Конкурс
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Далванс, Ксидальба и другие |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а614036 |
| Данные лицензии |
|
| Маршруты администрация | внутривенный |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Период полувыведения | 14,4 дня [5] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.308.391 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 88 Н 100 Cl 2 Н 10 О 28 |
| Молярная масса | 1 816 .71 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Далбаванцин , продаваемый, среди прочего, под торговыми марками Dalvance в США и Xydalba в ЕС, представляет собой липогликопептидный антибиотик второго поколения . Он принадлежит к тому же классу, что и ванкомицин , наиболее широко используемый и один из методов лечения, доступных для людей, инфицированных метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA). [7]
Далбаванцин представляет собой полусинтетический липогликопептид, который был разработан для улучшения природных гликопептидов ванкомицина и тейкопланина . [8] Он получен из комплекса гликопептидных антибиотиков, называемого А-40926, который вырабатывается новым штаммом Actinomadura. В научной литературе далбаванцин упоминается под рядом названий: MDL-63397, A-!-1, BI-397, VER-001. [ нужна медицинская ссылка ] Эти разные метки отражали место проведения исследования: MDL представлял собой Меррелл-Доу-Лепетит, где был обнаружен первоначальный комплекс; BI относится к BioSearch Italia, где впервые был синтезирован сам далбаванцин; VER относится к Versicor (с которым Biosearch Italia объединилась для создания Vicuron Pharmaceuticals). [ нужна ссылка ] Клинические испытания фазы I, II и III были проведены компанией Vicuron и было подано первоначальное соглашение о неразглашении. [ нужна ссылка ] Викурон был приобретен компанией Pfizer в 2005 году, которая в то время решила прекратить дальнейшую разработку далбаванцина, а затем продала права компании Durata Therapeutics в 2009 году. [ нужна ссылка ]
Он обладает активностью in vitro в отношении различных грамположительных патогенов. [9] [10] включая MRSA и метициллин-резистентный эпидермидный стафилококк (MRSE). [11] Это двухдозовый антибиотик , принимаемый один раз в неделю , права на который Actavis приобрела, когда купила Durata Therapeutics в 2014 году. [12]
США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило далбаванцин в мае 2014 года для лечения острых бактериальных инфекций кожи и структур кожи (ABSSSI), вызванных некоторыми чувствительными бактериями, такими как Staphylococcus aureus, включая метициллин-чувствительные и метициллин-резистентные штаммы Streptococcus pyogenes. , в лекарственной форме для внутривенного введения. [13] [14] [15]
Медицинское использование
[ редактировать ]Далбаванцин считается антибиотиком длительного действия из-за его длительного периода полураспада ( 14,4 дня ), высокой способности связывания белков и интенсивного проникновения в ткани. Он обратимо связывается с белками плазмы примерно на 93%, что обеспечивает устойчивую концентрацию препарата с течением времени. Далбаванцин демонстрирует хорошее распределение в тканях, достигая терапевтического уровня в структурах кожи, синовиальной жидкости (в суставах) и костной ткани в течение 24 часов после введения. Преимущества такого длительного действия заключаются в менее частом дозировании при сохранении эффективности. [5]
Далбаванцин — это антибиотик, используемый для лечения острых бактериальных инфекций кожи и структур кожи (ABSSSI) у взрослых, вызванных чувствительными грамположительными микроорганизмами, включая метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA). Инфекции MRSA стали проблематичными в обществе и в медицинских учреждениях из-за устойчивости ко многим доступным антибиотикам. [16] Поскольку далбаванцин продемонстрировал эффективность против MRSA и других микроорганизмов при лечении серьезных или опасных для жизни инфекций, он стал первым препаратом, одобренным в качестве квалифицированного продукта для лечения инфекционных заболеваний в соответствии с Законом о создании стимулов к антибиотикам сейчас (GAIN), который является частью FDA по безопасности и Закон об инновациях. [17]
