✖


Jump to content

Острый лимфобластный лейкоз

Острый лимфобластный лейкоз
Другие имена Острый лимфоцитарный лейкоз, острый лимфоидный лейкоз
Слева направо: L1, L2, L3 морфологические типы острых лимфобластных лейкозов.
Специальность Гематология , онкология
Симптомы Чувство усталости, бледный цвет лица, лихорадка, легкое кровотечение или образование синяков, боль в костях, увеличение лимфатических узлов. [ 1 ]
Осложнения Инфекция , синдром лизиса опухоли [ 2 ] [ 3 ]
Обычное начало 2–5 лет [ 4 ]
Типы ОЛЛ В-клеток , ОЛЛ Т-клеток [ 2 ]
Причины Обычно неизвестно [ 5 ]
Факторы риска Идентичный близнец с ОЛЛ, синдромом Дауна , анемией Фанкони , атаксией-телеангиэктазией , синдромом Клайнфельтера , большим весом при рождении , значительным радиационным облучением [ 6 ] [ 5 ] [ 1 ]
Метод диагностики Анализы крови и исследование костного мозга [ 3 ]
Дифференциальный диагноз Инфекционный мононуклеоз , острый миелолейкоз , лимфобластная лимфома , апластическая анемия. [ 3 ]
Уход Химиотерапия , трансплантация стволовых клеток , лучевая терапия , таргетная терапия [ 7 ] [ 1 ]
Прогноз Дети : 90% пятилетняя выживаемость. [ 2 ]
Взрослые : 35% пятилетняя выживаемость. [ 8 ]
Частота 1 из 1750 детей [ 4 ] [ 9 ]
Летальные исходы 111,000 (2015) [ 10 ]

Острый лимфобластный лейкоз ( ОЛЛ ) — рак лимфоидной линии клеток крови, характеризующийся развитием большого количества незрелых лимфоцитов . [ 1 ] Симптомы могут включать чувство усталости, бледность кожи, лихорадку , легкое кровотечение или образование синяков, увеличение лимфатических узлов или боль в костях. [ 1 ] Как острый лейкоз , ОЛЛ быстро прогрессирует и обычно приводит к летальному исходу в течение нескольких недель или месяцев, если его не лечить. [ 11 ]

В большинстве случаев причина неизвестна. [ 2 ] Генетические факторы риска могут включать синдром Дауна , синдром Ли-Фраумени или нейрофиброматоз 1 типа . [ 1 ] Факторы риска окружающей среды могут включать значительное радиационное воздействие или предшествующую химиотерапию . [ 1 ] Доказательства относительно электромагнитных полей или пестицидов неясны. [ 4 ] [ 6 ] аномальный иммунный ответ на обычную инфекцию . Некоторые предполагают, что триггером может быть [ 4 ] Основной механизм включает в себя множественные генетические мутации , которые приводят к быстрому делению клеток . [ 2 ] Чрезмерное количество незрелых лимфоцитов в костном мозге препятствует производству новых эритроцитов , лейкоцитов и тромбоцитов . [ 1 ] Диагноз обычно ставится на основании анализа крови и исследования костного мозга : острый лимфобластный лейкоз . [ 3 ]

Острый лимфобластный лейкоз обычно сначала лечат химиотерапией, направленной на достижение ремиссии . [ 2 ] Затем следует дальнейшая химиотерапия, обычно в течение нескольких лет. [ 2 ] Лечение обычно также включает интратекальную химиотерапию , поскольку системная химиотерапия может иметь ограниченное проникновение в центральную нервную систему, а центральная нервная система является частым местом рецидивов острого лимфобластного лейкоза. [ 12 ] [ 13 ]

Лечение также может включать лучевую терапию распространение на мозг . , если произошло [ 2 ] Трансплантацию стволовых клеток можно использовать, если заболевание рецидивирует после стандартного лечения. [ 2 ] Дополнительные методы лечения, такие как химерного антигенного рецептора, Т-клеточная иммунотерапия используются и дополнительно изучаются. [ 2 ]

В 2015 году острый лимфобластный лейкоз затронул около 876 000 человек во всем мире и привел к смерти около 111 000 человек. [ 14 ] [ 10 ] Чаще всего это происходит у детей, особенно в возрасте от двух до пяти лет. [ 15 ] [ 4 ] В Соединенных Штатах это самая распространенная причина рака и смертности от рака среди детей. [ 2 ] Острый лимфобластный лейкоз известен как первый диссеминированный рак, который удалось вылечить. [ 16 ] Выживаемость детей выросла с менее 10% в 1960-х годах до 90% в 2015 году. [ 2 ] Показатели выживаемости младенцев остаются ниже (50%) [ 17 ] и взрослые (35%). [ 8 ]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

Начальные симптомы могут быть неспецифичными, особенно у детей. Более 50% детей с лейкемией имели один или несколько из пяти признаков: печень ощущаемая . (64%), осязаемая селезенка (61%), бледный цвет лица (54%), лихорадка (53%) и синяки (52%). [ 18 ] рецидивирующие инфекции, чувство усталости, боль в руках или ногах и увеличение лимфатических узлов Кроме того, характерными признаками могут быть веса . . Также часто присутствуют симптомы группы B, такие как лихорадка, ночная потливость и потеря [ 19 ]

Симптомы со стороны центральной нервной системы (ЦНС), такие как краниальные невропатии вследствие менингеальной инфильтрации, выявляются менее чем у 10% взрослых и менее чем у 5% детей, особенно у зрелых В-клеточных ОЛЛ (лейкемия Беркитта) на момент выявления. [ 20 ]

Признаки и симптомы острого лимфобластного лейкоза разнообразны и включают: [ 21 ]

  • Общая слабость и чувство усталости.
  • Анемия
  • Головокружение
  • Головная боль, рвота, вялость, скованность затылочных мышц, [ 22 ] или паралич черепно-мозговых нервов [ 23 ] (вовлечение ЦНС)
  • Частая или необъяснимая лихорадка и инфекция.
  • Потеря веса и/или потеря аппетита.
  • Чрезмерные и необъяснимые синяки
  • Боль в костях, боль в суставах (вызванная распространением «бластных» клеток на поверхность кости или в сустав из костномозговой полости)
  • Одышка
  • Увеличение лимфатических узлов, печени и/или селезенки.
  • Ямочный отек (отек) нижних конечностей и/или живота.
  • Петехии — крошечные красные пятна или линии на коже из-за низкого тромбоцитов . уровня
  • Увеличение яичек
  • Медиастинальная масса

Причина

[ редактировать ]
При остром лимфобластном лейкозе развитие лимфоидных клеток останавливается в лимфобластах (стрелка), которые также продуцируются в избытке.

Раковой клеткой при ОЛЛ является лимфобласт. Нормальные лимфобласты развиваются в зрелые, борющиеся с инфекцией В-клетки или Т-клетки, также называемые лимфоцитами . Сигналы в организме контролируют количество лимфоцитов, поэтому их не становится ни слишком мало, ни слишком много. При ОЛЛ нарушается как нормальное развитие некоторых лимфоцитов, так и контроль над количеством лимфоидных клеток. [ 4 ] [ 24 ]

Острый лимфобластный лейкоз возникает, когда в одном лимфобласте возникает множество мутаций генов , влияющих на развитие и пролиферацию клеток крови . В детском возрасте этот процесс начинается с момента зачатия с наследования некоторых из этих генов. Эти гены, в свою очередь, увеличивают риск возникновения новых мутаций в развивающихся лимфоидных клетках. Определенные генетические синдромы, такие как синдром Дауна , имеют тот же эффект. Факторы экологического риска также необходимы, чтобы помочь создать достаточное количество генетических мутаций, вызывающих заболевание. Доказательства роли окружающей среды наблюдаются в детстве ОЛЛ среди близнецов, где только 10–15% обоих генетически идентичных близнецов заболевают ОЛЛ. Поскольку у них одинаковые гены, различное воздействие окружающей среды объясняет, почему один из близнецов заболевает ВСЕМИ, а другой нет. [ 4 ]

Младенческий ОЛЛ — редкий вариант, который встречается у детей младше одного года. Перестройки гена KMT2A (ранее MLL ) наиболее распространены и возникают у эмбриона или плода еще до рождения. [ 4 ] Эти перестройки приводят к усилению экспрессии генов развития клеток крови за счет стимулирования транскрипции генов и эпигенетических изменений. [ 25 ] [ 26 ] В отличие от ОЛЛ у детей, считается, что факторы окружающей среды не играют существенной роли. Помимо перегруппировки KMT2A , обычно обнаруживается только одна дополнительная мутация. [ 4 ] Воздействие окружающей среды не требуется для создания новых мутаций.

