Тафтсин
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК L -треонил- L -лизил -L -пролил- L -аргинин | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ХимическийПаук | |
| МеШ | Тафтсин |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 21 Н 40 Н 8 О 6 | |
| Молярная масса | 500.593 g/mol |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Тафцин представляет собой тетрапептид (Thr-Lys-Pro-Arg, TKPR), расположенный в Fc-домене тяжелой цепи иммуноглобулина G (остатки 289-292). Оказывает иммуностимулирующее действие. Он назван в честь Университета Тафтса , где он был впервые обнаружен в 1983 году. [1]
Формирование
[ редактировать ]Для высвобождения тафцина из иммуноглобулина G необходимы два фермента. [1] Сначала фермент селезенки тафцин-эндокарбоксипептидаза разрывает тяжелую цепь по связи Arg-Glu (292-293). Карбокси-конец аргинина теперь чувствителен к действию второго фермента, карбоксипептидазы β. Лейкокинин-S, полученный таким образом, присутствует в тканях и крови, в свободном виде или связанный с внешней мембраной соответствующего фагоцита. Мембранный фермент лейкокининаза действует на связанный лейкокинин-S, расщепляя его на аминоконце треонина между остатками 288 и 289 (-Lys-Thr-). Свободный тафтсин биологически активен. Фагоцитирующая клетка играет уникальную роль в высвобождении собственного активатора. Лейкокининазу можно обнаружить на наружной мембране фагоцитирующих клеток: нейтрофильных лейкоцитов крови человека и собаки, перитонеальных гранулоцитах кролика . Это высокоактивный фермент с оптимальным pH: 6,8. [2]
Функция
[ редактировать ]Фагоцитоз
[ редактировать ]Полумаксимальная стимуляция достигается при длине волны около 100 нМ. Стимуляцию фагоцитоза получают с помощью клеток полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПМН) человека, собаки, кролика и коровы, а также макрофагов из легких и брюшной полости мышей, а также костного мозга клеток морской свинки и мыши. Этот эффект ингибируется пептидным аналогом Thr-Lys-Pro-Pro-Arg. [2] Базальная активность не ингибируется, поэтому базальный фагоцитоз может идти по пути, отличному от того, который следует за стимуляцией. [1] Стимуляция пиноцитоза осуществляется только на фагоцитирующие клетки, а не на культивируемую линию клеток мышиной лейкемии. [2]
Подвижность и хемотаксис
[ редактировать ]Вертикальная подвижность нейтрофилов в капиллярах стимулируется тафцином, стимуляция ингибируется Thr-Lys-Pro-Pro-Arg. Аналог тафтцина Thr-Pro-Lys-Arg не проявил стимуляции. [2]
Образование активных соединений кислорода
[ редактировать ]Тафцин усиливает образование O 2 − и H 2 O 2 в значительной степени без необходимости фагоцитоза частиц. Эксперименты показали быстрый ответ на различные концентрации тафтсина. Оптимальная концентрация составляла 375 нМ. На этот ответ на стимуляцию макрофагов тафцином приходится около 90% супероксида, образующегося через систему ксантиноксидазы. [2]
Увеличение фактора некроза опухоли
[ редактировать ]Внутрибрюшинное введение тафтсина увеличивает выработку TNF в сыворотке и супернатантах культивируемых адгезивных клеток селезенки и брюшины. Это также было продемонстрировано in vitro с использованием лейкозных клеток HL60. [2]
Иммуномодулирующая активность
[ редактировать ]Тафцин действует на уровне процессинга антигена . Поглощение антигена Т-лимфоцитами усиливается, когда данный антиген процессируется в присутствии тафцина. Максимальный эффект наблюдался при концентрации тафтсина 5 х 10. −8 М. Этот процесс весьма специфичен и зависит от структурной целостности тафтсина. Комплексы тафцин-антиген очень иммуногенны. [2] Количество антигенобразующих клеток увеличивается после инъекций тафцина Т-зависимого антигена. [1] Тафцин усиливает антигензависимый клеточный иммунитет. Цитотоксичность клеток селезенки увеличивается в значительной степени. [2]
Эффект клеточной цитотоксичности
[ редактировать ]Усиление противоопухолевого иммунного ответа иммуномодуляторами способно стимулировать ретикулоэндотелиальную и Т-клеточную деструкцию опухоли. Влияние тафцина на усиление клеточной цитотоксичности оценивали как in vitro , так и in vivo . [2]
Нетоксичность для животных и человека.