Он обладает сильной активностью в отношении многих грамположительных бактерий, включая метициллин-чувствительный и метициллин-резистентный Staphylococcus aureus , Streptococcus pyogenes , Streptococcus agalactiae , Streptococcus anginosus , Streptococcus intermedius и Streptococcus constellatus. [3] Согласно данным МПК и другим исследованиям, далбаванцин более эффективен и бактерициден и поэтому требует более низких концентраций, чем ванкомицин, против этих микроорганизмов. [18] Далбаванцин также проявляет активность in vitro в отношении чувствительных к ванкомицину Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis . [3] Другие грамположительные микроорганизмы, принадлежащие к видам Bacillus , Listeria и Corynebacterium spp. может проявлять чувствительность in vitro , а далбаванцин может проявлять активность в отношении энтерококков, экспрессирующих фенотип VanB или VanC приобретенной устойчивости к ванкомицину. [18] [19] Клинически значимой активности в отношении грамотрицательных бактерий нет. [18]
Противопоказания
[ редактировать ]Может возникнуть гиперчувствительность к далбаванцину, вызывающая такие проблемы, как кожные реакции или анафилаксия. Рекомендуется соблюдать осторожность пациентам с известной гиперчувствительностью к другим гликопептидам. В настоящее время нет данных о перекрестной реактивности между далбаванцином и ванкомицином. [3]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Наиболее частыми побочными реакциями, возникшими в исследованиях фазы II и фазы III, были тошнота (5,5%), головная боль (4,7%) и диарея (4,4%), а также сыпь (2,7%) и зуд (2,1%). Другие менее частые, но серьезные побочные реакции включали гематологические нарушения, гепатотоксичность, колит Clostridium difficile , бронхоспазм, реакции, связанные с инфузией, включая синдром Красного Человека , и анафилактический шок. [3] В исследованиях далбаванцин ассоциировался с более высокой частотой геморрагических событий по сравнению с группами сравнения, и его следует использовать в качестве меры предосторожности у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство или принимающих антикоагулянты. [18] У пациентов, принимавших далбаванцин, также наблюдались уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) после исходного уровня, которые в 3 раза превышали верхнюю границу нормы, а у некоторых даже повышались в 10 раз выше верхней границы нормы; однако у восьми из двенадцати пациентов, получавших далбаванцин, были сопутствующие заболевания, которые могли повлиять на уровень АЛТ, по сравнению с только одним пациентом в группе сравнения. [3] Данных об ототоксичности, связанной с далбаванцином, нет. [19]
Взаимодействие с лекарственными средствами
[ редактировать ]Клинические лекарственные взаимодействия далбаванцина не изучались, и, по-видимому, далбаванцин не взаимодействует с субстратами, ингибиторами или индукторами цитохрома P450. Было обнаружено синергическое взаимодействие in vitro с противомикробным препаратом оксациллином, однако клиническое значение этого взаимодействия еще не установлено. [3]
Беременность и лактация
[ редактировать ]Использование далбаванцина у беременных недостаточно изучено и должно применяться только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода. Исследования на животных не выявили токсичности для эмбриона или плода при дозах, в 1,2 и 0,7 раза превышающих дозы для человека. Однако задержка созревания плода наблюдалась при дозе, в 3,5 раза превышающей дозу для человека. Хотя далбаванцин выделяется с молоком крыс, неизвестно, выделяется ли он с молоком человека. Его следует применять кормящим матерям только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск. [3] Доказательств тератогенности у животных нет. [19]
Производство и состав