Факторы риска

[ редактировать ]

Генетика

[ редактировать ]

Общие наследственные факторы риска включают мутации в ARID5B , CDKN2A / 2B , CEBPE , IKZF1 , GATA3 , PIP4K2A и, реже, TP53 . Эти гены играют важную роль в клеточном развитии, пролиферации и дифференцировке. [ 6 ] [ 4 ] [ 2 ] По отдельности большинство этих мутаций имеют низкий риск развития ОЛЛ. Значительный риск заболевания возникает, когда человек наследует несколько из этих мутаций вместе. [ 4 ]

Неравномерное распределение генетических факторов риска может помочь объяснить различия в заболеваемости среди этнических групп. Например, мутация ARID5B менее распространена среди этнических африканских популяций. [ 4 ]

Некоторые генетические синдромы также несут повышенный риск ОЛЛ. К ним относятся: синдром Дауна , анемия Фанкони , синдром Блума , Х-сцепленная агаммаглобулинемия , тяжелый комбинированный иммунодефицит , синдром Швахмана-Даймонда , синдром Костмана , нейрофиброматоз 1 типа , атаксия-телеангиэктазия , пароксизмальная ночная гемоглобинурия и синдром Ли-Фраумени . [ 16 ] Менее 5% случаев связаны с известным генетическим синдромом. [ 8 ]

Редкие мутации в ETV6 и PAX5 связаны с семейной формой ОЛЛ с аутосомно- доминантным типом наследования . [ 2 ]

Относящийся к окружающей среде

[ редактировать ]

Воздействие окружающей среды, которое способствует возникновению ОЛЛ, является спорным и предметом постоянных дискуссий. [ 6 ] [ 4 ]

Высокие уровни радиационного воздействия от ядерных осадков являются известным фактором риска развития лейкемии. [ 27 ] Доказательства того, увеличивает ли меньшая радиация, например, рентгеновская визуализация во время беременности, риск заболевания, остаются неубедительными. [ 6 ] Исследования, которые выявили связь между рентгеновской визуализацией во время беременности и ОЛЛ, выявили лишь незначительное увеличение риска. [ 4 ] Воздействие сильного электромагнитного излучения от линий электропередач также связано с несколько повышенным риском ОЛЛ. Этот результат подвергается сомнению, поскольку причинный механизм, связывающий электромагнитное излучение с раком, неизвестен. [ 6 ] [ 4 ]

Большой вес при рождении (более 4000 г или 8,8 фунта) также связан с небольшим повышенным риском. Механизм, связывающий высокую массу тела при рождении со ОЛЛ, также неизвестен. [ 6 ]

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что вторичный лейкоз может развиться у людей, получающих определенные виды химиотерапии, такие как эпиподофиллотоксины и циклофосфамид . [ 6 ] [ 28 ]

Инфекции

[ редактировать ]

Есть некоторые свидетельства того, что распространенная инфекция, такая как грипп , может косвенно способствовать возникновению ОЛЛ. [ 6 ] [ 4 ] Гипотеза отсроченной инфекции утверждает, что ОЛЛ возникает в результате аномального иммунного ответа на инфекцию у человека с генетическими факторами риска. Задержка развития иммунной системы из-за ограниченного воздействия заболевания может привести к чрезмерному производству лимфоцитов и увеличению частоты мутаций во время болезни. Несколько исследований выявили более низкие показатели заболеваемости ОЛЛ среди детей, которые чаще болели в раннем возрасте. Очень маленькие дети, посещающие детский сад, имеют более низкие показатели ОЛЛ. Данные многих других исследований, посвященных воздействию болезней и ОЛЛ, неубедительны. [ 6 ] Некоторые исследователи связывают это с гигиенической гипотезой . [ 29 ]

Механизм

[ редактировать ]

Несколько характерных генетических изменений приводят к образованию лейкемических лимфобластов. Эти изменения включают хромосомные транслокации , внутрихромосомные перестройки , изменения числа хромосом в лейкозных клетках и дополнительные мутации в отдельных генах. [ 2 ] Хромосомные транслокации включают перемещение большого участка ДНК с одной хромосомы на другую. Этот шаг может привести к помещению гена из одной хромосомы, который способствует делению клеток , в более активно транскрибируемую область на другой хромосоме. В результате получается клетка, которая делится чаще. Примером этого является транслокация C-MYC , гена, который кодирует фактор транскрипции , который приводит к усилению деления клеток, рядом с тяжелой или легкой цепи генов энхансерами иммуноглобулина , что приводит к увеличению экспрессии C-MYC и усилению деления клеток. . [ 2 ] Другие крупные изменения в хромосомной структуре могут привести к расположению двух генов непосредственно рядом друг с другом. Результатом является объединение двух обычно отдельных белков в новый слитый белок . Этот белок может иметь новую функцию, способствующую развитию рака. Примеры этого включают слитый ген ETV6 - RUNX1 , который сочетает в себе два фактора, способствующих развитию клеток крови, и BCR - ABL1 слитый ген филадельфийской хромосомы . BCR – ABL1 кодирует всегда активированную тирозинкиназу , которая вызывает частое деление клеток. Эти мутации приводят к образованию клетки, которая делится чаще даже при отсутствии факторов роста . [ 4 ] [ 2 ]

Другие генетические изменения при В-клеточном ОЛЛ включают изменения числа хромосом в лейкозных клетках. Приобретение как минимум пяти дополнительных хромосом, называемое высокой гипердиплоидией, происходит чаще. Реже хромосомы теряются, что называется гиподиплоидией , что связано с худшим прогнозом. Дополнительные общие генетические изменения при В-клеточном ОЛЛ включают ненаследственные мутации PAX5 и IKZF1 . [ 2 ] В Т-клетках ALL, LYL1 , TAL1 , TLX1 и TLX3 могут происходить перестройки. [ 4 ]

Острый лимфобластный лейкоз возникает, когда достаточное количество этих генетических изменений присутствует в одном лимфобласте. Например, при ОЛЛ у детей одна транслокация слитого гена часто обнаруживается наряду с шестью-восьми другими генетическими изменениями, связанными с ОЛЛ. [ 4 ] Исходный лейкозный лимфобласт копируется в чрезмерное количество новых лимфобластов, ни один из которых не может развиться в функционирующие лимфоциты. Эти лимфобласты накапливаются в костном мозге и могут распространяться на другие участки тела, такие как лимфатические узлы , средостение , селезенку , яички и головной мозг , что приводит к появлению общих симптомов заболевания. [ 2 ]

Диагностика

[ редактировать ]

Диагностика ОЛЛ начинается с тщательного сбора анамнеза, физического осмотра , общего анализа крови и мазков крови. Хотя многие симптомы ОЛЛ можно обнаружить при обычных заболеваниях, стойкие или необъяснимые симптомы вызывают подозрение на рак. Поскольку многие особенности истории болезни и осмотра не являются специфичными для ВСЕХ, часто требуется дальнейшее тестирование. Большое количество лейкоцитов и лимфобластов в циркулирующей крови может вызывать подозрение на ОЛЛ, поскольку они указывают на быстрое производство лимфоидных клеток в костном мозге. Чем выше эти цифры, обычно указывают на худший прогноз. [ 30 ] Хотя количество лейкоцитов при первоначальном обращении может значительно варьировать, в мазках периферической крови выявляются циркулирующие лимфобластные клетки. в большинстве случаев [ 5 ]

Биопсия костного мозга обеспечивает убедительное доказательство ОЛЛ, обычно >20% всех клеток являются лейкемическими лимфобластами. [ 31 ] Спинномозговая пункция (также известная как спинномозговая пункция) позволяет определить, ли позвоночник и мозг поражены . Поражение головного и спинного мозга можно диагностировать либо путем подтверждения лейкозных клеток при люмбальной пункции, либо по клиническим признакам лейкемии ЦНС, как описано выше. Лабораторные тесты, которые могут выявить отклонения, включают анализ крови, функцию почек, анализ электролитов и ферментов печени. [ 21 ]

Патологическое исследование, цитогенетика (в частности, наличие филадельфийской хромосомы ) и иммунофенотипирование устанавливают, являются ли лейкозные клетки миелобластными (нейтрофилы, эозинофилы или базофилы) или лимфобластными ( В-лимфоциты или Т-лимфоциты ). Цитогенетическое тестирование образцов костного мозга может помочь классифицировать заболевание и предсказать, насколько агрессивным будет течение заболевания. Различные мутации были связаны с более короткой или более продолжительной выживаемостью. Иммуногистохимическое тестирование может выявить антигены TdT или CALLA на поверхности лейкозных клеток. TdT представляет собой белок, экспрессируемый на ранних стадиях развития пре-Т- и пре-В-клеток, тогда как CALLA представляет собой антиген, обнаруживаемый в 80% случаев ВСЕХ, а также при «бластном кризе» ХМЛ .

