Тиогуанин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Ланвис, Таблоид и другие |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| МедлайнПлюс | а682099 |
| Данные лицензии | |
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 30% (диапазон от 14% до 46%) |
| Метаболизм | Внутриклеточный |
| Период полувыведения | 80 минут (диапазон 25–240 минут) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.005.299 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 5 Ч 5 Н 5 С |
| Молярная масса | 167.19 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Тиогуанин , также известный как тиогуанин или 6-тиогуанин ( 6-ТГ ) или таблоид, представляет собой лекарство, используемое для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), острого лимфоцитарного лейкоза (ОЛЛ) и хронического миелолейкоза (ХМЛ). [ 2 ] Длительное применение не рекомендуется. [ 2 ] Его дают через рот . [ 2 ]
Общие побочные эффекты включают подавление функции костного мозга , проблемы с печенью и воспаление полости рта . [ 2 ] [ 3 ] рекомендуется проверять ферменты печени еженедельно. Во время приема препарата [ 2 ] Люди с генетическим дефицитом тиопурин-S-метилтрансферазы подвергаются более высокому риску побочных эффектов. [ 3 ] избегать беременности при приеме препарата. Рекомендуется [ 2 ] Тиогуанин относится к группе антиметаболитов . [ 3 ] Это пуриновый аналог гуанина , который разрушает ДНК и РНК . [ 4 ]
Тиогуанин был разработан между 1949 и 1951 годами. [ 5 ] [ 6 ] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [ 7 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]- Острые лейкозы у взрослых и детей
- Хронический миелогенный лейкоз
- Воспалительные заболевания кишечника , особенно язвенный колит.
- Псориаз [ 8 ]
- Колоректальный рак у мышей, устойчивых к иммунотерапии [ 9 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]- Лейкопения и нейтропения
- Тромбоцитопения
- Анемия
- Анорексия
- Тошнота и рвота
- Гепатотоксичность : проявляется как:
Печеночная веноокклюзионная болезнь
[ редактировать ]Основной проблемой, препятствующей использованию тиогуанина, является веноокклюзионная болезнь (ВОБ) и ее гистологический предшественник узловая регенеративная гиперплазия (НРГ). Сообщалось, что частота возникновения NRH при приеме тиогуанина составляет от 33 до 76%. [ 10 ] Риск возникновения VOD серьезен и часто необратим, поэтому этот побочный эффект вызывает серьезную озабоченность. Однако недавние данные с использованием животной модели NRH/VOD, индуцированной тиогуанином, показали, что, вопреки предыдущим предположениям, NRH/VOD зависит от дозы, и механизм этого был продемонстрирован. [ 11 ] Это было подтверждено в исследованиях на людях, где тиогуанин оказался безопасным, но эффективным при целиакии при использовании в дозах ниже обычно назначаемых. [ 12 ] Это привело к возрождению интереса к тиогуанину из-за его более высокой эффективности и более быстрого действия по сравнению с другими тиопуринами и иммунодепрессантами, такими как микофенилат. [ 13 ]
Противопоказания
[ редактировать ]- Беременность
- Лактация . Предостережение о безопасности грудного вскармливания, возможно, было консервативной оценкой, но данные исследований показывают, что тиопурины не попадают в грудное молоко. [ 14 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Рак, не реагирующий на лечение меркаптопурином, не реагирует на тиогуанин. С другой стороны, в некоторых случаях ВЗК, резистентных к меркаптопурину (или его пролекарству азатиоприну), могут реагировать на тиогуанин.
