Нитроксолин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.021.513 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C9H6N2OC9H6N2O3 |
| Молярная масса | 190.158 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Нитроксолин – антибиотик. [1] он используется в Европе уже около пятидесяти лет и доказал свою эффективность в борьбе с инфекциями биопленок . Было показано, что нитроксолин вызывает снижение плотности биопленки при инфекциях P. aeruginosa , что открывает доступ иммунной системе к инфекции in vivo . [2] Было показано, что нитроксолин действует путем хелатирования Fe. 2+ и цинк 2+ ионы из матрикса биопленки; когда Фе 2+ и цинк 2+ были вновь введены в систему, активность биопленкообразования восстанавливалась. Способность к разложению биопленок сравнима с производными ЭДТА , но этот препарат уже использовался человеком в клинических условиях и, следовательно, имеет прецедент, позволяющий использовать его против «слизистых» инфекций биопленки.
Противораковая активность
[ редактировать ]Хелатирующая активность нитроксолина также использовалась в противораковых целях. Показано, что нитроксолин более цитотоксичен для HL60 , DHL-4, PANC-1 и A2780 линий клеток чем клиохинол и другие производные 8-гидроксихинолина . [3] Он также продемонстрировал увеличение производства активных форм кислорода (АФК) по сравнению с контролем, особенно когда Cu 2+ был добавлен. Уровни АФК достигали более 350% от контроля при добавлении CuCl 2 . Выработка цитотоксичности заметно снижалась при добавлении ZnCl 2 , что указывает на основании этой модели, что нитроксолин не является хелатором цинка. Поскольку цинк-хелатирующее действие клиохинола связано с подострой миелооптической нейропатией , использование нитроксолина в качестве цитотоксического препарата при лечении рака не должно проявлять нейротоксических эффектов у людей, а исследования in vivo на ксенотрансплантатах опухолей на мышах не дали результатов. любые негативные нейродегенеративные эффекты.
Было показано, что нитроксолин ферментативную активность катепсина B. ингибирует [4] Катепсин B разрушает внеклеточные мембранные белки опухолевых клеток, позволяя им более свободно размножаться и метастазировать по всему организму. Было показано, что нитроксолин является неконкурентным обратимым ингибитором этих действий в клетках neoT MCF-10A. Значения K фармакокинетических i ( константа диссоциации ), которые он демонстрирует, сопоставимы с другими обратимыми ингибиторами катепсина B. Это указывает на то, что он может быть кандидатом для дальнейших испытаний в качестве противоракового препарата, особенно с учетом его истории как противомикробного агента и его хорошо известных свойств. профиль. Механизм действия, с помощью которого нитроксолин ингибирует катепсин B, также может указывать на необходимость дальнейших исследований нековалентных, неконкурентных ингибиторов катепсина B. Фактически, недавно было показано, что существует баланс между эффективностью и кинетикой молекулы, отражающейся в молекулярной массе, которую необходимо оптимизировать, чтобы создать лучший препарат для ингибирования целевого фермента. [5] Например, определенный ингибитор может иметь высокое сродство к ферменту, но его использование в клинических условиях для лечения может оказаться непрактичным из-за его размера.
Также было показано, что нитроксолин и его аналоги обладают антиангиогенными свойствами. [6] Например, нитроксолин ингибирует активность MetAP2 , фермента, связанного с ангиогенезом , и пролиферацию HUVEC . [7] Это еще одно доказательство того, что нитроксолин может стать эффективным противораковым препаратом. Поскольку различные производные нитроксолина демонстрируют различные уровни ингибирования, нитроксолин также может оказаться новой отправной точкой для будущих исследований в области лечения рака.
Баламутийская инфекция
[ редактировать ]В 2018 году нитроксолин был идентифицирован с помощью клинического метагеномного секвенирования следующего поколения как соединение, которое можно использовать в качестве амебицидного средства против Balamuthia mandrillaris , вызывающего смертельное заболевание гранулематозный амебный энцефалит (GAE). [8]
В 2021 году пациент выжил после заражения Balamuthia mandrillaris после лечения нитроксолином. [9] [10] Мужчине была назначена рекомендованная медикаментозная терапия пентамидином , сульфадиазином , азитромицином , флуконазолом , флуцитозином и милтефозином , но прогресс был отрицательным. Поэтому режим был дополнен нитроксолином, что требовало разрешения FDA , поскольку препарат не одобрен в США. Поражение головного мозга уменьшилось всего через неделю после добавления нового препарата, и позже мужчина выздоровел. [11]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Пеллетье С., Проньон П., Бурлиу П. (март 1995 г.). «Роль двухвалентных катионов и pH в механизме действия нитроксолина против штаммов Escherichia coli» . Антимикробные средства и химиотерапия . 39 (3): 707–713. дои : 10.1128/aac.39.3.707 . ПМЦ 162609 . ПМИД 7793877 .