Медицинская визуализация (например, ультразвуковое исследование или компьютерная томография ) позволяет обнаружить инвазию в другие органы , обычно в легкие , печень, селезенку, лимфатические узлы, мозг, почки и репродуктивные органы. [ 32 ]

  • Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), периферическая кровь ребенка, окраска по Паппенгейму, увеличение х 100.
    Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), периферическая кровь ребенка, окраска по Паппенгейму, увеличение х 100.
  • Мазок костного мозга (большое увеличение) больного острым лимфобластным лейкозом.
    Мазок костного мозга (большое увеличение) больного острым лимфобластным лейкозом.
  • Мазок костного мозга человека с острым лимфобластным лейкозом
    Мазок костного мозга человека с острым лимфобластным лейкозом

Иммунофенотипирование

[ редактировать ]

Помимо морфологии и цитогенетики клеток, иммунофенотипирование ключевым компонентом диагностики ОЛЛ является — лабораторный метод, используемый для идентификации белков, экспрессирующихся на поверхности клеток. Предпочтительным методом иммунофенотипирования является проточная цитометрия . В злокачественных лимфобластах ОЛЛ экспрессия терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы (TdT) на поверхности клеток может помочь дифференцировать злокачественные лимфоциты от реактивных лимфоцитов , лейкоцитов, которые нормально реагируют на инфекцию в организме. С другой стороны, миелопероксидаза (МПО), маркер миелоидного происхождения , обычно не экспрессируется. Поскольку В-клетки-предшественники и Т-клетки-предшественники выглядят одинаково, иммунофенотипирование может помочь дифференцировать подтип ОЛЛ и уровень зрелости злокачественных лейкоцитов. Подтипы ОЛЛ определяются иммунофенотипом и стадиями созревания. [ 5 ]

Линия B-клеток Линия Т-клеток
пре-пре-B ALL (про-B-ALL) предшественник Т- ВСЕ
общий ВСЕ зрелые Т-клетки ALL
до B ВСЕ
зрелые B-клеточные ОЛЛ (лейкемия Беркитта – FAB L3)

Обширная панель моноклональных антител к маркерам клеточной поверхности, особенно CD или кластеру маркеров дифференцировки, используется для классификации клеток по линии происхождения. Ниже приведены иммунологические маркеры, связанные с В-клеточным и Т-клеточным ОЛЛ. [ 33 ]

Иммунологические маркеры Линия B-клеток Линия Т-клеток
Линия B-клеток
CD19, CD22, CD79а + −
CD10 − или + (общее ВСЕ)
цитоплазматический Ig − или + (до B ВСЕ)
поверхностный Ig − или + (ВСЕ зрелые B-клетки)
ТдТ + +
Линия Т-клеток
CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8 − +
ТдТ + +

Цитогенетика

[ редактировать ]

Цитогенетический анализ показал различную долю и частоту генетических нарушений при ОЛЛ в разных возрастных группах. Эта информация особенно ценна для классификации и может частично объяснить различные прогнозы для этих групп. Что касается генетического анализа, случаи можно разделить по плоидности , количеству наборов хромосом в клетке и специфическим генетическим аномалиям, таким как транслокации . Гипердиплоидные клетки определяются как клетки с более чем 50 хромосомами, а гиподиплоидные — как клетки с менее чем 44 хромосомами. Гипердиплоидные случаи, как правило, имеют хороший прогноз, а гиподиплоидные - нет. [ 33 ] Например, наиболее распространенной специфической аномалией при B-ALL у детей является транслокация t(12;21) ETV6 – RUNX1 , при которой ген RUNX1 , кодирующий белок, участвующий в транскрипционном контроле гемопоэза , транслоцируется и репрессируется с помощью ETV6. – Слитый белок RUNX1 . [ 34 ]

Ниже представлена ​​таблица с частотами некоторых цитогенетических транслокаций и молекулярно-генетических аномалий при ОЛЛ.

Цитогенетическая транслокация Молекулярно-генетическая аномалия %
загадочный t(12;21) TEL – AML1 слияние [ 35 ] 25.4% [ 36 ]
т(1;19)(д23;р13) E2A – объединение АТС ( PBX1 ) [ 37 ] 4.8% [ 36 ]
т(9;22)(д34;д11) BCR-ABL (P185) Слияние [ 38 ] 1.6% [ 36 ]
т(4;11)(д21;д23) MLL – AF4 слияние [ 39 ] 1.6% [ 36 ]
т(8;14)(д24;д32) IGH – MYC слияние [ 40 ]
т(11;14)(p13;q11) TCR и RBTN2 Слияние [ 41 ]

Классификация

[ редактировать ]

Французско-американско-британский

Исторически до 2008 года ОЛЛ классифицировали морфологически с использованием франко-американско-британской (FAB) системы, которая в значительной степени полагалась на морфологическую оценку. Система FAB учитывает информацию о размере, цитоплазме , ядрышках , базофилии (цвете цитоплазмы) и вакуолизации (пузырькообразных свойствах). [ 42 ] [ 43 ]

Подтип FAB Тип ячейки Характеристики Комментарии
ВСЕ - L1 Т-клетка или пре-В-клетка Мелкие и однородные (однородные) клетки
ВСЕ - L2 Т-клетка или пре-В-клетка Большие и гетерогенные (разнообразные) клетки
ВСЕ - L3 В-клетка Большие и разнообразные клетки с вакуолями. Зрелый В-клеточный ОЛЛ также называют лейкемией Беркитта. Обычно плохой прогноз при стандартной терапии.

Хотя некоторые клиницисты до сих пор используют схему FAB для описания внешнего вида опухолевых клеток, от большей части этой классификации отказались из-за ее ограниченного влияния на выбор лечения и прогностическую ценность. [ 44 ] : 491 

Всемирная организация здравоохранения

В 2008 году классификация острого лимфобластного лейкоза Всемирной организации здравоохранения была разработана в попытке создать систему классификации, которая была бы более клинически значимой и могла бы принимать значимые прогностические и лечебные решения. Эта система распознавала различия в генетических, иммунофенотипических , молекулярных и морфологических особенностях, обнаруженные с помощью цитогенетических и молекулярно-диагностических тестов. [ 45 ] : 1531–1535  [ 33 ] Это подтипирование помогает определить прогноз и наиболее подходящее лечение для каждого конкретного случая ОЛЛ.

Подтипы ВОЗ, связанные со ВСЕМИ: [ 46 ]

  • B-лимфобластный лейкоз/лимфома
    • Не указано иное (БДУ)
    • с рецидивирующими генетическими аномалиями
    • с t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1
    • с t(v;11q23.3); КМТ2А переставлен
    • с t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
    • с t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3-IGH
    • с t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-АТС1
    • с гипердиплоидией
    • с гиподиплоидией
  • Т-лимфобластный лейкоз/лимфома
  • Острые лейкозы неоднозначного происхождения

Уход

[ редактировать ]
Две девочки с ОЛЛ демонстрируют внутривенный доступ к химиотерапии

Целью лечения является достижение стойкой ремиссии , определяемой как отсутствие обнаруживаемых раковых клеток в организме (обычно менее 5% бластных клеток в костном мозге) или отсутствие минимального остаточного заболевания.

За последние несколько десятилетий были предприняты шаги по повышению эффективности схем лечения, что привело к увеличению показателей выживаемости. Возможные методы лечения острого лейкоза включают химиотерапию , стероиды , лучевую терапию , интенсивное комбинированное лечение (включая трансплантацию костного мозга или стволовых клеток ), таргетную терапию и/или факторы роста. [ 7 ] [ 47 ]

Химиотерапия

[ редактировать ]

Химиотерапия является первоначальным методом выбора, и большинство людей с ОЛЛ получают комбинацию лекарств. Хирургических вариантов нет из-за распространения злокачественных клеток по всему телу . В целом, цитотоксическая химиотерапия ОЛЛ сочетает в себе несколько противолейкемических препаратов, индивидуально подобранных для каждого человека. Химиотерапия ОЛЛ состоит из трех фаз: индукция ремиссии, интенсификация и поддерживающая терапия.

Фаза Описание [ 48 ] [ 49 ] Агенты [ 48 ] [ 49 ]
Индукция ремиссии Цель:
  • Быстро убить большинство опухолевых клеток
  • Снижает количество лейкемических бластов в костном мозге до <5% и удаляет опухолевые клетки из крови.
  • Вызвать отсутствие других признаков и симптомов заболевания.

Необходимо внимательно следить за синдромом лизиса опухоли после начала терапии.

Мониторинг первоначального ответа на лечение важен, поскольку отсутствие выявления исчезновения кровяных или костномозговых бластов в течение первых двух недель терапии связано с более высоким риском рецидива.

  • Возможно, потребуется усилить лечение, если ремиссия не достигнута.

Начать профилактику ЦНС и провести интратекальную химиотерапию через резервуар Оммайя или несколько люмбальных пункций.

Сочетание:

Профилактика центральной нервной системы может быть достигнута посредством: [ 50 ]

При ОЛЛ с филадельфийской хромосомой интенсивность первоначальной индукционной терапии может быть меньше, чем традиционно. [ 51 ] [ 52 ]

Консолидация/интенсификация Используйте высокие дозы химиотерапии для дальнейшего снижения опухолевой нагрузки. Типичные протоколы используют следующие блоки в виде блоков (колеблется от 1 до 3 блоков в зависимости от категории риска человека) в различных комбинациях нескольких препаратов:

Рецидив центральной нервной системы лечат интратекальным введением гидрокортизона , метотрексата и цитарабина.