Фармакогенетика
[ редактировать ]Фермент тиогуанин-S-метилтрансфераза (TPMT) отвечает за прямую инактивацию тиогуанина до его метилтиогуанинового основания – это метилирование предотвращает дальнейшее превращение тиогуанина в активные цитотоксические метаболиты тиогуаниннуклеотида (TGN). [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] Определенные генетические вариации в гене TPMT могут приводить к снижению или отсутствию активности фермента TPMT, а у людей, гомозиготных или гетерозиготных по этим типам генетических вариаций, могут наблюдаться повышенные уровни метаболитов TGN и повышенный риск тяжелого угнетения костного мозга ( миелосупрессии ) при получение тиогуанина. [ 15 ] Во многих этнических группах полиморфизмы TPMT , которые приводят к снижению или отсутствию активности TPMT, встречаются с частотой примерно 5%, а это означает, что около 0,25% пациентов гомозиготны по этим вариантам. [ 15 ] [ 18 ] Однако анализ активности TPMT в эритроцитах или генетический тест TPMT могут выявить пациентов со сниженной активностью TPMT, что позволяет скорректировать дозу тиопурина или полностью отказаться от приема препарата. [ 15 ] [ 19 ] На этикетке тиогуанина, одобренной FDA, отмечается, что пациенты с дефицитом ТПМТ могут быть склонны к развитию миелосупрессии и что лаборатории предлагают тестирование на дефицит ТПМТ. [ 20 ] Действительно, тестирование активности ТПМТ в настоящее время является одним из немногих примеров применения фармакогенетики в повседневной клинической практике. [ 21 ]
Метаболизм и фармакокинетика
[ редактировать ]Однократная пероральная доза тиогуанина имеет неполный метаболизм, абсорбцию и высокую индивидуальную вариабельность. Биодоступность тиогуанина составляет в среднем 30% (диапазон 14-46%). Максимальная концентрация в плазме после однократного перорального приема достигается через 8 часов.
Тиогуанин, как и другие тиопурины, цитотоксичен для лейкоцитов; в результате он оказывает иммунодепрессивное действие в более низких дозах и противолейкемическое/противоопухолевое действие в более высоких дозах. Тиогуанин встраивается в клетки костного мозга человека, но, как и другие тиопурины, неизвестно, проникает ли он через гематоэнцефалический барьер. Тиогуанин не может быть обнаружен в спинномозговой жидкости , как и близкородственное соединение 6-меркаптопурин, которое также не может проникнуть в мозг.
Период полувыведения тиогуанина из плазмы короткий из-за быстрого поглощения клетками печени и крови и превращения в 6-TGN. Средний период полувыведения из плазмы составляет 80 минут с диапазоном 25–240 минут. Тиогуанин выводится преимущественно через почки с мочой, но преимущественно в виде метаболита 2-амино-6-метилтиопурина. Однако внутриклеточные тионуклеотидные метаболиты тиогуанина (6-TGN) имеют более длительный период полураспада и поэтому могут быть измерены после выведения тиогуанина из плазмы.
Тиогуанин катаболизируется (расщепляется) двумя путями. [ 22 ] Один путь - дезаминирование ферментом гуаниндезаминазой до 6-тиоксантина, который обладает минимальной противоопухолевой активностью, а затем окисление тиоксантина ксантиноксидазой до тиомуровой кислоты . Этот метаболический путь не зависит от эффективности ксантиноксидазы, поэтому ингибитор ксантиноксидазы, препарат аллопуринол, не блокирует распад тиогуанина, в отличие от его ингибирования распада родственного тиопурину 6-меркаптопурина. Второй путь — это метилирование тиогуанина в 2-амино-6-метилтиопурин, который минимально эффективен в качестве противоопухолевого средства и значительно менее токсичен, чем тиогуанин. Этот путь также не зависит от активности фермента ксантиноксидазы.
Механизм действия
[ редактировать ]6-Тиогуанин является тиоаналогом встречающегося в природе пуринового основания гуанина. 6-тиогуанин использует фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазу (HGPRTase) для превращения в 6-тиогуанозинмонофосфат (TGMP). Высокие концентрации TGMP могут накапливаться внутриклеточно и препятствовать синтезу гуаниновых нуклеотидов с помощью фермента инозинмонофосфатдегидрогеназы ( IMP-дегидрогеназа ), что приводит к мутациям ДНК. [ 23 ]
TGMP превращается путем фосфорилирования в тиогуанозиндифосфат (TGDP) и тиогуанозинтрифосфат (TGTP). Одновременно образуются аналоги дезоксирибозила с помощью фермента рибонуклеотидредуктазы . TGMP, TGDP и TGTP вместе называются 6-тиогуаниновыми нуклеотидами (6-TGN). 6-TGN цитотоксичны для клеток за счет: (1) включения в ДНК во время фазы синтеза (S-фазы) клетки; и (2) посредством ингибирования GTP-связывающего белка ( G-белка ) Rac1 , который регулирует путь Rac/Vav. [ 24 ]
Химия
[ редактировать ]Это бледно-желтый кристаллический порошок без запаха.
