вакцин

Сообщалось о новом вакцинном адъюванте, цель которого - вызвать как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ. Этот вакцинный адъювант был получен из супрамолекулярного гидрогеля самособирающегося D-тетрапептида. Предыдущие новаторские работы показали, что самособирающиеся пептиды могут служить самоадъюгируемыми вакцинами посредством ковалентной конъюгации пептидных или белковых антигенов, но они не могут вызвать сильный ответ CD8^+ Т-клеток. ^[12] Однако в недавнем исследовании было обнаружено, что самособирающееся производное L-пептида (Nap-GFFY-NMe, тетрапептид GFFY, модифицированный нафтилуксусной кислотой с С-концевой метиламидной группой), которое образуется из фосфатазы, может совместно собираются с молекулами ДНК ВИЧ и вызывают как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ против ВИЧ. Сообщалось, что крупномасштабный синтез фосфорилированного предшественника (Nap-GFFpY-NMe или Nap-GFFpY-OMe (модифицированный нафтилуксусной кислотой фосфорилированный тетрапептид GFFpY с C-концевой метилэфирной группой)) чрезвычайно сложен. Также сообщалось, что необходимость запуска ферментов может вызвать побочные эффекты, в том числе; проблемы воспроизводимости и вариации состава. ^[12] Если им удастся разработать пептидный гидрогель в качестве вакцинного адъюванта, который будет иметь четко определенную молекулярную структуру и очень простой способ приготовления, это будет очень многообещающе.

Трапоксин

Трапоксин (цикло-(L-фенилаланил-L-фенилаланил-D-пипеколинил-L-2-амино-8-оксо-9,10-эпоксидеканоил)), широко известен как противоопухолевый циклический тетрапептид. . В предыдущем исследовании было обнаружено, что грибковый продукт, трапоксин, может вызывать морфологическую реверсию трансформированных фибробластов NIH3T3 от трансформированных к нормальным. Было также обнаружено, что трапоксин может вызывать накопление сильно ацетилированных основных гистонов во многих различных клеточных линиях млекопитающих. Были проведены эксперименты vitro, и было обнаружено, что низкая концентрация трапоксина может необратимо ингибировать деацетилирование ацетилированных молекул гистонов. В исследовании сообщается, что это может быть связано с химическим восстановлением эпоксидной группы, то есть в трапоксине, полностью устраняющей ингибирующую активность. Это предполагает, что трапоксин ковалентно связывается с деацетилазой гистонов через эпоксид. Напротив, ингибирование трихостатином А, который является известным мощным ингибитором деацетилазы гистонов, может быть обратимым. Несмотря на разные способы ингибирования, трапоксин и трихостатин А оказывали почти одинаковое биологическое воздействие на клеточный цикл. Эффекты in vivo, которые обычно вызывают эти агенты, можно объяснить гиперацетилированием гистонов, которое возникает в результате ингибирования деацетилазы гистонов, о чем убедительно свидетельствуют результаты. ^[13]