[ редактировать ]Далбаванцин производится путем ферментации выбранного штамма Nonomuraea с образованием природного гликопептидного комплекса А-40926. Затем этот предшественник селективно этерифицируется по карбоксильной группе его сахарного фрагмента, его пептидилкарбоксильная группа амидируется.и эфир карбоксильной группы N-ациламиноглюкуроновой кислоты омыляют. [20] В результате получается сложная смесь двух тесно связанных структурных семейств — A и B, которые можно подразделить в общей сложности на пять подтипов (см. таблицу ниже). [6] по меньшей мере десять различных компонентов далбаванцина Описано , из которых компонент B 0 составляет около 80–98 мас.%. [20]
 | ||
| гомолог | Алкильная боковая цепь N -ациламиноглюкуроновой кислоты (R 1 ) | Аминоконцевой заместитель (R 2 ) |
|---|---|---|
| А 0 | СН(СН 3 ) 2 | ЧАС |
| А 1 | СН2 СН2 2CHСН3 | ЧАС |
| BБ0 | СН 2 СН(СН 3 ) 2 | ЧАС |
| Б 1 | СН 2 СН 2 СН 2 СН 3 | ЧАС |
| BБ2 | СН 2 СН(СН 3 ) 2 | СН 3 |
Механизм действия
[ редактировать ]Далбаванцин представляет собой липогликопептид, принадлежащий к тому же классу гликопептидов, что и ванкомицин. Подобно другим гликопептидам, далбаванцин оказывает бактерицидное действие, нарушая биосинтез клеточной стенки. Он связывается с остатком D-аланил-D-аланила на растущих цепях пептидогликана и предотвращает возникновение транспептидации, предотвращая удлинение пептидогликана и образование клеточной стенки. Далбаванцин также димеризуется и закрепляется в липофильной бактериальной мембране, тем самым повышая его стабильность в целевой среде и его сродство к пептидогликану. [18]
Антимикробная активность коррелирует с отношением площади под кривой «концентрация-время» к минимальной ингибирующей концентрации для Staphylococcus aureus . [3]
Метаболизм
[ редактировать ]По оценкам исследований in vitro, на метаболизм далбаванцина минимально влияла система CYP450 печени человека. [21] Дальнейшие исследования с индукторами или ингибиторами этой ферментной системы не выявили изменений в выведении или клиренсе далбаванцина, а метаболизм модельных соединений этих систем CYP не был изменен далбаванцином. Гидрокси-далбаванцин, второстепенный метаболит, который был идентифицирован только в моче, также не изменился в своем образовании или выведении с помощью этих ферментных моделей. [21] [22]
История
[ редактировать ]Далбаванцин прошел III фазу клинических испытаний на взрослых с осложненными кожными инфекциями, но в декабре 2007 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) заявило, что для одобрения необходимы дополнительные данные. [12] Pfizer отозвала свои маркетинговые заявки на проведение еще одного клинического исследования III фазы в сентябре 2008 года. [23] Durata Therapeutics приобрела права на далбаванцин в декабре 2009 года и инициировала два новых клинических исследования III фазы по лечению АБССИ . [24] Предварительные результаты 2012 года были многообещающими. [25]
Около 1289 взрослых с ABSSSI случайным образом получали далбаванцин или ванкомицин, и было обнаружено, что далбаванцин проявляет эффективность, сравнимую с ванкомицином. [13]
В мае 2014 года далбаванцин был одобрен для медицинского применения в США при АБССИ, включая инфекции MRSA и Streptococcus pyogenes . [13] [14]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Краткая основа решения (SBD) по Ксидальбе» . Здоровье Канады . 23 октября 2014 года . Проверено 29 мая 2022 г.
- ^ «Основные сведения о лекарствах и медицинском оборудовании 2018 года: помощь в поддержании и улучшении вашего здоровья» . Здоровье Канады . 14 октября 2020 г. Проверено 17 апреля 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я «Далванс- далбаванцин для инъекций, порошок, для приготовления раствора» . ДейлиМед . Проверено 12 февраля 2022 г.
- ^ «Ксидальба ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 17 сентября 2018 года . Проверено 12 февраля 2022 г.
- ^ Перейти обратно: а б Микели Дж., Кьючиарелли М., Таккари Ф., Фантони М. (2023). «Роль антибиотиков длительного действия в клинической практике: обзор повествования» . Инфез Мед . 31 (4): 449–465. дои : 10.53854/liim-3104-4 . ПМЦ 10705857 . ПМИД 38075413 .
- ^ Перейти обратно: а б Оценка далбаванцина Европейским медицинским агентством (EMA)
- ^ «Vicuron Pharmaceuticals подает в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США новую заявку на получение далбаванцина» . Наркотики.com .
