Фидаксомицин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Трудно, Трудно |
| Другие имена | Клостомицин В1, липиармицин, липиармицин, липиармицин А3, ОПТ-80, PAR 01, PAR-101, тиакумицин B |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Данные лицензии |
|
| Беременность категория |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | Минимальная системная абсорбция [2] |
| Период полувыведения | 11,7 ± 4,80 часов [2] |
| Экскреция | Моча (<1%), фекалии (92%) [2] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Информационная карта ECHA | 100.220.590 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 52 Н 74 Сl 2 О 18 |
| Молярная масса | 1 058 .05 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Фидаксомицин , продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Дифицид , является первым представителем класса макроциклических антибиотиков узкого спектра действия , называемых тиакумицинами . [3] Это продукт ферментации, полученный из актиномицета Dactylosporangium aurantiacum подвида hamdenesis . [4] [5] Фидаксомицин минимально всасывается в кровоток при пероральном приеме, обладает бактерицидным действием и избирательно уничтожает патогенные микроорганизмы Clostridioides difficile с относительно небольшим разрушением многочисленных видов бактерий , составляющих нормальную, здоровую микробиоту кишечника . Поддержание нормальных физиологических условий в толстой кишке может снизить вероятность рецидива Clostridioides difficile инфекции . [6] [7]
Его продает компания Merck , которая приобрела Cubist Pharmaceuticals в 2015 году и, в свою очередь, купила компанию-основателя Optimer Pharmaceuticals. Он используется для лечения инфекции Clostridioides difficile , которая также известна как Clostridioides difficile диарея, связанная с , или заболевание, связанное с Clostridioides difficile (CDI), и может перерасти в Clostridioides difficile колит и псевдомембранозный колит.
Он одобрен как непатентованный препарат . [8]
Механизм
[ редактировать ]Фидаксомицин связывается и предотвращает перемещение «областей переключения» бактериальной РНК-полимеразы. Движение переключения происходит во время открытия и закрытия зажима ДНК:РНК, этот процесс происходит во время транскрипции РНК, но особенно важен при открытии двухцепочечной ДНК во время инициации транскрипции. [9] Имеет минимальную системную абсорбцию и узкий спектр действия; активен в отношении грамположительных бактерий, особенно клостридий . Диапазон минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для C. difficile (ATCC 700057) составляет 0,03–0,25 мкг/мл. [4]
Биосинтез
[ редактировать ]Путь биосинтеза фидаксомицина, также известного как тиакумицин B, был впервые предложен в 2011 году Zhang et al. на основе идентификации и анализа последовательности тиагенного кластера тиакумицина B. Биосинтез начинается с образования основного агликона, тиакумицинона, осуществляемого поликетидсинтазой I типа (PKS), кодируемой генами tiaA1-tiaA4 . ПКС состоит из домена загрузки и восьми удлиняющихся доменов. Образование тиакумицинона начинается, когда домен загрузки ацилтрансферазы загружает пропионил-КоА в домен белка-переносчика ацила (ACP). Следующие восемь модулей расширяют и адаптируют поликетид с использованием малонил-КоА, метилмалонил-КоА и этилмалонил-КоА. Конечный домен тиоэстеразы гидролизует поликетид с образованием 18-членного агликона тиакумицинона. [10] Модификация агликона начинается с окисления в положении C(20) с помощью TiaP2, цитохрома P450. За этим следует присоединение ᴅ-новиозы в положении OH-C(11) с помощью гликотрансферазы TiaG1. Затем гликотрансфераза TiaG2 связывает ᴅ-рамнозу в положении OH-C(20) с последующим присоединением сложного эфира изомасляной кислоты в положении OH-C(4'') новиозы. TiaB, который кодирует другой PKS типа I, образует фрагмент гомоорселлиновой кислоты из пропионил-КоА и трех удлиняющих единиц малонил-КоА, который соединяется с рамнозой в положении OH-C (4') с помощью TiaF, кетоацил-АПФ-синтазы. За этим следует хлорирование арильного фрагмента галогеназой TiaM и метилирование положения OH-C(2') рамнозы метилтрансферазой TiaS5. Наконец, существует еще одно окисление цитохромом P450 TiaP1, который окисляется в положении C (18) агликона с образованием тиакумицина B. [11]