Поддерживающая терапия Уничтожьте все остаточные клетки, которые не были убиты режимами индукции ремиссии и интенсификации.
  • Иногда может начаться сразу после индукции ремиссии и прерываться курсами консолидационной/интенсифицирующей терапии.
  • Хотя таких остаточных клеток немного, они могут вызвать рецидив, если их не уничтожить.
  • Продолжительность поддерживающей терапии составляет три года для мальчиков, два года для девочек и взрослых.
Типичный протокол будет включать:
  • для приема внутрь ежедневно меркаптопурин
  • еженедельный пероральный метотрексат
  • ежемесячный 5-дневный курс внутривенного введения винкристина и пероральных кортикостероидов

Схемы химиотерапии для взрослых имитируют схемы детского ОЛЛ; однако связаны с более высоким риском рецидива заболевания при использовании только химиотерапии. Два подтипа ОЛЛ (В-клеточный ОЛЛ и Т-клеточный ОЛЛ) требуют особого внимания при выборе подходящей схемы лечения у взрослых с ОЛЛ. В-клеточный ОЛЛ часто связан с цитогенетическими аномалиями (в частности, t(8;14), t(2;8) и t(8;22)), которые требуют агрессивной терапии, состоящей из коротких высокоинтенсивных режимов. Т-клеточный ОЛЛ больше всего реагирует на препараты, содержащие циклофосфамид. [ 49 ]

Последние обновления в лечении острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у взрослых включают достижения в иммунотерапии, в частности, в использовании моноклональных антител, таких как блинатумомаб и инотузумаб озогамицин, которые нацелены на специфические раковые клетки и используются наряду с трансплантацией стволовых клеток. Кроме того, при ОЛЛ с филадельфийской хромосомой применяются ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), такие как иматиниб и дазатиниб, что улучшает результаты лечения. [ 53 ]

Лучевая терапия

[ редактировать ]

Лучевая терапия (или лучевая терапия) используется на болезненных костных участках, при тяжелом заболевании или как часть подготовки к трансплантации костного мозга (тотальное облучение тела). В прошлом врачи обычно использовали облучение в виде облучения всего мозга для профилактики центральной нервной системы, чтобы предотвратить возникновение и/или рецидив лейкемии в головном мозге. Недавние исследования показали, что химиотерапия ЦНС дает благоприятные результаты, но с меньшим количеством побочных эффектов на развитие. В результате использование облучения всего мозга стало более ограниченным. Большинство специалистов по лейкозу у взрослых отказались от использования лучевой терапии для профилактики ЦНС и вместо этого используют интратекальную химиотерапию. [ 54 ] [ 8 ]

Биологическая терапия

[ редактировать ]

Выбор биологических мишеней на основе их комбинаторного воздействия на лейкемические лимфобласты может привести к клиническим испытаниям улучшения эффектов лечения ОЛЛ. [ 55 ] Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК), такие как иматиниб , часто включаются в план лечения людей с ОЛЛ Bcr-Abl1+ (Ph+) . Однако этот подтип ОЛЛ часто устойчив к сочетанию химиотерапии и ИТК, и при рецидиве часто рекомендуется аллогенная трансплантация стволовых клеток. [ 54 ]

Блинатумомаб является не только многообещающим дополнением к химиотерапии при ОЛЛ у детей. [ 56 ] это также многообещающая самостоятельная терапия у детей. [ 57 ]

Иммунотерапия

[ редактировать ]

Химерные антигенные рецепторы (CAR) были разработаны как многообещающая иммунотерапия ОЛЛ. В этой технологии используется одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), предназначенный для распознавания маркера клеточной поверхности CD19, в качестве метода лечения ОЛЛ.

CD19 представляет собой молекулу, обнаруженную во всех В-клетках, и ее можно использовать в качестве средства различения потенциально злокачественной популяции В-клеток. При этой терапии мышей иммунизируют антигеном CD19 и вырабатывают антитела против CD19. Гибридомы, полученные из клеток селезенки мыши, слитых с линией клеток миеломы, могут быть разработаны в качестве источника кДНК, кодирующей CD19-специфическое антитело. [ 58 ] кДНК секвенируют, и последовательность, кодирующую вариабельную тяжелую и вариабельную область легкой цепи этих антител, клонируют вместе с использованием небольшого пептидного линкера. Эта результирующая последовательность кодирует scFv. Его можно клонировать в трансген , кодирующий то, что станет эндодоменом CAR. Различное расположение субъединиц служит эндодоменом, но обычно они состоят из шарнирной области, которая прикрепляется к scFv, трансмембранной области, внутриклеточной области костимулирующей молекулы, такой как CD28 , и внутриклеточного домена CD3 -дзета, содержащего ITAM повторы . Другие часто включаемые последовательности: 4-1bb и OX40 . [ 59 ] Конечную последовательность трансгена, содержащую scFv и последовательности эндодомена, затем встраивают в иммунные эффекторные клетки, полученные от человека и размноженные in vitro . В ходе испытаний это был тип Т-клеток, способных проявлять цитотоксичность . [ 60 ]

Вставку ДНК в эффекторную клетку можно осуществить несколькими методами. Чаще всего это делается с использованием лентивируса , кодирующего трансген. Псевдотипированные самоинактивирующиеся лентивирусы являются эффективным методом стабильного внедрения желаемого трансгена в клетку-мишень. [ 61 ] Другие методы включают электропорацию и трансфекцию , но их эффективность ограничена, поскольку экспрессия трансгена со временем уменьшается. [ нужна медицинская ссылка ]

Затем генно-модифицированные эффекторные клетки трансплантируют обратно человеку. Обычно этот процесс выполняется в сочетании с режимом кондиционирования, таким как циклофосфамид , который, как было показано, усиливает эффекты введенных Т-клеток. Этот эффект объясняется созданием иммунологического пространства, в котором заселяются клетки. [ 59 ] В результате этого процесса образуется эффекторная клетка , обычно Т-клетка, которая может распознавать антиген опухолевой клетки способом, независимым от главного комплекса гистосовместимости , и которая может инициировать цитотоксический ответ. [ нужна медицинская ссылка ]

В 2017 году тисагенлеклейцел был одобрен FDA в качестве терапии CAR-T для людей с острым В-клеточным лимфобластным лейкозом, которые не ответили адекватно на другие методы лечения или у которых случился рецидив. [ 62 ] В течение 22-дневного процесса «препарат» подбирается индивидуально для каждого человека. Т-клетки, выделенные у каждого человека, модифицируются вирусом, который встраивает в их ДНК гены, кодирующие химерный антигенный рецептор, распознающий клетки лейкемии. [ 63 ]

Рецидив ВСЕХ

[ редактировать ]

Как правило, у людей, у которых наблюдается рецидив ОЛЛ после первоначального лечения, прогноз хуже, чем у тех, у кого сохраняется полная ремиссия после индукционной терапии. Маловероятно, что рецидивирующий лейкоз положительно отреагирует на стандартный режим химиотерапии, который был первоначально применен, и вместо этого этим людям следует пройти реиндукционную химиотерапию с последующей аллогенной трансплантацией костного мозга . Эти люди с рецидивом также могут получать блинатумомаб , поскольку он увеличивает показатели ремиссии и общую выживаемость без увеличения токсических эффектов. [ 64 ]

Низкие дозы паллиативного облучения также могут помочь уменьшить опухолевую нагрузку внутри или за пределами центральной нервной системы и облегчить некоторые симптомы. [ нужна медицинская ссылка ]

Имеются также доказательства и одобрение использования дазатиниба , ингибитора тирозинкиназы . Он показал эффективность у людей с Ph1-положительным и ОЛЛ, устойчивым к иматинибу , но необходимо провести дополнительные исследования по вопросам долгосрочной выживаемости и времени до рецидива. [ 49 ]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Химиотерапия или трансплантация стволовых клеток могут потребовать переливания тромбоцитов для предотвращения кровотечения. [ 65 ] [ 66 ] Более того, у пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток, может развиться реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Было оценено, можно ли использовать мезенхимальные стромальные клетки для предотвращения РТПХ. Доказательства весьма неопределенны в отношении терапевтического эффекта мезенхимальных стромальных клеток при лечении заболеваний «трансплантат против хозяина» после трансплантации стволовых клеток на смертность от всех причин и полное исчезновение хронических острых заболеваний «трансплантат против хозяина». Мезенхимальные стромальные клетки могут практически не иметь различий в смертности от всех причин, рецидивах злокачественных заболеваний и частоте острых и хронических заболеваний «трансплантат против хозяина», если они используются в профилактических целях. [ 67 ]

Поддерживающая терапия

[ редактировать ]

Добавление физических упражнений к стандартному лечению взрослых пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, такими как ОЛЛ, может практически не привести к изменению смертности, качества жизни и физического функционирования. Эти упражнения могут привести к небольшому уменьшению депрессии. Кроме того, аэробные физические упражнения, вероятно, уменьшают утомляемость. Доказательства весьма неопределенны относительно влияния на тревогу и серьезные нежелательные явления. [ 68 ]

Генная терапия

[ редактировать ]

Brexucabtagene autoleucel (Tecartus) был одобрен для лечения взрослых с рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом-предшественником B-клеток в октябре 2021 года. [ 69 ] [ 70 ]

Каждая доза аутолейцела брексукабтагена представляет собой индивидуальное лечение, созданное с использованием собственной иммунной системы реципиента для борьбы с лимфомой. [ 71 ] реципиента ( Т-клетки тип лейкоцитов) собираются и генетически модифицируются для включения нового гена, который облегчает нацеливание и уничтожение клеток лимфомы. [ 71 ] Эти модифицированные Т-клетки затем вводятся обратно реципиенту. [ 71 ]

