Тиопуринметилтрансфераза

показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

тиопурин-S-метилтрансфераза
тиопурин-S-метилтрансфераза
Идентификаторы
Номер ЕС.	2.1.1.67
Номер CAS.	67339-09-7
Базы данных
ИнтЭнк	вид IntEnz
БРЕНДА	БРЕНДА запись
Экспаси	Просмотр NiceZyme
КЕГГ	КЕГГ запись
МетаЦик	метаболический путь
ПРЯМОЙ	профиль
PDB Структуры	RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология	АмиГО / QuickGO
PMC
показывать Поиск
PMC	articles
PubMed	articles
NCBI	proteins

ТПМТ
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	2BZG, 2H11
Идентификаторы
Псевдонимы	ТПМТ , энтрез:7172, ТПМТД, тиопурин-S-метилтрансфераза
Внешние идентификаторы	ОМИМ : 187680 ; МГИ : 98812 ; Гомологен : 313 ; GeneCards : ТПМТ ; ОМА : ТПМТ – ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 6 (human)
End	18,155,077 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 13 (mouse)
End	47,198,213 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	buccal mucosa cell; ; tendon of biceps brachii; ; rectum; ; left lobe of thyroid gland; ; right lobe of thyroid gland; ; internal globus pallidus; ; mucosa of transverse colon; ; right lobe of liver; ; mucosa of ileum; ; human kidney;
	Top expressed in
	right kidney; ; proximal tubule; ; human kidney; ; left lobe of liver; ; zygote; ; primary oocyte; ; secondary oocyte; ; transitional epithelium of urinary bladder; ; tail of embryo; ; otic vesicle;
	More reference expression data
	; ;
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	S-adenosylmethionine-dependent methyltransferase activity; transferase activity; methyltransferase activity; thiopurine S-methyltransferase activity; S-adenosyl-L-methionine binding;
Cellular component	cytosol; cytoplasm;
Biological process	nucleobase-containing compound metabolic process; methylation;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	7172
	22017
	ENSG00000137364
	ENSMUSG00000021376
	P51580
	О55060
	НМ_000367 ; НМ_001346817 ; НМ_001346818
	НМ_016785
	НП_000358 ; НП_001333746 ; НП_001333747
	НП_058065
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Тиопуринметилтрансфераза или тиопурин-S-метилтрансфераза ( TPMT ) — это фермент , который у человека кодируется TPMT геном . Псевдоген этого локуса расположен на хромосоме 18q. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

Функция

Тиопуринметилтрансфераза метилирует тиопуриновые соединения. Донором метила является S-аденозил-L-метионин , который превращается в S-аденозил-L-гомоцистеин . Этот фермент метаболизирует тиопуриновые препараты через S-аденозил-L-метионин в качестве донора S-метила и S-аденозил-L-гомоцистеин в качестве побочного продукта. ^{[ 5 ]}^{[ 7 ]}

Клиническое значение

Тиопуриновые препараты, такие как 6-меркаптопурин, используются в качестве химиотерапевтических средств и иммунодепрессантов . Генетические полиморфизмы, влияющие на активность этого фермента, коррелируют с вариациями чувствительности и токсичности к таким препаратам. Примерно у 1/300 человек наблюдается дефицит этого фермента. ^{[ 5 ]}

Фармакология

ТПМТ наиболее известен своей ролью в метаболизме тиопуриновых препаратов , таких как азатиоприн , 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин . ТПМТ катализирует S-метилирование тиопуриновых препаратов. Дефекты гена TPMT приводят к снижению метилирования и снижению инактивации 6MP, что приводит к усилению токсичности для костного мозга, что может вызвать миелосупрессию , анемию, склонность к кровотечениям, лейкопению и инфекцию. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]} Аллопуринол ингибирует тиопурин-S-метилтрансферазу, что может повысить эффективность 6-МП. ^{[ 11 ]}