- ^ Шейнфельд Н. (май 2006 г.). «Далбаванцин: обзор для дерматологов». Дерматологический онлайн-журнал . 12 (4): 6. дои : 10.5070/D30WN7D4Q9 . ПМИД 17083861 .
- ^ Чен А.Ю., Зервос М.Дж., Васкес Х.А. (май 2007 г.). «Далбаванцин: новый противомикробный препарат» . Международный журнал клинической практики . 61 (5): 853–63. дои : 10.1111/j.1742-1241.2007.01318.x . ПМК 1890846 . ПМИД 17362476 .
- ^ Дас Б., Саркар С., Бисвас Р., Панди С. (январь 2008 г.). «Обзор: далбаванцин - новый липогликопептидный противомикробный препарат для лечения грамположительных патогенов». Пакистанский журнал фармацевтических наук . 21 (1): 78–87. ПМИД 18166524 .
- ^ «Далбаванцин: новый липогликопептидный антибактериальный препарат» . Медскейп .
- ^ Перейти обратно: а б ОБНОВЛЕНИЕ 1. Компания Pfizer заявляет, что FDA США хочет получить больше данных об антибиотиках. декабрь 2007 г.
- ^ Перейти обратно: а б с «FDA одобрило препарат Далванс для лечения кожных инфекций» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 23 мая 2014 года. Архивировано из оригинала 25 мая 2014 года . Проверено 12 февраля 2022 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Упаковка одобренного препарата: Далванс (далбаванцина гидрохлорид), лиофилизированный порошок для инъекций, NDA № 021883» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 24 июня 2014 года . Проверено 21 мая 2022 г.
- ^ Итоговая оценка
- ^ «МРЗС | ЦКЗ» . www.cdc.gov . 5 февраля 2019 г.
- ^ «Далбаванцин: первый внутривенный антибиотик при острых бактериальных инфекциях кожи» . Архивировано из оригинала 14 февраля 2018 года . Проверено 3 ноября 2014 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и Беннетт Дж.В., Льюис Дж.С., Эллис М.В. (февраль 2008 г.). «Далбаванцин в лечении осложненных инфекций кожи и мягких тканей: обзор» . Ther Clin Risk Manag . 4 (1): 31–40. дои : 10.2147/tcrm.s46 . ПМК 2503664 . ПМИД 18728718 .
- ^ Перейти обратно: а б с «Информационный документ FDA: Заседание Консультативного комитета по противоинфекционным препаратам. NDA 21-883: Далванс (Далбаванцин) для инъекций» (PDF) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами . Архивировано из оригинала (PDF) 23 июня 2017 года . Проверено 16 декабря 2019 г.
- ^ Перейти обратно: а б Патент США 7119061.
- ^ Перейти обратно: а б Лейтнер К.Д., Бюхлер К.А., Коган Д., Сагурос А., Ли Х.С. (июнь 2016 г.). «Клиническая эффективность далбаванцина для лечения острых бактериальных инфекций кожи и структур кожи (ABSSSI)» . Терапия и управление клиническими рисками . 12 : 931–40. дои : 10.2147/TCRM.S86330 . ПМЦ 4907732 . ПМИД 27354809 .
- ^ Баквальтер М., Доуэлл Дж. А. (ноябрь 2005 г.). «Популяционный фармакокинетический анализ далбаванцина, нового липогликопептида». Журнал клинической фармакологии . 45 (11): 1279–87. дои : 10.1177/0091270005280378 . ПМИД 16239361 . S2CID 42875399 .
- ^ «Pfizer отзовет заявки на глобальный маркетинг Далбаванцина для проведения нового испытания» (пресс-релиз). Pfizer Inc. , 9 сентября 2008 г. Архивировано из оригинала 1 августа 2019 г. Проверено 11 сентября 2008 г.
- ^ Durata начинает набор на исследование далбаванцина. Открытие и разработка лекарств - 5 октября 2011 г.
- ^ Durata Therapeutics объявляет результаты третьей фазы клинических испытаний далбаванцина при лечении ABSSSI.