Прогноз

[ редактировать ]

До разработки схем химиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток дети выживали в среднем 3 месяца, в основном из-за инфекции или кровотечения. С появлением химиотерапии прогноз детского лейкоза значительно улучшился, и, по оценкам, у детей с ОЛЛ вероятность достижения успешной ремиссии через 4 недели после начала лечения составляет 95%. Люди, получающие педиатрическую помощь с ОЛЛ в развитых странах, имеют пятилетнюю выживаемость более 80%. Подсчитано, что 60–80% взрослых, проходящих индукционную химиотерапию, достигают полной ремиссии через 4 недели, а у людей старше 70 лет показатель излечения составляет 5%. [ 48 ] [ 72 ]

Графики общей выживаемости через 5 и 10 лет у педиатрических пациентов и взрослых с ОЛЛ

Тем не менее, существуют разные прогнозы для ОЛЛ среди людей в зависимости от множества факторов:

  • Пол: женщины, как правило, чувствуют себя лучше, чем мужчины.
  • Этническая принадлежность: европейцы чаще заболевают острым лейкозом, чем афроамериканцы , азиаты или латиноамериканцы . Тем не менее, они также имеют тенденцию иметь лучший прогноз, чем неевропейцы.
  • Возраст на момент постановки диагноза: дети в возрасте 1–10 лет чаще всего заболевают ОЛЛ и излечиваются от него. Случаи заболевания у пожилых людей чаще возникают в результате хромосомных аномалий (например, филадельфийской хромосомы), которые затрудняют лечение и ухудшают прогноз. У пожилых людей также могут быть сопутствующие заболевания, которые еще больше затрудняют переносимость ВСЕХ видов лечения.
  • Количество лейкоцитов при постановке диагноза более 30 000 (B-ALL) или 100 000 (T-ALL) связано с худшими исходами.
  • Рак, распространяющийся на центральную нервную систему ( головной или спинной мозг ), имеет худшие последствия.
  • Морфологические, иммунологические и генетические подтипы
  • Реакция человека на первоначальное лечение и более длительный период времени (более 4 недель), необходимый для достижения полной ремиссии
  • Ранний рецидив ОЛЛ
  • Минимальная остаточная болезнь
  • Генетические нарушения , такие как синдром Дауна и другие хромосомные аномалии (анеуплоидия и транслокации) [ 73 ]
У детей [ 74 ] [ 75 ] [ 76 ]
Фактор Неблагоприятный Благоприятный
Возраст <2 или >10 лет 3–5 лет
Секс Мужской Женский
Раса Черный Кавказский
Органомегалия Подарок Отсутствующий
Медиастинальная масса Подарок Отсутствующий
поражение ЦНС Подарок Отсутствующий
Количество лейкоцитов B-ALL >30 000 мм 3 Т-ОЛЛ >100 000 мм 3 Низкий
Концентрация гемоглобина >10 г/дл <10 г/дл
Тип ячейки Не лимфоидный лимфоидный
Клеточная линия Пре В-клетка +

Т-ОЛЛ (дети)

Ранняя Pre B-клетка
Кариотип Транслокация Гипердиплоидия
Ответ на лечение Медленный

>1 неделя для удаления бластов из крови

Стремительный

<1 неделя для удаления бластов из крови

Время ремиссии >4 недель <4 недель
Минимальная остаточная болезнь Положительный результат через 3–6 месяцев. Отрицательный результат через 1 месяц (дети) или через 3 месяца (взрослые).

Цитогенетика, изучение характерных больших изменений в хромосомах раковых клеток , является важным предиктором исхода. [ 77 ] Некоторые цитогенетические подтипы имеют худший прогноз, чем другие. К ним относятся: [ 21 ]

  • Лица с t(9,22)-положительным ОЛЛ (30% случаев ОЛЛ у взрослых) и другими лейкозами с реаранжировкой Bcr-abl, скорее всего, будут иметь плохой прогноз, но показатели выживаемости могут повыситься при лечении, состоящем из химиотерапии и Bcr-abl. ингибиторы тирозинкиназы. [ 49 ]
  • Транслокация между хромосомами 4 и 11 встречается примерно в 4% случаев и чаще всего встречается у детей младше 12 месяцев. [ нужна медицинская ссылка ]
Цитогенетические изменения Категория риска
Филадельфийская хромосома Плохой прогноз
т(4;11)(д21;д23) Плохой прогноз
t(8;14)(q24.1;q32) Плохой прогноз
Сложный кариотип (более четырех аномалий) Плохой прогноз
Низкая гиподиплоидия или близкая к триплоидии Плохой прогноз
Удаление хромосомы 7 Плохой прогноз
Трисомия 8 Плохой прогноз
Высокая гипердиплоидия (трисомия 4, 10, 17) Хороший прогноз
дель(9р) Хороший прогноз
  • Гипердиплоидия (>50 хромосом) и t(12;21) являются хорошими прогностическими факторами и также составляют 50% случаев ОЛЛ у детей.
На основании цитогенетики костного мозга
Прогноз Цитогенетические данные
Благоприятный Гипердиплоидия > 50; т (12;21)
Средний Гипердиплоидия 47–50; Нормальный (диплоидия); дель (6q); Перестановки 8q24
Неблагоприятный Гиподиплоидия-близкая к гаплоидии; Близкая к тетраплоидии; дель (17р); т (9;22); т (11q23)

Считается, что неклассифицированный ОЛЛ имеет промежуточный прогноз риска. [ 78 ] где-то посередине между хорошей и плохой категориями риска.

Эпидемиология

[ редактировать ]

В 2015 году острый лимфобластный лейкоз затронул около 876 000 человек и стал причиной 111 000 смертей во всем мире. [ 14 ] [ 10 ] Это происходит как у детей, так и у взрослых, причем самые высокие показатели наблюдаются в возрасте от трех до семи лет. Около 75% случаев возникают в возрасте до 6 лет с вторичным подъемом после 40 лет. [ 48 ] По оценкам, от него страдает 1 из 1500 детей. [ 9 ]

Учитывая широкий возрастной состав заболевших, ОЛЛ впервые возникает примерно у 1,7 случаев на 100 000 человек в год. [ 5 ] Острый лимфобластный лейкоз составляет примерно 20% взрослых и 80% детских лейкозов, что делает его наиболее распространенным раком у детей. [ 5 ] Хотя от 80 до 90% детей будут иметь долгосрочный полный ответ на лечение, [ 45 ] : 1527  он остается основной причиной смертности детей от рака. [ 79 ] 85% случаев относятся к B-клеточной линии и имеют одинаковое количество случаев как у мужчин, так и у женщин. В остальных 15% линии Т-клеток преобладают мужчины.

Во всем мире ОЛЛ обычно чаще встречается у европеоидов, латиноамериканцев и латиноамериканцев, чем у африканцев. [ 80 ] : 1617  [ 81 ] В США ОЛЛ чаще встречается у детей европеоидного (36 случаев на миллион) и латиноамериканского (41 случай на миллион) происхождения по сравнению с детьми африканского происхождения (15 случаев на миллион). [ 82 ]

Беременность

[ редактировать ]