Клинические испытания
[ редактировать ]Хорошие результаты были получены компанией в 2009 году в ходе североамериканского клинического исследования фазы III, в котором сравнивали его с пероральным ванкомицином для лечения инфекции Clostridioides difficile . [12] [13] Исследование достигло основной конечной точки клинического излечения, показав, что фидаксомицин не уступал пероральному ванкомицину (92,1% против 89,8%). Кроме того, исследование достигло вторичной конечной точки рецидива: у 13,3% пациентов наблюдался рецидив при приеме фидаксомицина по сравнению с 24,0% при пероральном приеме ванкомицина. Исследование также достигло исследовательской конечной точки глобального излечения (77,7% для фидаксомицина против 67,1% для ванкомицина). [14] Клиническое излечение определялось как пациенты, которым не требовалась дальнейшая терапия для лечения инфекции C. difficile через два дня после завершения приема исследуемого препарата. Глобальное излечение определялось как пациенты, которые были излечены в конце терапии и не имели рецидивов в течение следующих четырех недель. [15]
было показано, что фидаксомицин так же эффективен, как стандартный ванкомицин, для лечения инфекции Clostridioides difficile . В ходе клинического исследования III фазы, опубликованного в феврале 2011 года, [16] Авторы также сообщили о значительно меньшем количестве рецидивов инфекции, частой проблеме, вызванной C. difficile , и подобных побочных эффектах препарата.
По данным многоцентрового клинического исследования, фидаксомицин хорошо переносится детьми с диареей, вызванной Clostridioides difficile , и имеет фармакокинетический профиль у детей, аналогичный таковому у взрослых. [17]
Что касается большого бюджета на фидаксомицин, систематический обзор литературы, опубликованный в 2017 году, показал, что фидаксомицин экономически эффективен по сравнению с метронидазолом и ванкомицином у пациентов с инфекцией Clostridioides difficile . [18]
Допуски и показания
[ редактировать ]5 апреля 2011 года препарат получил единогласное одобрение консультативной комиссии FDA для лечения инфекции Clostridioides difficile . [19] и получил полное одобрение FDA 27 мая 2011 г. [20] По состоянию на январь 2020 года фидаксомицин одобрен FDA для применения у детей в возрасте 6 месяцев и старше при диарее, связанной с C. difficile (CDAD). [21]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Наиболее распространенные побочные эффекты, возникающие у взрослых при применении фидаксомицина, включают тошноту, боль в животе, рвоту, анемию, нейтропению и желудочно-кишечные кровотечения. [21] У детей наиболее распространенными побочными эффектами являются лихорадка, рвота, диарея, запор, боль в животе, сыпь и повышение уровня аминотрансфераз. [21]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Дифклир ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 года . Проверено 18 января 2021 г.
- ^ Jump up to: а б с «Дифицид» (PDF) . Услуги электронного бизнеса TGA . Specialized Therapeutics Australia Pty Ltd., 23 апреля 2013 г. Проверено 31 марта 2014 г.
- ^ Ревилл П., Серраделл Н., Болос Дж. (2006). «Тиакумицин Б». Наркотики будущего . 31 (6): 494. doi : 10.1358/dof.2006.031.06.1000709 .
- ^ Jump up to: а б «Дифицид-фидаксомицин таблетка, покрытая пленочной оболочкой. Дифицид-фидаксомицин гранулы, для суспензии» . ДейлиМед . 18 февраля 2020 г. . Проверено 26 марта 2020 г.
- ^ «Фидаксомицин: Дифимицин; Липиармицин; ОПТ 80; ОПТ-80; ПАР 101; ПАР-101» . Лекарства в исследованиях и разработках . 10 (1): 37–45. 2012. doi : 10.2165/11537730-000000000-00000 . ПМЦ 3585687 . ПМИД 20509714 .
- ^ Луи Т.Дж., Эмери Дж., Крулицки В., Бирн Б., Мах М. (январь 2009 г.). «OPT-80 уничтожает Clostridium difficile и щадит виды Bacteroides во время лечения инфекции C. difficile» . Антимикробные средства и химиотерапия . 53 (1): 261–263. дои : 10.1128/AAC.01443-07 . ПМК 2612159 . ПМИД 18955523 .
- ^ Джонсон С. (июнь 2009 г.). «Рецидивирующая инфекция Clostridium difficile: обзор факторов риска, лечения и результатов». Журнал инфекции . 58 (6): 403–410. дои : 10.1016/j.jinf.2009.03.010 . ПМИД 19394704 .
