Миелопероксидаза
| ПОТОМУ ЧТО | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | МПО , миелопероксидаза | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 606989 ; МГИ : 97137 ; Гомологен : 55450 ; GeneCards : ЗА ; ОМА : МПО - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Миелопероксидаза | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 1.11.2.2 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| |||
Миелопероксидаза ( МПО ) представляет собой пероксидазы фермент , который у человека кодируется МПО геном на 17-й хромосоме . [ 5 ] МПО наиболее широко экспрессируется в нейтрофилах (подтип лейкоцитов ) и производит гипогалогенистые кислоты для реализации их антимикробной активности, включая хлорноватистую кислоту, натриевая соль которой является химическим веществом в отбеливателе. [ 5 ] [ 6 ] Это лизосомальный белок, хранящийся в азурофильных гранулах нейтрофила и высвобождающийся во внеклеточное пространство при дегрануляции. [ 7 ] Нейтрофильная миелопероксидаза имеет гемовый пигмент, который обуславливает ее зеленый цвет в секретах, богатых нейтрофилами , таких как слизь и мокрота . [ 8 ] Зеленый цвет способствовал его устаревшему названию вердопероксидаза .
Миелопероксидаза обнаружена во многих различных организмах, включая млекопитающих, птиц, рыб, рептилий и амфибий. [ нужна ссылка ] Дефицит миелопероксидазы — хорошо документированное заболевание среди людей, приводящее к нарушению иммунной функции. [ 9 ]
Функция
[ редактировать ]МПО является членом подсемейства пероксидаз XPO и производит хлорноватистую кислоту (HOCl) из перекиси водорода (H 2 O 2 ) и хлорид- аниона (Cl − ) (или бромноватистой кислоты нейтрофилов , если присутствует Br-) во время респираторного взрыва . Для этого требуется гем в качестве кофактора . Кроме того, он окисляет тирозин до тирозильного радикала, используя перекись водорода в качестве окислителя . [ 10 ] [ 11 ] Хлорноватистая кислота и тирозильный радикал цитотоксичны , поэтому они используются нейтрофилами для уничтожения бактерий и других патогенов . [ 12 ] [ 13 ]
Однако эта хлорноватистая кислота может также вызывать окислительное повреждение тканей хозяина. Более того, МПО-окисление апоА -I снижает ЛПВП-опосредованное ингибирование апоптоза и воспаления. [ 14 ] Кроме того, МПО опосредует нитрозилирование белков и образование 3-хлортирозина и дитирозина поперечных связей . [ 10 ] После фагоцитоза иммунные клетки восстанавливают и ремоделируют ткани, чему могут способствовать окисленные продукты функции миелопероксидазы. [ нужна ссылка ]
Миелопероксидаза — первый и пока единственный человеческий фермент, способный расщеплять углеродные нанотрубки , что развеивает опасения врачей, что использование нанотрубок для адресной доставки лекарств может привести к нездоровому накоплению нанотрубок в тканях. [ 15 ]
Структура
[ редактировать ]Белок МПО массой 150 кДа представляет собой катионный гетеротетрамер, массой 15 кДа и двух гликозилированных тяжелых цепей переменной массы, связанных с комплексом простетической группы гема с ионами кальция, организованных в виде гомодимера гетеродимеров состоящий из двух легких цепей . Оба генерируются протеолитическим путем из пептида-предшественника, кодируемого геном MPO . [ 16 ] [ 10 ] [ 17 ] [ 18 ] Легкие цепи гликозилированы и содержат модифицированный протопорфирина IX активный центр железа . Вместе легкая и тяжелая цепи образуют два идентичных мономера массой 73 кДа, соединенных цистиновым мостиком у Cys153. Белок образует глубокую щель, которая удерживает гемовую группу внизу, а также гидрофобный карман на входе в дистальную полость гема, который осуществляет свою каталитическую активность. [ 18 ]
Вариации гликозилирования и идентичности тяжелой цепи приводят к вариациям молекулярной массы в диапазоне 135-200 кДа. [ 19 ] [ 16 ] У мышей существуют три изоформы , отличающиеся только тяжелой цепью. [ 10 ]