Лейкемия редко связана с беременностью и поражает только 1 из 10 000 беременных женщин. [ 83 ] Лечение лейкоза у беременной женщины зависит, прежде всего, от типа лейкоза. Острые лейкозы обычно требуют быстрого и агрессивного лечения, несмотря на значительный риск потери беременности и врожденных дефектов , особенно если химиотерапия назначается в первый триместр беременности, чувствительный к развитию . [ 83 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и ж г час «Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей» . Национальный институт рака . 8 декабря 2017 года . Проверено 20 декабря 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с Hunger SP, Mullighan CG (октябрь 2015 г.). «Острый лимфобластный лейкоз у детей» . Медицинский журнал Новой Англии . 373 (16): 1541–52. дои : 10.1056/nejmra1400972 . ПМИД   26465987 . S2CID   609394 .
  3. ^ Jump up to: а б с д Ферри ФФ (2017). Электронная книга «Клинический консультант Ферри», 2018 г.: 5 книг в 1 . Elsevier Науки о здоровье. п. 743. ИСБН  9780323529570 .
  4. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с Инаба Х., Гривз М., Маллиган К.Г. (июнь 2013 г.). «Острый лимфобластный лейкоз» . Ланцет . 381 (9881): 1943–55. дои : 10.1016/S0140-6736(12)62187-4 . ПМЦ   3816716 . ПМИД   23523389 .
  5. ^ Jump up to: а б с д и ж Бальевич М., Джаббур Э., О'Брайен С., Кантарджян Х.М. (2016). «Острый лимфобластный лейкоз» . В Kantarjian HM, Wolff RA (ред.). Руководство доктора медицины Андерсона по медицинской онкологии (3-е изд.). Нью-Йорк: Образование Макгроу-Хилл . Проверено 22 ноября 2017 г. .
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Острый лимфобластный лейкоз у детей . Вора, Аджай (редактор). Чам, Швейцария: Springer International Publishing. 2017. стр. 1–44, 61–86. ISBN  9783319397078 . OCLC   984342596 . {{cite book}}: CS1 maint: другие ( ссылка )
  7. ^ Jump up to: а б Кордо В., Мейеринк Дж. (январь 2021 г.). «Острый Т-клеточный лимфобластный лейкоз: путь к таргетной терапии» . Открытие рака крови . 2 (1): 19–31. дои : 10.1158/2643-3230.BCD-20-0093 . ПМЦ   8447273 . ПМИД   34661151 .
  8. ^ Jump up to: а б с д Пол С., Кантарджян Х., Джаббур Э.Дж. (ноябрь 2016 г.). «Острый лимфобластный лейкоз взрослых» . Труды клиники Мэйо . 91 (11): 1645–1666. дои : 10.1016/j.mayocp.2016.09.010 . ПМИД   27814839 .
  9. ^ Jump up to: а б Бур JM, ден Бур ML (сентябрь 2017 г.). «BCR-ABL1-подобный острый лимфобластный лейкоз: от скамьи до постели». Европейский журнал рака . 82 : 203–218. дои : 10.1016/j.ejca.2017.06.012 . ПМИД   28709134 .
  10. ^ Jump up to: а б с Ван Х., Нагави М., Аллен С., Барбер Р.М., Бхутта З.А., Картер А. и др. (октябрь 2016 г.). «Глобальная, региональная и национальная продолжительность жизни, смертность от всех причин и смертность от конкретных причин по 249 причинам смерти, 1980-2015 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2015 г.» . Ланцет . 388 (10053): 1459–1544. дои : 10.1016/s0140-6736(16)31012-1 . ПМЦ   5388903 . ПМИД   27733281 .
  11. ^ Марино Б.С., Файн К.С. (2013). Чертежи Педиатрия . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 205. ИСБН  9781451116045 .
  12. ^ Пуи CH, Эванс WE (12 января 2006 г.). «Лечение острого лимфобластного лейкоза» . Медицинский журнал Новой Англии . 354 (2): 166–178. дои : 10.1056/NEJMra052603 . ISSN   0028-4793 . ПМИД   16407512 .
  13. ^ Ларсон Р.А. (2 января 2018 г.). «Лечение заболеваний ЦНС у взрослых с острым лимфобластным лейкозом» . Лейкемия и лимфома . 59 (1): 3–13. дои : 10.1080/10428194.2017.1326597 . ISSN   1042-8194 . ПМИД   28535095 . S2CID   24564241 .
  14. ^ Jump up to: а б Вос Т., Аллен С., Арора М., Барбер Р.М., Бхутта З.А., Браун А. и др. (октябрь 2016 г.). «Глобальная, региональная и национальная заболеваемость, распространенность и продолжительность жизни с инвалидностью по 310 заболеваниям и травмам, 1990-2015 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2015 г.» . Ланцет . 388 (10053): 1545–1602. дои : 10.1016/S0140-6736(16)31678-6 . ПМК   5055577 . ПМИД   27733282 .
  15. ^ «Острый лимфоцитарный лейкоз – факты о статистике рака» . ПРОИДЧИК . Проверено 20 декабря 2017 г.
  16. ^ Jump up to: а б Туберген Д.Г., Блейер А., Ричи АК (2011). «Острый лимфобластный лейкоз». Клигман Р.М., Стэнтон Б.М., Джем Дж., Шор Н.Ф., Берман Р.Э. (ред.). Учебник педиатрии Нельсона (19-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир/Сондерс. стр. 1732–1737. ISBN  978-1437707557 . OCLC   706780860 .
  17. ^ Браун П. (6 декабря 2013 г.). «Лечение детских лейкозов: вызов и перспективы» . Гематология. Американское общество гематологии. Образовательная программа . 2013 (1): 596–600. doi : 10.1182/asheducation-2013.1.596 . ПМЦ   4729208 . ПМИД   24319237 .
  18. ^ Кларк Р.Т., Ван ден Брюэль А., Бэнкхед С., Митчелл С.Д., Филлипс Б., Томпсон М.Дж. (октябрь 2016 г.). «Клиническая картина детской лейкемии: систематический обзор и метаанализ» . Архив болезней в детстве . 101 (10): 894–901. дои : 10.1136/archdischild-2016-311251 . ПМИД   27647842 .
  19. ^ «Острый лимфобластный лейкоз» . Библиотека медицинских концепций Lecturio . Проверено 27 июня 2021 г.
  20. ^ Кортес Дж. (февраль 2001 г.). «Поражение центральной нервной системы при остром лимфоцитарном лейкозе у взрослых». Гематологические/онкологические клиники Северной Америки . 15 (1): 145–62. дои : 10.1016/s0889-8588(05)70203-3 . ПМИД   11253605 .
  21. ^ Jump up to: а б с Острый лимфобластный лейкоз в электронной медицине
  22. ^ Блейер В.А. (август 1988 г.). «Лейкемия центральной нервной системы». Детские клиники Северной Америки . 35 (4): 789–814. дои : 10.1016/s0031-3955(16)36510-5 . ПМИД   3047654 .
  23. ^ Ингрэм Л.С., Фэрклаф Д.Л., Фурман В.Л., Сандлунд Дж.Т., Кун Л.Е., Ривера Г.К. и др. (май 1991 г.). «Парез черепно-мозговых нервов при остром лимфобластном лейкозе и неходжкинской лимфоме у детей» . Рак . 67 (9): 2262–8. doi : 10.1002/1097-0142(19910501)67:9<2262::aid-cncr2820670909>3.0.co;2-u . ПМИД   2013032 .
  24. ^ Тервиллигер Т., Абдул-Хей М. (июнь 2017 г.). «Острый лимфобластный лейкоз: комплексный обзор и обновление 2017 года» . Журнал рака крови . 7 (6): е577. дои : 10.1038/bcj.2017.53 . ПМК   5520400 . ПМИД   28665419 .
  25. ^ Мейер С., Хофманн Дж., Бурмейстер Т., Грегер Д., Парк Т.С., Эмеренсиано М. и др. (ноябрь 2013 г.). «Рекомбином MLL острых лейкозов в 2013 году» . Лейкемия . 27 (11): 2165–76. дои : 10.1038/leu.2013.135 . ПМЦ   3826032 . ПМИД   23628958 .
  26. ^ Бенедикт А., Балтрушат С., Шольц Б., Бурсен А., Арри Т.Н., Мейер Б. и др. (январь 2011 г.). «Лейкемогенный слитый белок AF4-MLL вызывает активацию киназы P-TEFb и изменение эпигенетических признаков». Лейкемия . 25 (1): 135–44. дои : 10.1038/leu.2010.249 . ПМИД   21030982 . S2CID   6045674 .
  27. ^ Престон Д.Л., Кусуми С., Томонага М., Изуми С., Рон Э., Курамото А. и др. (февраль 1994 г.). «Заболеваемость раком у переживших атомную бомбу. Часть III. Лейкемия, лимфома и множественная миелома, 1950–1987». Радиационные исследования . 137 (2 Приложения): S68–97. Бибкод : 1994РадР..137С..68П . дои : 10.2307/3578893 . JSTOR   3578893 . ПМИД   8127953 .
  28. ^ Смит М.А., Рубинштейн Л., Андерсон Дж.Р., Артур Д., Каталано П.Дж., Фрейдлин Б. и др. (февраль 1999 г.). «Вторичный лейкоз или миелодиспластический синдром после лечения эпиподофиллотоксинами». Журнал клинической онкологии . 17 (2): 569–77. дои : 10.1200/JCO.1999.17.2.569 . ПМИД   10080601 .
  29. ^ Гривз М. (август 2018 г.). «Причинный механизм острого лимфобластного лейкоза у детей» . Обзоры природы. Рак . 18 (8): 471–484. дои : 10.1038/s41568-018-0015-6 . ПМЦ   6986894 . ПМИД   29784935 .
  30. ^ Коллиер Дж (1991). Оксфордский справочник по клиническим специальностям, третье издание . Оксфорд. п. 810. ИСБН  978-0-19-262116-0 .
  31. ^ Лонго Д. (2011). «Глава 110: Злокачественные новообразования лимфоидных клеток». Принципы внутренней медицины Харрисона (18-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Professional. ISBN  978-0-07-174889-6 .