Диагностическое использование

Измерение активности ТПМТ рекомендуется до начала лечения пациентов тиопуриновыми препаратами, такими как азатиоприн , 6-меркаптопурин и 6-тиогуанин . Пациенты с низкой активностью (распространенность 10%) или особенно с ее отсутствием (распространенность 0,3%) подвергаются повышенному риску лекарственной токсичности для костного мозга из-за накопления неметаболизированного препарата. Рейтер и др. обнаружили, что около 5% всех методов лечения тиопурином оказываются неэффективными из-за токсичности. Эту группу непереносимости можно было предвидеть путем регулярного измерения активности ТПМТ. По-видимому, существует множество вариаций мутаций TPMT, при этом этнические различия в типах мутаций объясняют вариабельные ответы на 6MP . ^{[ 9 ]}^{[ 12 ]}

Генетические варианты ТПМТ также связаны с цисплатином, вызванной ототоксичностью, у детей. ^{[ 13 ]} В настоящее время TPMT внесен в список фармакогеномных биомаркеров побочных реакций на цисплатин. FDA ^{[ 14 ]}

См. также

Фармакогеномика рака

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000137364 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021376 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Jump up to: ^а ^б ^с «Ген Энтрез: тиопурин-S-метилтрансфераза TPMT» . Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 2 июля 2012 г.
^ Ли Д., Шумлански С., Хаутман Дж., Хончел Р., Рохас К., Оверхаузер Дж., Вибен Э.Д., Вайншильбоум Р.М. (март 1995 г.). «Фармакогенетика тиопуринметилтрансферазы. Клонирование кДНК печени человека и процессированного псевдогена на хромосоме 18q21.1 человека». Метаб. препарата. Диспос . 23 (3): 398–405. ПМИД 7628307 .
^ Вайншильбоум Р.М., Сладек С.Л. (1980). «Фармакогенетика меркаптопуринов: моногенное наследование активности тиопуринметилтрансферазы эритроцитов» . Американский журнал генетики человека . 32 (5): 651–662. ПМК 1686086 . ПМИД 7191632 .
^ Фудзита К., Сасаки Ю. (август 2007 г.). «Фармакогеномика ферментов, метаболизирующих лекарства, катализирующих противораковые препараты для персонализированной химиотерапии рака» . Курс. Препарат Метаб . 8 (6): 554–62. дои : 10.2174/138920007781368890 . ПМИД 17691917 . Архивировано из оригинала 12 января 2013 г. Проверено 25 июля 2008 г.
^ Jump up to: ^а ^б Онса I, Дули Дж (2008). «Глава 38: Фармакогенетика тиопуринов». Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (11-е изд.). Доступная медицина МакГроу-Хилла.
^ Эванс МЫ. (2004). «Фармакогенетика тиопурин-S-метилтрансферазы и тиопуриновая терапия». The Drug Monit . 26 (2): 186–91. дои : 10.1097/00007691-200404000-00018 . ПМИД 15228163 . S2CID 34015182 .
^ «Механизм и лекарственное взаимодействие - Аллопуринол и Азатиоприн и риск подавления костного мозга» . www.ebmconsult.com . Проверено 24 марта 2019 г.
^ Группа геномной биоинформатики, Центр биомолекулярной науки и техники. «Ген человека TPMT (uc003ncm.1)» . Браузер генома UCSC . Калифорнийский университет Санта-Крус . Проверено 25 июля 2008 г.
^ Росс С.Дж., Кацов-Экерт Х., Дубе М.П., Брукс Б., Рассех С.Р., Бархдади А., Фероз-Зада Ю., Вишер Х., Браун А.М., Ридер М.Дж., Роджерс П.С., Филлипс М.С., Карлтон Б.С., Хайден М.Р. (декабрь 2009 г.). «Генетические варианты ТПМТ и КОМТ связаны с потерей слуха у детей, получающих химиотерапию цисплатином». Нат. Жене . 41 (12): 1345–9. дои : 10.1038/ng.478 . ПМИД 19898482 . S2CID 21293339 .
^ «Цисплатин» . Наука и исследования (лекарства) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США.