Одним из лигандов является карбонильная группа Asp 96. Связывание кальция важно для структуры активного центра из-за непосредственной близости Asp 96 к каталитической боковой цепи His95 . [ 20 ]
Механизм реакции
[ редактировать ]Центральная группа гема действует как активный центр . Реакция начинается, когда перекись водорода отдает кислород гемовой группе, превращая ее в активированную форму, называемую «Соединение I». Затем это соединение окисляет ионы хлорида с образованием хлорноватистой кислоты и соединения II, которое можно восстановить до исходного состояния гема. [ как? ] Этот цикл продолжается до тех пор, пока этого требует иммунная система. [ нужна ссылка ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Дефицит миелопероксидазы — наследственный дефицит фермента, предрасполагающий к иммунодефициту . [ 9 ]
Антитела против МПО участвуют в различных типах васкулита , наиболее часто встречаются три клинически и патологически распознаваемые формы: гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА); и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА). Антитела также известны как антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA), хотя ANCA также обнаруживаются при окрашивании перинуклеарной области. [ 21 ]
Недавние исследования сообщили о связи между повышенными уровнями миелопероксидазы и тяжестью ишемической болезни сердца . [ 22 ] И Хеслоп и др. сообщили, что повышенные уровни МПО более чем удвоили риск сердечно-сосудистой смертности за 13-летний период. [ 23 ] Также было высказано предположение, что миелопероксидаза играет значительную роль в развитии атеросклеротического поражения и нестабильности бляшек . [ 24 ] [ 25 ]
Медицинские тесты
[ редактировать ]Первоначальное исследование 2003 года показало, что МПО может служить чувствительным предиктором инфаркта миокарда у пациентов с болью в груди . [ 26 ] С тех пор было опубликовано более 100 исследований, подтверждающих полезность тестирования МПО. Хеслоп и др. 2010 г. Исследование показало, что измерение как МПО, так и СРБ (С-реактивного белка; общего и сердечного маркера воспаления) дает дополнительную пользу для прогнозирования риска, чем просто измерение СРБ. [ 23 ]
Иммуногистохимическое окрашивание на миелопероксидазу использовалось при диагностике острого миелолейкоза, чтобы продемонстрировать, что лейкозные клетки произошли из миелоидной линии. Окрашивание миелопероксидазы по-прежнему важно для диагностики миелоидной саркомы , в отличие от отрицательного окрашивания лимфом , которые в противном случае могут иметь аналогичный вид. [ 27 ] В случае скрининга пациентов на васкулит проточные цитометрические анализы продемонстрировали сопоставимую чувствительность с иммунофлуоресцентными тестами с дополнительным преимуществом одновременного обнаружения нескольких аутоантител, связанных с васкулитом. Тем не менее, этот метод все еще требует дальнейшего тестирования. [ 28 ]
Ингибиторы МПО
[ редактировать ]Азид традиционно использовался в качестве ингибитора МПО, но гидразид 4-аминобензойной кислоты (4-ABH) является более специфическим ингибитором МПО. [ 29 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000005381 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000009350 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б «Ген Энтрез: Миелопероксидаза» .
- ^ Клебанов С.Дж. (май 2005 г.). «Миелопероксидаза: друг и враг» . Журнал биологии лейкоцитов . 77 (5): 598–625. дои : 10.1189/jlb.1204697 . ПМИД 15689384 . S2CID 12489688 .
- ^ Кинкейд Дж.М., Пембер С.О., Барнс К.К., Шапира Р., Шпицнагель Дж.К., Мартин Л.Е. (июль 1983 г.). «Дифференциальное распределение различных форм миелопероксидазы в разных субпопуляциях азурофильных гранул нейтрофилов человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 114 (1): 296–303. дои : 10.1016/0006-291x(83)91627-3 . ПМИД 6192815 .
- ^ Ле Т, Бхушан В, Сочат М, Дамиш К, Абрамс Дж, Каллианос К, Бокамбар Х, Цю, К, Коулман С (2021). Первая помощь для USMLE, шаг 1 (изд. 2021 г.). Нью-Йорк: МакГроу Хилл. п. 109. ИСБН 9781260467529 .