- ^ Собке А., Клингер М., Герман Б., Сакс С., Ницше С., Макаревич О. и др. (ноябрь 2012 г.). «Мочевой антибиотик 5-нитро-8-гидроксихинолин (нитроксолин) уменьшает образование и индуцирует распространение биопленок Pseudomonas aeruginosa путем хелатирования железа и цинка» . Антимикробные средства и химиотерапия . 56 (11): 6021–6025. дои : 10.1128/aac.01484-12 . ПМЦ 3486607 . ПМИД 22926564 .
- ^ Цзян Х., Таггарт Дж.Э., Чжан Х., Бенбрук Д.М., Линд С.Э., Дин В.К. (декабрь 2011 г.). «Нитроксолин (8-гидрокси-5-нитрохинолин) является более сильным противораковым средством, чем клиохинол (5-хлор-7-йод-8-хинолин)» . Письма о раке . 312 (1): 11–17. дои : 10.1016/j.canlet.2011.06.032 . ПМЦ 3395224 . ПМИД 21899946 .
- ^ Миркович Б, Ренко М, Тюрк С, Сосич И, Евникар З, Обермайер Н и др. (август 2011 г.). «Новый механизм ингибирования катепсина B антибиотиком нитроксолином и родственными соединениями». ХимМедХим . 6 (8): 1351–1356. дои : 10.1002/cmdc.201100098 . ПМИД 21598397 . S2CID 2963633 .
- ^ Сосич И., Миркович Б., Аренц К., Стефан Б., Кос Дж., Гобек С. (январь 2013 г.). «Разработка новых ингибиторов катепсина B: сочетание биоизостерических замен и структурного дизайна для изучения взаимосвязей между структурой и активностью производных нитроксолина». Журнал медицинской химии . 56 (2): 521–533. дои : 10.1021/jm301544x . ПМИД 23252745 .
- ^ Шим Дж.С., Мацуи Ю., Бхат С., Нацев Б.А., Сюй Дж., Бханг Х.Е. и др. (декабрь 2010 г.). «Влияние нитроксолина на ангиогенез и рост рака мочевого пузыря человека» . Журнал Национального института рака . 102 (24): 1855–1873. дои : 10.1093/jnci/djq457 . ПМК 3001967 . ПМИД 21088277 .
- ^ Бхат С., Шим Дж.С., Чжан Ф., Чонг Ч.Р., Лю Джо (апрель 2012 г.). «Замещенные оксины ингибируют пролиферацию эндотелиальных клеток и ангиогенез» . Органическая и биомолекулярная химия . 10 (15): 2979–2992. дои : 10.1039/C2OB06978D . ПМЦ 3767132 . ПМИД 22391578 .
- ^ Лори М.Т., Уайт К.В., Реталлак Х., Ву В., Мозер М.С., Саканари Дж.А. и др. (октябрь 2018 г.). «Функциональная оценка 2177 американских и международных лекарств идентифицирует хинолин нитроксолин как мощный амебицидный агент против возбудителя Balamuthia mandrillaris » . мБио . 9 (5). дои : 10.1128/mBio.02051-18 . ПМК 6212833 . ПМИД 30377287 .
- ^ Корней К (2023). «Перепрофилированные наркотики борются с амебой, поедающей мозги». Наука. дои : 10.1126/science.adh0048 .
- ^ Споттисвуд Н., Пет Д., Ким А., Грюнберг К., Шах М., Рамачандран А. и др. (январь 2023 г.). «Успешное лечение гранулематозного амебного энцефалита Balamuthia mandrillaris нитроксолином» . Новые инфекционные заболевания . 29 (1): 197–201. дои : 10.3201/eid2901.221531 . ПМЦ 9796214 . ПМИД 36573629 .
- ^ «TWiP 222: Баламутия в мозгу с Наташей Споттисвуд» . 31 октября 2023 г.