См. также

Ссылки

^ Арбор С., Маршалл Г.Р. (февраль 2009 г.). «Виртуальная библиотека ограниченных циклических тетрапептидов, которая имитирует все четыре ориентации боковой цепи для более чем половины обратных поворотов в банке данных белков». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 23 (2): 87–95. Бибкод : 2009JCAMD..23...87A . дои : 10.1007/s10822-008-9241-4 . ПМИД 18797997 . S2CID 18856619 .
^ Арбор С., Као Дж., Ву Ю., Маршалл Г.Р. (2008). «c[D-pro-Pro-D-pro-N-метил-Ala] принимает жесткую конформацию, которая служит каркасом для имитации обратных поворотов». Биополимеры . 90 (3): 384–393. дои : 10.1002/bip.20869 . ПМИД 17941003 . S2CID 22774007 .
^ «Эламипретид» . АдисИнсайт . Шпрингер Натура Швейцария АГ . Проверено 24 апреля 2017 г.
^ Клонер Р.А., Ши Дж., Дай В. (февраль 2015 г.). «Новые методы лечения уменьшения постмиокардиального ремоделирования левого желудочка» . Анналы трансляционной медицины . 3 (2): 20. doi : 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.01.13 . ПМЦ 4322169 . ПМИД 25738140 .
^ Jump up to: ^а ^б Чакраварти С., Бхат У.А., Редди Р.Г., Гупта П., Кумар А. (январь 2021 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы и психические расстройства». Эпигенетика в психиатрии . Академическая пресса. стр. 657–699. дои : 10.1016/B978-0-12-417114-5.00025-5 . ISBN 9780124171145 . S2CID 82170091 .
^ Оско Дж.Д., Кристиансон Д.В. (2019). Методы экспрессии, очистки и кристаллизации комплексов ингибитор гистондеацетилазы 6 . Методы энзимологии. Том. 626. стр. 447–474. дои : 10.1016/bs.mie.2019.06.028 . ISBN 9780128186695 . ПМК 6941440 . ПМИД 31606087 .
^ Jump up to: ^а ^б Луазо Н., Кавелье Ф., Ноэль Дж.П., Гомис Дж.М. (июль 2002 г.). «Высокопроизводительный синтез тентоксина, циклического тетрапептида». Журнал пептидной науки . 8 (7): 335–346. дои : 10.1002/psc.393 . ПМИД 12148783 . S2CID 42957097 .
^ Фермер С (2 октября 2013 г.). «Альдольная реакция» . Химия LibreTexts . Проверено 11 ноября 2023 г.
^ Jump up to: ^а ^б Полверино А.Дж., Паттерсон С.Д. (март 1997 г.). «Селективная активация каспаз во время индукции апоптоза в клетках HL-60. Эффекты тетрапептидного ингибитора» . Журнал биологической химии . 272 (11): 7013–7021. дои : 10.1074/jbc.272.11.7013 . ПМИД 9054391 .
^ Хаззалин К.А., Ле Панс Р., Кано Э., Махадеван Л.К. (апрель 1998 г.). «Анизомицин избирательно снижает чувствительность сигнальных компонентов, участвующих в активации стресс-киназы и индукции fos и jun» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (4): 1844–1854. дои : 10.1128/MCB.18.4.1844 . ПМК 121414 . ПМИД 9528756 .
^ Гупта П., Пхулара С. (2021). «Глава 3. Терпеноиды: виды и их применение». Биотехнология производства терпеноидов на фабриках микробных клеток . стр. 47–78. дои : 10.1016/B978-0-12-819917-6.00006-5 . ISBN 978-0-12-819917-6 . S2CID 243578830 .
^ Jump up to: ^а ^б Луо З, Ву Ц, Ян С, Ван Х, Хэ Т, Ван Ю и др. (февраль 2017 г.). «Мощный CD8 ⁺ Гидрогель D-тетра-пептида, стимулирующий Т-клетки, как очень многообещающий адъювант для вакцин». Materials . 29 (5). doi : 10.1002/adma.201601776 . PMID 27859662. . S2CID 33587295 Advanced
^ Кидзима М., Ёсида М., Сугита К., Хориноути С., Беппу Т. (октябрь 1993 г.). «Трапоксин, противоопухолевый циклический тетрапептид, является необратимым ингибитором деацетилазы гистонов млекопитающих» . Журнал биологической химии . 268 (30): 22429–22435. дои : 10.1016/S0021-9258(18)41547-5 . ПМИД 8226751 .

[1] Арбор С., Маршалл Г.Р. (февраль 2009 г.). «Виртуальная библиотека ограниченных циклических тетрапептидов, которая имитирует все четыре ориентации боковой цепи для более чем половины обратных поворотов в банке данных белков». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 23 (2): 87–95. Бибкод : 2009JCAMD..23...87A . дои : 10.1007/s10822-008-9241-4 . ПМИД 18797997 . S2CID 18856619 .