- ^ Перейти обратно: а б Каттер Д., Деваке П., Вандерстоккен Г., Паулюс Дж.М., Маршал В., Готот А. (2000). «Последствия тотальной и субтотальной недостаточности миелопероксидазы: риск или польза?». Акта гематологическая . 104 (1): 10–5. дои : 10.1159/000041062 . ПМИД 11111115 . S2CID 36776058 .
- ^ Перейти обратно: а б с д «Набор MPO EasyTestTM ELISA для мыши» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 3 марта 2016 г. Проверено 6 августа 2015 г.
- ^ Хайнеке Дж.В., Ли В., Фрэнсис Г.А., Гольдштейн Дж.А. (июнь 1993 г.). «Тирозильный радикал, генерируемый миелопероксидазой, катализирует окислительное сшивание белков» . Журнал клинических исследований . 91 (6): 2866–72. дои : 10.1172/JCI116531 . ПМЦ 443356 . ПМИД 8390491 .
- ^ Хэмптон М.Б., Кеттл Эй.Дж., Уинтерборн CC (ноябрь 1998 г.). «Внутри нейтрофильной фагосомы: оксиданты, миелопероксидаза и уничтожение бактерий». Кровь . 92 (9): 3007–17. дои : 10.1182/blood.V92.9.3007 . ПМИД 9787133 .
- ^ Дэвис MJ (февраль 2021 г.). «Миелопероксидаза: механизмы, реакции и ингибирование как терапевтическая стратегия при воспалительных заболеваниях». Фармакология и терапия . 218 : 107685. doi : 10.1016/j.pharmthera.2020.107685 . ПМИД 32961264 . S2CID 221865058 .
- ^ Шао Б., Ода М.Н., Орам Дж.Ф., Хайнеке Дж.В. (март 2010 г.). «Миелопероксидаза: окислительный путь образования дисфункциональных липопротеинов высокой плотности» . Химические исследования в токсикологии . 23 (3): 447–54. дои : 10.1021/tx9003775 . ПМЦ 2838938 . ПМИД 20043647 .
- ^ Каган В.Е., Кондуру Н.В., Фенг В., Аллен Б.Л., Конрой Дж., Волков Ю., Власова И.И., Беликова Н.А., Янамала Н., Капралов А., Тюрина Ю.Ю., Ши Дж., Кисин Э.Р., Мюррей А.Р., Фрэнкс Дж., Штольц Д., Гоу П. , Кляйн-Ситхараман Дж., Фадил Б., Стар А., Шведова А.А. (май 2010 г.). «Углеродные нанотрубки, расщепляемые нейтрофильной миелопероксидазой, вызывают меньше воспаления легких» . Природные нанотехнологии . 5 (5): 354–9. Бибкод : 2010НатНа...5..354К . дои : 10.1038/nnano . ПМК 6714564 . ПМИД 20364135 .
- Клэй Диллоу (6 апреля 2010 г.). «Ученые разработали способ расщепления углеродных нанотрубок для человеческого организма» . Популярная наука .
- ^ Перейти обратно: а б Дэйви Калифорния, Фенна Р.Э. (август 1996 г.). «2.3 Рентгеновская кристаллическая структура с разрешением бисубстратного аналога-ингибитора салицилгидроксамовой кислоты, связанного с миелопероксидазой человека: модель предреакционного комплекса с перекисью водорода». Биохимия . 35 (33): 10967–10973. дои : 10.1021/bi960577m . ПМИД 8718890 .
- ^ Мэти-Хартерт М., Буржуа Э., Грюльке С., Деби-Дюпон Г., Кодрон И., Деби С. и др. (апрель 1998 г.). «Очистка миелопероксидазы из полиморфноядерных лейкоцитов лошадей» . Канадский журнал ветеринарных исследований . 62 (2): 127–132. ПМК 1189459 . ПМИД 9553712 .
- ^ Перейти обратно: а б Дэвис MJ (январь 2011 г.). «Миелопероксидазное окисление: механизмы биологического повреждения и его предотвращение» . Журнал клинической биохимии и питания . 48 (1): 8–19. doi : 10.3164/jcbn.11-006FR . ПМК 3022070 . ПМИД 21297906 .