  32. ^ Риттинг, МЭ, изд. (ноябрь 2013 г.). «Острый лейкоз» . Руководство Merck Professional . Merck Sharp & Dohme Corp. Архивировано из оригинала 15 июля 2014 года . Проверено 17 апреля 2014 г.
  33. ^ Jump up to: а б с Хоффбранд А.В., Мосс П.А. (6 октября 2015 г.). Основная гематология Хоффбранда (Седьмое изд.). Чичестер, Западный Суссекс. ISBN  9781118408636 . OCLC   910009732 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка ) [ нужна страница ]
  34. ^ Бходжвани Д., Пей Д., Сандлунд Дж.Т., Джеха С., Рибейро Р.К., Рубниц Дж.Е. и др. (февраль 2012 г.). «ETV6-RUNX1-положительный острый лимфобластный лейкоз у детей: улучшение результатов при современной терапии» . Лейкемия . 26 (2): 265–70. дои : 10.1038/leu.2011.227 . ПМК   3345278 . ПМИД   21869842 .
  35. ^ Стамс В.А., ден Бур М.Л., Беверлоо Х.Б., Мейеринк Дж.П., ван Веринг Э.Р., Янка-Шауб Г.Е. и др. (апрель 2005 г.). «Уровни экспрессии TEL, AML1 и продуктов слияния TEL-AML1 и AML1-TEL в сравнении с чувствительностью к лекарству и клиническим исходом при t(12;21)-положительном детском остром лимфобластном лейкозе» . Клинические исследования рака . 11 (8): 2974–80. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-04-1829 . ПМИД   15837750 .
  36. ^ Jump up to: а б с д Пакакасама С., Каджаначумпол С., Канжанапонгкул С., Сирачайнан Н., Микаевкунчорн А., Нингсанонд В. и др. (август 2008 г.). «Простая мультиплексная RT-PCR для выявления общих транскриптов слияния при остром лейкозе у детей» . Международный журнал лабораторной гематологии . 30 (4): 286–91. дои : 10.1111/j.1751-553X.2007.00954.x . ПМИД   18665825 .
  37. ^ МакВиртер-младший, Нойтбум С.Т., Ванцевич Е.В., Моня Б.П., Даунинг-младший, Мурре С. (сентябрь 1999 г.). «Онкогенный гомеодоменный транскрипционный фактор E2A-Pbx1 активирует новый ген WNT при остром лимфобластном лейкозе pre-B» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (20): 11464–9. Бибкод : 1999PNAS...9611464M . дои : 10.1073/pnas.96.20.11464 . ЧВК   18056 . ПМИД   10500199 .
  38. ^ Рудольф С., Хегази А.Н., фон Нейхофф Н., Штайнеманн Д., Шрек Э., Стрипек Р. и др. (август 2005 г.). «Цитогенетическая характеристика линии клеток мыши, трансдуцированной BCR-ABL». Генетика рака и цитогенетика . 161 (1): 51–6. doi : 10.1016/j.cancergencyto.2004.12.021 . ПМИД   16080957 .
  39. ^ Каслини С., Серна А., Росси В., Интрона М., Бионди А. (июнь 2004 г.). «Модуляция клеточного цикла путем ступенчатой ​​экспрессии слитого онкопротеина MLL-AF4». Лейкемия . 18 (6): 1064–71. дои : 10.1038/sj.leu.2403321 . ПМИД   14990976 . S2CID   19189264 .
  40. ^ Мартин-Суберо Дж.И., Одеро М.Д., Эрнандес Р., Сигудоса Х.К., Агирре Х., Саес Б. и др. (август 2005 г.). «Усиление слияния IGH/MYC при клинически агрессивных IGH/BCL2-положительных B-клеточных лимфомах зародышевого центра». Гены, хромосомы и рак . 43 (4): 414–23. дои : 10.1002/gcc.20187 . hdl : 10171/19527 . ПМИД   15852472 . S2CID   2025900 .
  41. ^ Зальцберг И.К., Сильва М.Л., Абдельхай Э., Табакко Д.Г., Орнеллас М.Х., Саймонс Ф.В. и др. (октябрь 1995 г.). «Транлокация 11;14 у троих детей с острым лимфобластным лейкозом Т-клеточного происхождения». Генетика рака и цитогенетика . 84 (1): 32–8. дои : 10.1016/0165-4608(95) 00062-3 ПМИД   7497440 .
  42. ^ Беннетт Дж.М., Катовский Д., Дэниел М.Т., Фландрин Г., Гальтон Д.А., Гральник Х.Р. и др. (август 1976 г.). «Предложения по классификации острых лейкозов. Французско-американско-британская (FAB) кооперативная группа». Британский журнал гематологии . 33 (4): 451–8. дои : 10.1111/j.1365-2141.1976.tb03563.x . ПМИД   188440 . S2CID   9985915 .
  43. ^ «ACS :: Как классифицируется острый лимфоцитарный лейкоз?» . Архивировано из оригинала 23 марта 2008 года.
  44. ^ ДеАнджело DJ, Пуи К. Острый лимфобластный лейкоз и лимфобластная лимфома. Глава 19 Программы самооценки Американского общества гематологов. 2013. ISBN   9780982843512
  45. ^ Jump up to: а б Оркин С.Х., Натан Д.Г., Гинзбург Д. и др. (2014). Гематология и онкология младенчества и детства Натана и Оски (8-е изд.). Сондерс. ISBN  978-1-4557-5414-4 .
  46. ^ Арбер Д.А., Орази А., Хассерджян Р., Тиле Дж., Боровиц М.Дж., Ле Бо М.М. и др. (май 2016 г.). «Пересмотр классификации миелоидных новообразований и острого лейкоза Всемирной организации здравоохранения 2016 года» . Кровь . 127 (20): 2391–405. дои : 10.1182/blood-2016-03-643544 . ПМИД   27069254 . S2CID   18338178 .
  47. ^ «Информация об остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) – Маунт-Синай – Нью-Йорк» . Система здравоохранения горы Синай . Архивировано из оригинала 3 августа 2016 года . Проверено 18 ноября 2017 г.
  48. ^ Jump up to: а б с д Хоффбранд В., Мосс П., Петтит Дж. (31 октября 2006 г.). Основная гематология . Уайли. стр. 192–196. ISBN  978-1-4051-3649-5 . Архивировано из оригинала 21 марта 2015 года . Проверено 14 сентября 2013 г.
  49. ^ Jump up to: а б с д и «Лечение острого лимфобластного лейкоза у взрослых» . Национальный институт рака . Проверено 6 декабря 2017 г.
  50. ^ Джаббур Э., Томас Д., Кортес Дж., Кантарджян Х.М., О'Брайен С. (май 2010 г.). «Профилактика поражения центральной нервной системы у взрослых с острым лимфобластным лейкозом: современные и новые методы лечения». Рак . 116 (10): 2290–300. дои : 10.1002/cncr.25008 . ПМИД   20209620 . S2CID   13634096 .
  51. ^ Янада М (июнь 2015 г.). «Время корректировать лечение Ph+ ALL» . Кровь . 125 (24): 3674–5. doi : 10.1182/blood-2015-04-641704 . ПМИД   26069331 .
  52. ^ Зейтер К., Харрис Дж.Э. Протоколы лечения острого лимфобластного лейкоза. медицина; Медскейп. «Протоколы лечения острого лимфобластного лейкоза: Протоколы лечения» . Архивировано из оригинала 1 сентября 2015 года . Проверено 16 августа 2015 г.
  53. ^ «Лечение острого лимфобластного лейкоза у взрослых (PDQ®) – версия для медицинских работников» . Национальный институт рака . Проверено 12 июля 2024 г.
  54. ^ Jump up to: а б Хоффбранд А.В., Мосс П.А. (26 октября 2015 г.). Основная гематология Хоффбранда (Седьмое изд.). Чичестер, Западный Суссекс. ISBN  9781118408674 . OCLC   909538759 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  55. ^ Ламбру Г.И., Пападимитриу Л., Хрусос Г.П., Влахопулос С.А. (апрель 2012 г.). «Влияние глюкокортикоидов и ингибиторов протеасом на лейкемические лимфобласты: множественные разнообразные сигналы, сходящиеся на нескольких ключевых нижестоящих регуляторах». Молекулярная и клеточная эндокринология . 351 (2): 142–51. дои : 10.1016/j.mce.2012.01.003 . ПМИД   22273806 . S2CID   28749125 .
  56. ^ Инге М. ван дер Слейс, доктор медицинских наук, Паола де Лоренцо, доктор философии, Риши С. Котеча, MB, Ch.B., доктор философии. (2023). «Блинатумомаб добавлен к начальной химиотерапии при детском лимфобластном лейкозе». НЭМ . 388 (17): 1572–1581. дои : 10.1056/NEJMoa2214171 . ПМИД   37099340 . S2CID   258332506 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  57. ^ Ангус Ходдер, MBBS1; Авиджит К. Мишра, MBBS1; Амир Эншаи, доктор философии 2; Сьюзан Бэрд, доктор медицинских наук 3; Исмаил Эльбешлави, FRCPath4; Дениз Бонни, доктор философии (2024 г.). «Блинатумомаб для лечения первой линии детей и молодых людей с B-ALL». JCO . 42 (8). ПМИД   37967307 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  58. ^ Групп С.А., Калос М., Барретт Д., Апленк Р., Портер Д.Л., Рейнгольд С.Р. и др. (апрель 2013 г.). «Т-клетки, модифицированные химерным антигенным рецептором, для острого лимфолейкоза» . Медицинский журнал Новой Англии . 368 (16): 1509–1518. дои : 10.1056/NEJMoa1215134 . ПМК   4058440 . ПМИД   23527958 . (Ошибка: дои : 10.1056/NEJMx160005 , PMID   26962747 , Часы втягивания . Если ошибка была проверена и не влияет на цитируемый материал, замените ее. {{erratum|...}} с {{erratum|...|checked=yes}}. )
  59. ^ Jump up to: а б Барретт Д.М., Сингх Н., Портер Д.Л., Grupp SA, июнь CH (2014 г.). «Терапия химерных антигенных рецепторов при раке» . Ежегодный обзор медицины . 65 : 333–47. doi : 10.1146/annurev-med-060512-150254 . ПМК   4120077 . ПМИД   24274181 .