[2] Арбор С., Као Дж., Ву Ю., Маршалл Г.Р. (2008). «c[D-pro-Pro-D-pro-N-метил-Ala] принимает жесткую конформацию, которая служит каркасом для имитации обратных поворотов». Биополимеры . 90 (3): 384–393. дои : 10.1002/bip.20869 . ПМИД 17941003 . S2CID 22774007 .

[3] «Эламипретид» . АдисИнсайт . Шпрингер Натура Швейцария АГ . Проверено 24 апреля 2017 г.

[4] Клонер Р.А., Ши Дж., Дай В. (февраль 2015 г.). «Новые методы лечения уменьшения постмиокардиального ремоделирования левого желудочка» . Анналы трансляционной медицины . 3 (2): 20. doi : 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.01.13 . ПМЦ 4322169 . ПМИД 25738140 .

[Chakravarty_2021-5] Jump up to: ^а ^б Чакраварти С., Бхат У.А., Редди Р.Г., Гупта П., Кумар А. (январь 2021 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы и психические расстройства». Эпигенетика в психиатрии . Академическая пресса. стр. 657–699. дои : 10.1016/B978-0-12-417114-5.00025-5 . ISBN 9780124171145 . S2CID 82170091 .

[pmid31606087-6] Оско Дж.Д., Кристиансон Д.В. (2019). Методы экспрессии, очистки и кристаллизации комплексов ингибитор гистондеацетилазы 6 . Методы энзимологии. Том. 626. стр. 447–474. дои : 10.1016/bs.mie.2019.06.028 . ISBN 9780128186695 . ПМК 6941440 . ПМИД 31606087 .

[Loiseau_2002-7] Jump up to: ^а ^б Луазо Н., Кавелье Ф., Ноэль Дж.П., Гомис Дж.М. (июль 2002 г.). «Высокопроизводительный синтез тентоксина, циклического тетрапептида». Журнал пептидной науки . 8 (7): 335–346. дои : 10.1002/psc.393 . ПМИД 12148783 . S2CID 42957097 .

[8] Фермер С (2 октября 2013 г.). «Альдольная реакция» . Химия LibreTexts . Проверено 11 ноября 2023 г.

[Polverino_1997-9] Jump up to: ^а ^б Полверино А.Дж., Паттерсон С.Д. (март 1997 г.). «Селективная активация каспаз во время индукции апоптоза в клетках HL-60. Эффекты тетрапептидного ингибитора» . Журнал биологической химии . 272 (11): 7013–7021. дои : 10.1074/jbc.272.11.7013 . ПМИД 9054391 .

[10] Хаззалин К.А., Ле Панс Р., Кано Э., Махадеван Л.К. (апрель 1998 г.). «Анизомицин избирательно снижает чувствительность сигнальных компонентов, участвующих в активации стресс-киназы и индукции fos и jun» . Молекулярная и клеточная биология . 18 (4): 1844–1854. дои : 10.1128/MCB.18.4.1844 . ПМК 121414 . ПМИД 9528756 .

[11] Гупта П., Пхулара С. (2021). «Глава 3. Терпеноиды: виды и их применение». Биотехнология производства терпеноидов на фабриках микробных клеток . стр. 47–78. дои : 10.1016/B978-0-12-819917-6.00006-5 . ISBN 978-0-12-819917-6 . S2CID 243578830 .

[Luo_2017-12] Jump up to: ^а ^б Луо З, Ву Ц, Ян С, Ван Х, Хэ Т, Ван Ю и др. (февраль 2017 г.). «Мощный CD8 ⁺ Гидрогель D-тетра-пептида, стимулирующий Т-клетки, как очень многообещающий адъювант для вакцин». Materials . 29 (5). doi : 10.1002/adma.201601776 . PMID 27859662. . S2CID 33587295 Advanced

[13] Кидзима М., Ёсида М., Сугита К., Хориноути С., Беппу Т. (октябрь 1993 г.). «Трапоксин, противоопухолевый циклический тетрапептид, является необратимым ингибитором деацетилазы гистонов млекопитающих» . Журнал биологической химии . 268 (30): 22429–22435. дои : 10.1016/S0021-9258(18)41547-5 . ПМИД 8226751 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]