Дальнейшее чтение

Ройтер Л.О., Вайнер Б., Зонне Дж., Ларсен Н.Е. (январь 2004 г.). «Распределение генотипа тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) у пациентов с толерантностью к азатиоприну и непереносимостью азатиоприна с различными заболеваниями. Влияние генотипирования ТПМТ на прогнозирование токсичности». Евро. Дж. Клин. Фармакол . 59 (11): 797–801. дои : 10.1007/s00228-003-0698-8 . ПМИД 14634700 . S2CID 530045 . .
Кринецкий Е.Ю., Тай Х.Л., Йейтс Ч.Р. и др. (1997). «Генетический полиморфизм тиопурин-S-метилтрансферазы: клиническое значение и молекулярные механизмы». Фармакогенетика . 6 (4): 279–90. дои : 10.1097/00008571-199608000-00001 . ПМИД 8873214 .
Кринецкий Э., Эванс В.Е. (2003). «Метилирование лекарств при терапии рака: уроки полиморфизма TPMT». Онкоген . 22 (47): 7403–13. дои : 10.1038/sj.onc.1206944 . PMID 14576848 . S2CID 22198609 .
Короминас Х., Байгет М. (2004). «Клиническая полезность генотипирования тиопурин-S-метилтрансферазы». Американский журнал фармакогеномики . 4 (1): 1–8. дои : 10.2165/00129785-200404010-00001 . ПМИД 14987117 . S2CID 1954995 .
Крынецкий Е.Ю., Эванс В.Е. (2005). «Устранение разрыва между наукой и клинической практикой: полиморфизм тиопурин-S-метилтрансферазы движется вперед». Фармакогенетика . 14 (7): 395–6. дои : 10.1097/01.fpc.0000114753.08559.e9 . ПМИД 15226671 .
Култхард С.А., Мэтисон ЕС, Холл А.Г., Хогарт Л.А. (2005). «Клиническое влияние полиморфизма тиопуринметилтрансферазы на лечение тиопурином». Нуклеозиды Нуклеотиды Нуклеиновые кислоты . 23 (8–9): 1385–91. дои : 10.1081/NCN-200027637 . ПМИД 15571264 . S2CID 627569 .
Ли В., Локхарт А.С., Ким Р.Б., Ротенберг М.Л. (2005). «Фармакогеномика рака: мощные инструменты химиотерапии рака и разработки лекарств». Онколог . 10 (2): 104–11. doi : 10.1634/теонколог.10-2-104 . ПМИД 15709212 .
Пирик М., Рутгертс П., Влитинк Р., Вермейр С. (2006). «Фармакогенетика при воспалительных заболеваниях кишечника» . Мир Дж. Гастроэнтерол . 12 (23): 3657–67. дои : 10.3748/wjg.v12.i23.3657 . ПМК 4087457 . ПМИД 16773681 .
Кринецкий Е.Ю., Шуец Дж.Д., Галпин А.Ю. и др. (1995). «Единственная точечная мутация, приводящая к потере каталитической активности тиопурин-S-метилтрансферазы человека» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 92 (4): 949–53. Бибкод : 1995ПНАС...92..949К . дои : 10.1073/pnas.92.4.949 . ПМК 42614 . ПМИД 7862671 .
Хончел Р., Аксой И.А., Шумлански С. и др. (1993). «Тиопуринметилтрансфераза человека: молекулярное клонирование и экспрессия кДНК клеток карциномы толстой кишки T84». Мол. Фармакол . 43 (6): 878–87. ПМИД 8316220 .
