Плевромутилин
 | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК (3aS , 4R , 5S , 6S , 8R , 9R , 9aR , 10R ) -6-этенил-5-гидрокси-4,6,9,10-тетраметил-1-оксодекагидро-3а, 9-пропаноциклопента[8]аннулен-8-ил гидроксиацетат | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЕМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.004.316 |
| КЕГГ | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 22 Н 34 О 5 | |
| Молярная масса | 378.509 g/mol |
| Температура плавления | 170-171 °С |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Плевромутилин и его производные — антибактериальные препараты, ингибирующие синтез белка у бактерий путем связывания с пептидилтрансферазным компонентом 50S- субъединицы рибосом . [1] [2]
К этому классу антибиотиков относятся лицензированные препараты лефамулин (для системного применения у людей), ретапамулин (разрешены для местного применения у людей), валнемулин и тиамулин (разрешены для применения на животных) и исследуемый препарат азамулин . [ нужна ссылка ]
История
[ редактировать ]Плевромутилин был открыт как антибиотик в 1951 году. [3] [4] Его получают из грибов Omphalina mutila (ранее Pleurotus mutilus ) и Clitopilus passeckerianus (ранее Pleurotus passeckerianus ), [3] а также был обнаружен у Drosophila subatrata , Clitopilus scyphoides и некоторых других Clitopilus . видов [5]
Полный синтез
[ редактировать ]плевромутилина . полном синтезе Сообщалось о [6] [7] [8] [9]
Биосинтез
[ редактировать ]Плевромутилин принадлежит к классу вторичных метаболитов, известных как терпены , которые производятся в грибах посредством мевалонатного пути (путь MEP). [10] Его синтетическое узкое место заключается в производстве предшественника GGPP и последующем формировании трициклической структуры, которое катализируется Pl-cyc , бифункциональной дитерпенсинтазой (DTS). Эта циклаза проявляет новую DTS-активность класса II, катализирует сокращение кольца и образование 5-6-бициклической кольцевой структуры. В частности, DTS демонстрирует два различимых каталитических домена: с одной стороны, он имеет в N-концевой области домен DTS класса II, который катализирует каскадную циклизацию, приводящую к образованию декалинового ядра. Впоследствии происходят переменные сдвиги 1,2-протона и метила, которые перемещают карбокатион к одному из двух соединяющихся атомов углерода, и этот промежуточный продукт вызывает катализируемое основанием сокращение кольца. Следовательно, DTS класса II в целом способствует сокращению кольца во время циклизации GGPP . С другой стороны, на С-конце он имеет домен DTS класса I, который катализирует конъюгированное дефосфорилирование, генерируя 8-членное циклическое ядро, за которым следует 1,5-протонный сдвиг и стереоспецифическое гидроксилирование с получением премутилина. [11]
Кроме того, три цитохрома P450 ( Pl-p450-1, Pl-p450-2 и Pl-p450-3 ) участвуют в заключительных стадиях пути биосинтеза плевромутилина. [14] P450-1 и P450-2 необходимы для гидроксилирования двух кольцевых структур скелета премутилина, специфически окисляющихся в положениях C-11 и C-3 соответственно. Короткоцепочечный фермент дегидрогеназа/редуктаза ( Pl-sdr ) обладает региоспецифической активностью и превращает 3-гидроксигруппу в кетон, образуя промежуточный мутилин . Ацетилтрансфераза ( Pl-at f) катализирует перенос ацетильной группы на 14-OH мутилина. Наконец, Pl-p450-3 гидроксилирует α-метильную группу ацетильной боковой цепи, образуя плевромутилин. [14] [15]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Маффиоли, Соня Илария (2013). «Аптечный обзор различных классов антибиотиков». В Гуалерци, Клаудио О.; Брэнди, Летиция; Фаббретти, Аттилио; Пон, Синтия Л. (ред.). Антибиотики: мишени, механизмы и устойчивость . Вайли-ВЧ. стр. 1–22. дои : 10.1002/9783527659685.ch1 . ISBN 978-3-527-65968-5 . S2CID 11479628 .
- ^ Эяль З., Мацов Д., Крупкин М., Паукнер С., Ридл Р., Розенберг Х., Циммерман Е., Башан А., Йонат А. (декабрь 2016 г.). «Новое антибактериальное соединение плевромутилина, способ его связывания и механизм селективности» . Научный представитель . 6(39004): 39004. Бибкод : 2016NatSR...639004E . дои : 10.1038/srep39004 . ПМК 5154188 . ПМИД 27958389 .
- ^ Перейти обратно: а б Кавана Ф., Херви А., Роббинс У.Дж. (сентябрь 1951 г.). «Антибиотические вещества из базидиомицетов: VIII. Pleurotus multilus (Fr.) Sacc. и Pleurotus passeckerianus Pilat» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 37 (9): 570–574. Бибкод : 1951ПНАС...37..570К . дои : 10.1073/pnas.37.9.570 . ПМЦ 1063423 . ПМИД 16589015 .
- ^ Новак Р., Шлас Д.М. (февраль 2010 г.). «Плейромутилиновые антибиотики: новый класс для использования человеком». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 11 (2): 182–91. ПМИД 20112168 . S2CID 41588014 .