Имена
[ редактировать ]Тиогуанин ( МНН , БАН , ААН ), или тиогуанин ( СШАН ).
Тиогуанин применяют внутрь (в виде таблеток – «Ланвис»).
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Обновления о безопасности бренда в монографии о продукции» . Здоровье Канады . Февраль 2024 года . Проверено 24 марта 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж Британский национальный формуляр: BNF 69 (69-е изд.). Британская медицинская ассоциация. 2015. стр. 588, 592. ISBN. 978-0-85711-156-2 .
- ^ Jump up to: а б с «Тиогуанин, таблетки 40 мг – краткая характеристика продукта (SPC) – (eMC)» . www.medicines.org.uk . Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 года . Проверено 21 декабря 2016 г.
- ^ Бака QJ, Коэн Д.М., Голан Д.Э. (2011). «Принципы противомикробной и противоопухолевой терапии» . На Голанах Д.Э., Ташджян А.Х., Армстронг Э.Дж. (ред.). Принципы фармакологии: патофизиологические основы лекарственной терапии . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 686. ИСБН 978-1-60831-270-2 . Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 г.
- ^ Дублер Э (1996). «Металлокомплексы серосодержащих производных пуринов» . В Сигеле А, Сигеле Х (ред.). Ионы металлов в биологических системах . Том. 32: Взаимодействие ионов металлов с нуклеотидами: нуклеиновые кислоты и их составляющие. ЦРК Пресс. п. 302. ИСБН 978-0-8247-9549-8 . Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 г.
- ^ Ландау Р., Ахилладелис Б., Скрябин А. (1999). «Глава 6. Клинические чемпионы как решающие факторы разработки лекарств». . Фармацевтические инновации: революция в здравоохранении человека . Фонд химического наследия. п. 342. ИСБН 978-0-941901-21-5 . Архивировано из оригинала 21 декабря 2016 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Мейсон С., Крюгер Г.Г. (январь 2001 г.). «Тиогуанин при рефрактерном псориазе: 4-летний опыт». Журнал Американской академии дерматологии . 44 (1): 67–72. дои : 10.1067/mjd.2001.109296 . ПМИД 11148479 .
- ^ Амодио В., Ламба С., Чила Р., Каттанео С.М., Муссолин Б., Корти Г. и др. (январь 2023 г.). «Генетическая и фармакологическая модуляция гетерогенных опухолей, восстанавливающих несоответствие ДНК, способствует иммунному надзору» . Раковая клетка . 41 (1): 196–209.е5. дои : 10.1016/j.ccell.2022.12.003 . ПМЦ 9833846 . ПМИД 36584674 .
- ^ Дубинский М.К., Василяускас Э.А., Сингх Х., Абреу М.Т., Пападакис К.А., Тран Т. и др. (август 2003 г.). «6-тиогуанин может вызвать серьезное повреждение печени у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника». Гастроэнтерология . 125 (2): 298–303. дои : 10.1016/S0016-5085(03)00938-7 . ПМИД 12891528 .
- ^ Оанча I, Png CW, Das I, Лури Р., Винклер И.Г., Эри Р. и др. (апрель 2013 г.). «Новая мышиная модель веноокклюзионного заболевания обеспечивает стратегии предотвращения печеночной токсичности, вызванной тиогуанином». Гут . 62 (4): 594–605. дои : 10.1136/gutjnl-2012-302274 . ПМИД 22773547 . S2CID 29585979 .
- ^ Тэк Г.Дж., ван Ассельдонк Д.П., ван Ванрой Р.Л., ван Бодегравен А.А., Малдер С.Дж. (август 2012 г.). «Тиогуанин в лечении рефрактерной целиакии – опыт одного центра» . Алиментарная фармакология и терапия . 36 (3): 274–281. дои : 10.1111/j.1365-2036.2012.05154.x . ПМИД 22646133 . S2CID 24811114 .
- ^ Ван Ассельдонк Д.П., Оанча И., Джарап Б. и др. (март 2012 г.). «Можно ли избежать синдрома синусоидальной обструкции, связанного с тиогуанином? Уроки, извлеченные из лечения воспалительных заболеваний кишечника 6-тиогуанином и на мышиной модели» (PDF) . Журнал Бразильской медицинской ассоциации . 58 (Приложение 1): С8–13.