- ^ «Первые одобрения генерических лекарств в 2024 году» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 8 марта 2024 г. . Проверено 9 марта 2024 г.
- ^ Шривастава А., Талауэ М., Лю С., Деген Д., Эбрайт Р.Ю., Синева Е. и др. (октябрь 2011 г.). «Новая мишень для ингибирования бактериальной РНК-полимеразы: «область переключения» » . Современное мнение в микробиологии . 14 (5): 532–543. дои : 10.1016/j.mib.2011.07.030 . ПМК 3196380 . ПМИД 21862392 .
- ^ Сяо Ю, Ли С, Ню С, Ма Л, Чжан Г, Чжан Х и др. (февраль 2011 г.). «Характеристика кластера генов биосинтеза тиакумицина B, дающего разнообразные аналоги тиакумицина и выявляющего адаптируемую дигалогеназу». Журнал Американского химического общества . 133 (4): 1092–1105. дои : 10.1021/ja109445q . ПМИД 21186805 .
- ^ Дорст А., Юнг Э., Гадеманн К. (апрель 2020 г.). «Последние достижения в изучении механизма действия и биосинтеза клинически используемого антибиотика фидаксомицина» . ХИМИЯ . 74 (4): 270–273. дои : 10.2533/chimia.2020.270 . ПМИД 32331545 . S2CID 216130499 .
- ^ «Результаты 3-й фазы исследования фидаксомицина в Северной Америке, представленные на 49-й конференции ICAAC» (пресс-релиз). Оптимер Фармасьютикалс. 16 сентября 2009 года . Проверено 7 мая 2013 г.
- ^ «Optimer Pharmaceuticals представляет результаты 3-й фазы исследования лечения фидаксомицина» (пресс-релиз). Оптимер Фармасьютикалс. 17 мая 2009. Архивировано из оригинала 14 ноября 2012 года . Проверено 7 мая 2013 г.
- ^ Голан И., Муллейн К.М., Миллер М.А. (12–15 сентября 2009 г.). Низкая частота рецидивов среди пациентов с инфекцией C. difficile , получавших фидаксомицин . 49-я межнаучная конференция по противомикробным препаратам и химиотерапии. Сан-Франциско.
- ^ Горбач С., Вайс К., Сирс П., Пуллман Дж. (12–15 сентября 2009 г.). Безопасность фидаксомицина по сравнению с ванкомицином при лечении Clostridium difficile инфекции . 49-я межнаучная конференция по противомикробным препаратам и химиотерапии. Сан-Франциско.
- ^ Луи Т.Дж., Миллер М.А., Муллейн К.М., Вайс К., Лентнек А., Голан Ю. и др. (февраль 2011 г.). «Фидаксомицин по сравнению с ванкомицином при инфекции Clostridium difficile» . Медицинский журнал Новой Англии . 364 (5): 422–431. doi : 10.1056/NEJMoa0910812 . ПМИД 21288078 .
- ^ О'Горман М.А., Майклс М.Г., Каплан С.Л., Отли А., Кочиолек Л.К., Хоффенберг Э.Дж. и др. (август 2018 г.). «Исследование безопасности и фармакокинетики фидаксомицина у детей с диареей, связанной с Clostridium difficile: многоцентровое клиническое исследование фазы 2а» . Журнал Общества педиатрических инфекционистов . 7 (3): 210–218. doi : 10.1093/jpids/pix037 . ПМИД 28575523 .
- ^ Бертон Х.Э., Митчелл С.А., Ватт М. (ноябрь 2017 г.). «Систематический обзор литературы по экономической оценке лечения антибиотиками инфекции Clostridium difficile» . Фармакоэкономика . 35 (11): 1123–1140. дои : 10.1007/s40273-017-0540-2 . ПМК 5656734 . ПМИД 28875314 .
- ^ Петерсон М. (5 апреля 2011 г.). «Optimer получает поддержку комиссии FDA в отношении антибиотика фидаксомицин» . Блумберг.
- ^ Нордквист С (27 мая 2011 г.). «Дифицид (фидаксомицин) одобрен для лечения диареи, вызванной Clostridium difficile» . Медицинские новости сегодня .
- ^ Jump up to: а б с «Дифицид (фидаксомицин)» (PDF) . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . Январь 2020 года . Проверено 21 апреля 2022 г.