- ^ Килару С., Коллинз К.М., Хартли А.Дж., Бэйли А.М., Фостер Г.Д. (ноябрь 2009 г.). «Создание молекулярных инструментов для генетических манипуляций с плевромутилин-продуцирующим грибом Clitopilus passeckerianus » . Прикладная и экологическая микробиология . 75 (22): 7196–204. Бибкод : 2009ApEnM..75.7196K . дои : 10.1128/АЕМ.01151-09 . ПМК 2786515 . ПМИД 19767458 . S2CID 22127410 .
- ^ Гиббонс, Э. Грант (1982). «Тотальный синтез (±)-плевромутилина». Журнал Американского химического общества . 104 (6): 1767–1769. дои : 10.1021/ja00370a067 . S2CID 102155530 .
- ^ Бекман, Роберт К.; Спрингер, Дэйн М.; Алесси, Томас Р. (1989). «Синтетические исследования, направленные на природные циклооктаноиды. 2. Стереоконтролируемая сборка (±)-плевромутилина посредством замечательной стерически сложной перегруппировки окси-Копа». Журнал Американского химического общества . 111 (21): 8284–8286. дои : 10.1021/ja00203a043 . S2CID 96627402 .
- ^ Фазакерли, штат Нью-Джерси, доктор медицинских наук Хелм, диджей Проктер (май 2013 г.). «Тотальный синтез (+)-плевромутилина». Химия: Европейский журнал . 19 (21): 6718–23. дои : 10.1002/chem.201300968 . ПМИД 23589420 . S2CID 46105984 .
- ^ Мерфи С.К., Цзэн М., Герзон С.Б. (июнь 2017 г.). «Модульный и энантиоселективный синтез антибиотиков плевромутилина» . Наука . 356 (6341): 956–959. Бибкод : 2017Sci...356..956M . дои : 10.1126/science.aan0003 . ПМЦ 7001679 . ПМИД 28572392 . S2CID 206658420 .
- ^ Ланге Б.М., Рухан Т., Мартин В., Крото Р. (ноябрь 2000 г.). «Биосинтез изопреноидов: эволюция двух древних и различных путей в геномах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (24): 13172–7. Бибкод : 2000PNAS...9713172M . дои : 10.1073/pnas.240454797 . ПМК 27197 . ПМИД 11078528 .
- ^ Перейти обратно: а б Лин ХК, Hewage RT, Лу Й.К., Чой Й.Х. (январь 2019 г.). «Биосинтез биоактивных натуральных продуктов из базидиомикоты». Органическая и биомолекулярная химия . 17 (5): 1027–1036. дои : 10.1039/C8OB02774A . ПМИД 30608100 . S2CID 58661785 .
- ^ Берч, Эй Джей; Хольцапфель, CW; Рикардс, RW (январь 1966 г.). «Строение и некоторые аспекты биосинтеза плевромутилина» . Тетраэдр . 22 : 359–387. дои : 10.1016/S0040-4020(01)90949-4 .
- ^ Аригони Д (1 января 1968 г.). «Некоторые исследования по биосинтезу терпенов и родственных соединений» . Чистая и прикладная химия . 17 (3): 331–48. дои : 10.1351/pac196817030331 . ПМИД 5729285 . S2CID 34616923 .
- ^ Перейти обратно: а б Альберти Ф., Хайрудин К., Венегас Э.Р., Дэвис Дж.А., Хейс П.М., Уиллис К.Л. и др. (ноябрь 2017 г.). «Гетерологичная экспрессия раскрывает биосинтез антибиотика плевромутилина и генерирует биоактивные полусинтетические производные» . Природные коммуникации . 8 (1): 1831. Бибкод : 2017NatCo...8.1831A . дои : 10.1038/s41467-017-01659-1 . ПМЦ 5705593 . ПМИД 29184068 .
- ^ Бэйли А.М., Альберти Ф., Килару С., Коллинз С.М., де Маттос-Шипли К., Хартли А.Дж. и др. (май 2016 г.). «Идентификация и манипулирование кластером генов плевромутилина Clitopilus passeckerianus для увеличения быстрого производства антибиотиков» . Научные отчеты . 6 (1): 25202. Бибкод : 2016NatSR...625202B . дои : 10.1038/srep25202 . ПМЦ 4855138 . ПМИД 27143514 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Лонг К.С., Хансен Л.Х., Якобсен Л., Вестер Б. (апрель 2006 г.). «Взаимодействие производных плевромутилина с рибосомальным пептидилтрансферазным центром» . Антимикробные средства и химиотерапия . 50 (4): 1458–62. doi : 10.1128/AAC.50.4.1458-1462.2006 . ПМК 1426994 . ПМИД 16569865 . S2CID 8900413 .
- Лолк Л., Пёлсгаард Дж., Йепсен А.С., Хансен Л.Х., Нильсен Х., Стеффансен С.И. и др. (август 2008 г.). «Подход химической химии к конъюгатам плевромутилина с нуклеозидами или ациклическими производными нуклеозидов и их связыванию с бактериальной рибосомой». Журнал медицинской химии . 51 (16): 4957–67. дои : 10.1021/jm800261u . ПМИД 18680270 . S2CID 931146 .