Глаузер Т.А., Нельсон А.Н., Зембауэр Д.Е. и др. (1993). «S-метилирование диэтилдитиокарбамата: доказательства катализа тиолметилтрансферазой печени человека и тиопуринметилтрансферазой». Дж. Фармакол. Эксп. Там . 266 (1): 23–32. ПМИД 8392551 .
Шумлански С., Оттернесс Д., Хер С. и др. (1996). «Фармакогенетика тиопуринметилтрансферазы: клонирование гена человека и характеристика общего полиморфизма». ДНК Клеточная Биол . 15 (1): 17–30. дои : 10.1089/dna.1996.15.17 . ПМИД 8561894 .
Тай Х.Л., Кринецки Е.Ю., Йейтс Ч.Р. и др. (1996). «Дефицит тиопурин-S-метилтрансферазы: два нуклеотидных перехода определяют наиболее распространенный мутантный аллель, связанный с потерей каталитической активности у европеоидов» . Являюсь. Дж. Хум. Жене . 58 (4): 694–702. ЧВК 1914689 . ПМИД 8644731 .
Йейтс С.Р., Кринецки Е.Ю., Лоеннехен Т. и др. (1997). «Молекулярная диагностика дефицита тиопурин-S-метилтрансферазы: генетическая основа непереносимости азатиоприна и меркаптопурина». Энн. Стажер. Мед . 126 (8): 608–14. дои : 10.7326/0003-4819-126-8-199704150-00003 . ПМИД 9103127 . S2CID 23831294 .
Тай Х.Л., Кринецкий Е.Ю., Шуец Э.Г. и др. (1997). «Усиленный протеолиз тиопурин-S-метилтрансферазы (TPMT), кодируемой мутантными аллелями у человека (TPMT*3A, TPMT*2): механизмы генетического полиморфизма активности TPMT» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 94 (12): 6444–9. дои : 10.1073/pnas.94.12.6444 . ПМК 21069 . ПМИД 9177237 .
Оттернесс Д., Шумлански С., Леннард Л. и др. (1997). «Фармакогенетика тиопуринметилтрансферазы человека: полиморфизм последовательностей генов». Клин. Фармакол. Там . 62 (1): 60–73. дои : 10.1016/S0009-9236(97)90152-1 . ПМИД 9246020 . S2CID 22016760 .
Лейпольд Г., Шютц Э., Хаас Дж. П., Оллерих М. (1997). «Вызванная азатиоприном тяжелая панцитопения из-за гомозиготной двухточечной мутации гена тиопуринметилтрансферазы у пациента с ювенильным HLA-B27-ассоциированным спондилоартритом». Ревмирующий артрит . 40 (10): 1896–8. дои : 10.1002/арт.1780401026 . ПМИД 9336428 .
Кринецкий Е.Ю., Фессинг М.Ю., Йейтс Ч.Р. и др. (1998). «Промотор и интронные последовательности гена тиопурин-S-метилтрансферазы человека (TPMT), выделенного из геномной библиотеки человека PAC1». Фарм. Рез . 14 (12): 1672–8. дои : 10.1023/A:1012111325397 . ПМИД 9453052 . S2CID 22214838 .
Спайр-Вайрон де ла Мурейр С., Дебюизер Х., Саббаг Н. и др. (1998). «Обнаружение известных и новых мутаций в гене тиопурин-S-метилтрансферазы методом анализа однонитевого конформационного полиморфизма» . Хм. Мутат . 12 (3): 177–85. doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(1998)12:3<177::AID-HUMU5>3.0.CO;2-E . ПМИД 9711875 . S2CID 11311096 .