- ^ Гардинер С.Дж., Гирри Р.Б., Робертс Р.Л., Чжан М., Барклай М.Л., Бегг Э.Дж. (октябрь 2006 г.). «Воздействие тиопуриновых препаратов через грудное молоко является низким, исходя из концентраций метаболитов в парах мать-ребенок» . Британский журнал клинической фармакологии . 62 (4): 453–456. дои : 10.1111/j.1365-2125.2006.02639.x . ПМК 1885151 . ПМИД 16995866 .
- ^ Jump up to: а б с д Реллинг М.В., Гарднер Э.Э., Сандборн В.Дж., Шмигелов К., Пуи Ч., Йи С.В. и др. (март 2011 г.). «Руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики по генотипу тиопуринметилтрансферазы и дозированию тиопурина» . Клиническая фармакология и терапия . 89 (3): 387–391. дои : 10.1038/clpt.2010.320 . ПМК 3098761 . ПМИД 21270794 .
- ^ Заза Г., Чеок М., Кринецкая Н., Торн С., Стокко Г., Хеберт Дж.М. и др. (сентябрь 2010 г.). «Тиопуриновый путь» . Фармакогенетика и геномика . 20 (9): 573–574. дои : 10.1097/FPC.0b013e328334338f . ПМК 3098750 . ПМИД 19952870 .
- ^ Фудзита К., Сасаки Ю. (август 2007 г.). «Фармакогеномика ферментов, метаболизирующих лекарства, катализирующих противораковые препараты для персонализированной химиотерапии рака» . Современный метаболизм лекарств . 8 (6): 554–562. дои : 10.2174/138920007781368890 . ПМИД 17691917 . Архивировано из оригинала 12 января 2013 г.
- ^ Мучлер Э., Шефер-Кортинг М (2001). Эффекты лекарств (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Научное издательство. стр. 107, 936. ISBN. 978-3-8047-1763-3 .
- ^ Пейн К., Ньюман В., Фаргер Э., Трикер К., Брюс И.Н., Оллиер В.Е. (май 2007 г.). «Тестирование ТПМТ в ревматологии: что лучше, чем рутинный мониторинг?» . Ревматология . 46 (5): 727–729. doi : 10.1093/ревматология/kel427 . ПМИД 17255139 .
- ^ «ТАБЛОИД- тиогуанин таблетка» . ДейлиМед . Проверено 17 марта 2015 г.
- ^ Ван Л., Пеллимаунтер Л., Вайншилбоум Р., Джонсон Дж.А., Хеберт Дж.М., Альтман Р.Б., Кляйн Т.Е. (июнь 2010 г.). «Очень важное резюме фармакогена: тиопурин-S-метилтрансфераза» . Фармакогенетика и геномика . 20 (6): 401–405. дои : 10.1097/FPC.0b013e3283352860 . ПМК 3086840 . ПМИД 20154640 .
- ^ Онса I, Дули Дж (2008). «Глава 38. Фармакогенетика тиопуринов». В Брантоне Л.Л., Лазо Дж.С., Паркере К. (ред.). Фармакологические основы терапии Гудмана и Гилмана (11-е изд.). Доступная медицина МакГроу-Хилла (онлайн).
- ^ Эванс МЫ (апрель 2004 г.). «Фармакогенетика тиопурин-S-метилтрансферазы и тиопуриновая терапия». Терапевтический лекарственный мониторинг . 26 (2): 186–191. дои : 10.1097/00007691-200404000-00018 . ПМИД 15228163 . S2CID 34015182 .
- ^ де Бур Н.К., ван Бодегравен А.А., Джарап Б., де Грааф П., Малдер С.Дж. (декабрь 2007 г.). «Drug Insight: фармакология и токсичность терапии тиопурином у пациентов с ВЗК». Природная клиническая практика. Гастроэнтерология и гепатология 4 (12): 686–694. дои : 10.1038/ncpgasthep1000 . ПМИД 18043678 . S2CID 23686284 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Дин Л. (2012). «Тиогуаниновая терапия и генотип ТПМТ» . В Пратт В.М., МакЛеод Х.Л., Рубинштейн В.С. и др. (ред.). Краткое изложение медицинской генетики . Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). ПМИД 28520351 . Идентификатор книжной полки: NBK100663.