  60. ^ Алонсо-Камино В., Санчес-Мартин Д., Компте М., Нуньес-Прадо Н., Диас Р.М., Виле Р. и др. (май 2013 г.). «CARbody: человеческие антитела против опухолевых антигенов клеточной поверхности, выбранных из репертуара, отображаемого на химерных антигенных рецепторах Т-клеток» . Молекулярная терапия: нуклеиновые кислоты . 2 (5): е93. дои : 10.1038/mtna.2013.19 . ПМЦ   4817937 . ПМИД   23695536 .
  61. ^ Зуфери Р., Далл Т., Мандель Р.Дж., Буковский А., Кироз Д., Налдини Л. и др. (декабрь 1998 г.). «Самоинактивирующийся лентивирусный вектор для безопасной и эффективной доставки генов in vivo» . Журнал вирусологии . 72 (12): 9873–80. doi : 10.1128/JVI.72.12.9873-9880.1998 . ПМЦ   110499 . ПМИД   9811723 .
  62. ^ Канцелярия комиссара. «Сообщения для прессы — одобрение FDA приносит первую генную терапию в Соединенные Штаты» . www.fda.gov . Архивировано из оригинала 3 сентября 2017 года . Проверено 12 сентября 2017 г.
  63. ^ Ледфорд Х (июль 2017 г.). «Инженерная клеточная терапия рака получила одобрение консультантов FDA» . Природа . 547 (7663): 270. Бибкод : 2017Natur.547..270L . дои : 10.1038/nature.2017.22304 . ПМИД   28726836 .
  64. ^ Кантарджян Х., Штейн А., Гекбугет Н., Филдинг А.К., Шух А.С., Рибера Дж.М. и др. (март 2017 г.). «Блинатумомаб по сравнению с химиотерапией при запущенном остром лимфобластном лейкозе» . Медицинский журнал Новой Англии . 376 (9): 836–847. дои : 10.1056/nejmoa1609783 . ПМЦ   5881572 . ПМИД   28249141 .
  65. ^ Эсткорт Л., Стэнворт С., Дори С., Хоупвелл С., Мерфи М.Ф., Тинмут А. и др. (май 2012 г.). Кокрейновская группа по гематологическим злокачественным новообразованиям (ред.). «Профилактическое переливание тромбоцитов для профилактики кровотечений у больных с гематологическими заболеваниями после химиотерапии и трансплантации стволовых клеток». Кокрейновская база данных систематических обзоров (5): CD004269. дои : 10.1002/14651858.CD004269.pub3 . ПМИД   22592695 .
  66. ^ Эсткорт Л.Дж., Стэнворт С.Дж., Дори С., Хоупвелл С., Тривелла М., Мерфи М.Ф. (ноябрь 2015 г.). Кокрейновская группа по гематологическим злокачественным новообразованиям (ред.). «Сравнение различных пороговых значений количества тромбоцитов для определения профилактического переливания тромбоцитов для предотвращения кровотечений у людей с гематологическими заболеваниями после миелосупрессивной химиотерапии или трансплантации стволовых клеток» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2015 (11): CD010983. дои : 10.1002/14651858.CD010983.pub2 . ПМЦ   4717525 . ПМИД   26576687 .
  67. ^ Фишер С.А., Катлер А., Дори С., Бранскилл С.Дж., Стэнворт С.Дж., Наваррете С. и др. (январь 2019 г.). Кокрейновская группа по гематологическим злокачественным новообразованиям (ред.). «Мезенхимальные стромальные клетки как лечение или профилактика острой или хронической реакции трансплантат против хозяина у реципиентов трансплантата гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) с гематологическими заболеваниями» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 1 (1): CD009768. дои : 10.1002/14651858.CD009768.pub2 . ПМК   6353308 . ПМИД   30697701 .
  68. ^ Книпс Л., Бергенталь Н., Стрекманн Ф., Монсеф И., Эльтер Т., Скец Н. (январь 2019 г.). Кокрейновская группа по гематологическим злокачественным новообразованиям (ред.). «Аэробные физические упражнения для взрослых пациентов со злокачественными новообразованиями крови» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 1 (1): CD009075. дои : 10.1002/14651858.CD009075.pub3 . ПМК   6354325 . ПМИД   30702150 .
  69. ^ «FDA одобрило аутолейцел брексукабтагена для лечения рецидивирующего или рефрактерного острого лимфобластного лейкоза-предшественника В-клеток» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 1 октября 2021 г. Проверено 2 октября 2021 г. Общественное достояние В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  70. ^ «FDA США одобрило Tecartus Кайта как первый и единственный автомобиль T для взрослых с рецидивирующим или рефрактерным B-клеточным острым лимфобластным лейкозом» . Летающий змей . 1 октября 2021 г. Проверено 1 октября 2021 г. - через Business Wire.
  71. ^ Jump up to: а б с «FDA одобрило первую клеточную генную терапию для взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным MCL» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 24 июля 2020 г. Проверено 24 июля 2020 г. Общественное достояние В данной статье использован текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
  72. ^ Хаттер Джей-Джей (июнь 2010 г.). «Детский лейкоз». Обзор педиатрии . 31 (6): 234–41. дои : 10.1542/пир.31-6-234 . ПМИД   20516235 . S2CID   207170780 .
  73. ^ «Прогноз и выживаемость при остром лимфоцитарном лейкозе - канадский рак» . www.cancer.ca . Архивировано из оригинала 7 декабря 2017 года . Проверено 6 декабря 2017 г.
  74. ↑ Нельсон «Основы педиатрии», Карен Маркданте, Роберт М. Клигман, Ричард Э. Берман, Хэл Б. Дженсон, стр. 597.
  75. ^ Руководство по педиатрии. ISBN   978-978-917-9909 . стр51
  76. ^ Хоффбранд А.В., Мосс П.А. (26 октября 2015 г.). Основная гематология Хоффбранда (Седьмое изд.). Чичестер, Западный Суссекс. п. 194. ИСБН  9781118408674 . OCLC   909538759 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
  77. ^ Мурман А.В., Харрисон С.Дж., Бак Г.А., Ричардс С.М., Секер-Уокер Л.М., Мартино М. и др. (апрель 2007 г.). «Кариотип является независимым прогностическим фактором при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) у взрослых: анализ цитогенетических данных пациентов, проходивших лечение в рамках исследования Совета медицинских исследований (MRC) UKALLXII/Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 2993» . Кровь . 109 (8): 3189–97. дои : 10.1182/blood-2006-10-051912 . ПМИД   17170120 . S2CID   1038016 .
  78. ^ Ден Бур М.Л., ван Слегтенхорст М., Де Менезес Р.С., Чеок М.Х., Буйс-Гладдинес Дж.Г., Петерс С.Т. и др. (февраль 2009 г.). «Подтип детского острого лимфобластного лейкоза с плохими результатами лечения: полногеномное классификационное исследование» . «Ланцет». Онкология . 10 (2): 125–34. дои : 10.1016/S1470-2045(08)70339-5 . ПМК   2707020 . ПМИД   19138562 .
  79. ^ Го Л.М., Си Дж.С., Ма Ю, Шао Л., Не С.Л., Ван Г.Дж. (январь 2014 г.). «Полиморфизм rs10821936 гена ARID5B связан с острым лимфобластным лейкозом у детей: метаанализ, основанный на 39 116 субъектах». Биология опухолей . 35 (1): 709–13. дои : 10.1007/s13277-013-1097-0 . ПМИД   23975371 . S2CID   12601034 .
  80. ^ Грир Дж.П., Арбер Д.А., Глэйдер Б. и др. (2013). Клиническая гематология Винтроба (13-е изд.). Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN  978-1-4511-7268-3 .
  81. ^ Ураяма К.Ю., Манабе А. (октябрь 2014 г.). «Геномная оценка восприимчивости детского острого лимфобластного лейкоза в зависимости от расы / этнической принадлежности». [Ринсё Кецуэки] Японский журнал клинической гематологии 55 (10): 2242–8. ПМИД   25297793 .
  82. ^ Райс Л.А., Смит М.А., Герни Дж.Г., Линет М., Тамра Т., Янг Дж.Л. и др. (1999). Заболеваемость раком и выживаемость среди детей и подростков: Программа SEER США, 1975–1995 гг . Бетесда, доктор медицины: Национальный институт рака, программа SEER.
  83. ^ Jump up to: а б Шапира Т., Перег Д., Лишнер М. (сентябрь 2008 г.). «Как я лечу острый и хронический лейкоз во время беременности». Обзоры крови . 22 (5): 247–59. дои : 10.1016/j.blre.2008.03.006 . ПМИД   18472198 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Acute_lymphoblastic_leukemia&oldid=1235766634"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 950b2dbb23780f2e9db84560d8a466f4__1721520960
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/95/f4/950b2dbb23780f2e9db84560d8a466f4.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Acute lymphoblastic leukemia - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)