[ редактировать ]На различных моделях животных тафцин не проявлял токсичности при внутривенном или внутрибрюшинном введении. В ходе исследования фазы I было показано, что тафцин нетоксичен у взрослых пациентов с поздней стадией рака при однократном внутривенном введении (0,96 мг/кг массы тела). Было отмечено значительное увеличение количества лейкоцитов и усиление цитотоксичности лимфоцитов. Никакой обнаруживаемой токсичности, связанной с тафцином, не было замечено у пациентов во время исследования фазы II, где пептид вводился внутривенно два раза в неделю в общей дозе 5 мг на инъекцию. [2]
Патология
[ редактировать ]Дефицит тафтсина может быть наследственным [1] или может возникнуть после спленэктомии , что приводит к повышенной восприимчивости к определенным заболеваниям, например: инфицированному экзематозному дерматиту с дренированием лимфатических узлов, отиту и синуситу . Приобретенный дефицит тафтсина может возникнуть при гранулоцитарном лейкозе, когда нейтрофилы крови не проявляют стимуляции синтетическим тафтсином или сывороточным лейкокинином. Уровень тафтсина в сыворотке был минимальным или отсутствовал. [2]
Клиническое значение
[ редактировать ]В качестве систем доставки можно использовать производные поли- или олиготуфтцина. Например, повтор из 35-40 единиц использовался в качестве носителя для приготовления синтетических иммуногенов в вакцинах против малярии против Plasmodium falciparum . [3] Тафцин усиливает действие липосом, содержащих рифампицин, при лечении туберкулеза, а липосом, содержащих амфотерицин В, при лечении аспергиллеза человека у мышей. Конъюгаты с полтуфцином сохраняют тафциноподобные эффекты и увеличивают выработку эпитоп-специфичных антител. [4]
Аналоги Тафтцина
[ редактировать ]Последовательность Тафтсина присутствует во всех четырех классах IgG. Однако только лейкокинин, небольшая фракция IgG1, проявляет тафциновую активность. Тафцин находится в IgG2 морской свинки точно в таком же положении. Аналогом мышиного IgG1 является тетрапептид Thr-Gln-Pro-Arg (TQPR) там же, с одной заменой основания в первом основании триплетного кода. Последовательность тафтсина появляется в остатках 9–12 аминоконца белка p12 вируса мышиного лейкоза Раушера. Тетрапептид Thr-Arg-Pro-Lys (TRPK) находится в белке гемагглютинина вируса гриппа, остатки 214–217. Собачьим аналогом является тетрапептид Thr-Lys-Pro-Lys (TKPK). [1] Пептид Thr-Arg-Pro-Arg (TRPR) представляет собой биологически активный полипептид поджелудочной железы 32–35, выполняющий желудочно-кишечные функции. Thr-Arg-Pro-Arg, Thr-Lys-Pro-Lys, Thr-Arg-Pro-Lys столь же активны, как и Thr-Lys-Pro-Arg. Thr-Lys-Pro-Pro-Arg (TKPPR) является мощным ингибитором. Lys-Pro-Pro-Arg (KPPR) также является ингибитором фагоцитоза, продукции супероксид-аниона и хемотаксиса лейкоцитов и моноцитов ПМН человека и крысы. Tyr-Lys-Pro оказывает значительное регуляторное влияние на несколько функций макрофагов, включая: фагоцитоз, передвижение клеток, продукцию супероксид-анионов, IgE-зависимую клеточную цитотоксичность, высвобождение β-гликуронидазы и продукцию IL-1 . [2]
Селанк представляет собой удлиненную версию тафтсина с добавленным Pro-Gly-Pro, т.е. Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (TKPRPGP). Утверждается, что он обладает успокаивающим и ноотропным действием и используется в России и других странах бывшего советского блока.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж Наджар, В.А. Туфцин - природный активатор клеток-фагоцитов: обзор. Энн. Нью-Йоркская академия. наук. 1–11 (1983)
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Фридкин М. и Наджар В.А. Тафцин: его химия, биология и клинический потенциал. Крит. Преподобный Биохим. Мол. Биол. 24, 1–40 (1989)
- ^ Семион, И.З. и Ключик, А. Тафцин: К 30-летию открытия Виктора Найяра. Пептиды 20, 645–674 (1999).
- ^ Габор, М. и др. Синтез, конформация и иммунореактивность новых молекул-носителей на основе повторяющейся тафтсин-подобной последовательности. Биополимеры 73, 000–000 (2004).