Внешние ссылки

Страница City Assays с анализом TPMT
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P51580 (тиопурин-S-метилтрансфераза человека) в PDBe-KB .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000137364 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021376 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[entrez-5] Jump up to: ^а ^б ^с «Ген Энтрез: тиопурин-S-метилтрансфераза TPMT» . Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 2 июля 2012 г.

[pmid7628307-6] Ли Д., Шумлански С., Хаутман Дж., Хончел Р., Рохас К., Оверхаузер Дж., Вибен Э.Д., Вайншильбоум Р.М. (март 1995 г.). «Фармакогенетика тиопуринметилтрансферазы. Клонирование кДНК печени человека и процессированного псевдогена на хромосоме 18q21.1 человека». Метаб. препарата. Диспос . 23 (3): 398–405. ПМИД 7628307 .

[xl-7] Вайншильбоум Р.М., Сладек С.Л. (1980). «Фармакогенетика меркаптопуринов: моногенное наследование активности тиопуринметилтрансферазы эритроцитов» . Американский журнал генетики человека . 32 (5): 651–662. ПМК 1686086 . ПМИД 7191632 .

[pmid17691917-8] Фудзита К., Сасаки Ю. (август 2007 г.). «Фармакогеномика ферментов, метаболизирующих лекарства, катализирующих противораковые препараты для персонализированной химиотерапии рака» . Курс. Препарат Метаб . 8 (6): 554–62. дои : 10.2174/138920007781368890 . ПМИД 17691917 . Архивировано из оригинала 12 января 2013 г. Проверено 25 июля 2008 г.

[Oncea_I,_Duley_J._2008-9] Jump up to: ^а ^б Онса I, Дули Дж (2008). «Глава 38: Фармакогенетика тиопуринов». Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (11-е изд.). Доступная медицина МакГроу-Хилла.

[pmid15228163-10] Эванс МЫ. (2004). «Фармакогенетика тиопурин-S-метилтрансферазы и тиопуриновая терапия». The Drug Monit . 26 (2): 186–91. дои : 10.1097/00007691-200404000-00018 . ПМИД 15228163 . S2CID 34015182 .

[11] «Механизм и лекарственное взаимодействие - Аллопуринол и Азатиоприн и риск подавления костного мозга» . www.ebmconsult.com . Проверено 24 марта 2019 г.

[urlHuman_Gene_TPMT_(uc003ncm.1)_Description_and_Page_Index-12] Группа геномной биоинформатики, Центр биомолекулярной науки и техники. «Ген человека TPMT (uc003ncm.1)» . Браузер генома UCSC . Калифорнийский университет Санта-Крус . Проверено 25 июля 2008 г.

[pmid19898482-13] Росс С.Дж., Кацов-Экерт Х., Дубе М.П., Брукс Б., Рассех С.Р., Бархдади А., Фероз-Зада Ю., Вишер Х., Браун А.М., Ридер М.Дж., Роджерс П.С., Филлипс М.С., Карлтон Б.С., Хайден М.Р. (декабрь 2009 г.). «Генетические варианты ТПМТ и КОМТ связаны с потерей слуха у детей, получающих химиотерапию цисплатином». Нат. Жене . 41 (12): 1345–9. дои : 10.1038/ng.478 . ПМИД 19898482 . S2CID 21293339 .

[urlCisplatin-14] «Цисплатин» . Наука и исследования (лекарства) . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США.

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

v т и Ферменты
Активность	Активный сайт Связывающий сайт Каталитическая триада Оксианионная дырка Ферментная распущенность Фермент, ограниченный диффузией Кофактор Ферментативный катализ
Регулирование	Аллостерическая регуляция Кооперативность Ингибитор ферментов Активатор ферментов
Классификация	Номер ЕС Суперсемейство ферментов Семейство ферментов Список ферментов
Кинетика	Кинетика ферментов Диаграмма Иди – Хофсти Заговор Хейнса – Вульфа График Лайнуивера – Берка Кинетика Михаэлиса – Ментен
Типы	EC1 Оксидоредуктазы ( список ) EC2 Трансферазы ( список ) EC3 Гидролазы ( список ) EC4- лиазы ( список ) EC5 Изомеразы ( список ) EC6- лигазы ( список ) EC7 Транслоказы ( список )