- ^ Шоу С.А., Вокитс Б.П., Дилгер А.К., Вьет А., Кларк К.Г., Абелл Л.М. и др. (ноябрь 2020 г.). «Открытие и взаимосвязь структурной активности 7-бензилтриазолопиридинов как стабильных, селективных и обратимых ингибиторов миелопероксидазы». Биоорганическая и медицинская химия . 28 (22): 115723. doi : 10.1016/j.bmc.2020.115723 . ПМИД 33007547 . S2CID 222145838 .
- ^ Шин К., Хаясава Х., Лённердал Б. (март 2001 г.). «Мутации, затрагивающие кальций-связывающий сайт миелопероксидазы и лактопероксидазы». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 281 (4): 1024–9. дои : 10.1006/bbrc.2001.4448 . ПМИД 11237766 .
- ^ Флинт С.М., МакКинни Э.Ф., Смит К.Г. (март 2015 г.). «Новые концепции патогенеза васкулита, связанного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами» . Современное мнение в ревматологии . 27 (2): 197–203. doi : 10.1097/BOR.0000000000000145 . ПМИД 25629443 . S2CID 20296651 .
- ^ Чжан Р., Бреннан М.Л., Фу X, Авилес Р.Дж., Пирс Г.Л., Пенн М.С., Тополь Э.Дж., Спречер Д.Л., Хазен С.Л. (ноябрь 2001 г.). «Связь между уровнями миелопероксидазы и риском ишемической болезни сердца» . ДЖАМА . 286 (17): 2136–42. дои : 10.1001/jama.286.17.2136 . ПМИД 11694155 .
- ^ Перейти обратно: а б Хеслоп К.Л., Фрелих Дж.Дж., Хилл Дж.С. (март 2010 г.). «Миелопероксидаза и С-реактивный белок сочетают полезность для долгосрочного прогнозирования сердечно-сосудистой смертности после коронарографии» . Журнал Американского колледжа кардиологов . 55 (11): 1102–9. дои : 10.1016/j.jacc.2009.11.050 . ПМИД 20223364 .
- ^ Николлс С.Дж., Хазен С.Л. (июнь 2005 г.). «Миелопероксидаза и сердечно-сосудистые заболевания» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 25 (6): 1102–11. дои : 10.1161/01.ATV.0000163262.83456.6d . ПМИД 15790935 .
- ^ Лау Д., Балдус С. (июль 2006 г.). «Миелопероксидаза и ее роль в воспалительных заболеваниях сосудов». Фармакология и терапия . 111 (1): 16–26. doi : 10.1016/j.pharmthera.2005.06.023 . ПМИД 16476484 .
- ^ Бреннан М.Л., Пенн М.С., Ван Ленте Ф., Намби В., Шишехбор М.Х., Авилес Р.Дж., Гурмастик М., Пепой М.Л., МакЭрлин Э.С., Тополь Э.Дж., Ниссен С.Е., Хазен С.Л. (октябрь 2003 г.). «Прогностическое значение миелопероксидазы у пациентов с болью в груди» . Медицинский журнал Новой Англии . 349 (17): 1595–604. doi : 10.1056/NEJMoa035003 . ПМИД 14573731 . S2CID 22084078 .
- ^ Леонг А.С., Купер К., Леонг, Ф.Дж. (2003). Руководство по диагностическим антителам для иммуногистологии . Лондон: Гринвичские медицинские СМИ. стр. 325–326. ISBN 1-84110-100-1 .
- ^ Чернок Э., Мусиг Ф (август 2014 г.). «Современные и новые методы обнаружения ANCA при васкулите». Обзоры природы. Ревматология . 10 (8): 494–501. дои : 10.1038/nrreum.2014.78 . ПМИД 24890776 . S2CID 25292707 .
- ^ Чайник Эй-Джей, Гедье, Калифорния, Уинтерборн, CC (январь 1997 г.). «Механизм инактивации миелопероксидазы гидразидом 4-аминобензойной кислоты» . Биохимический журнал . 321. 321 (2): 503–8. дои : 10.1042/bj3210503 . ПМК 1218097 . ПМИД 9020887 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P05164 (миелопероксидаза) в PDBe-KB .
галерея PDB |
|---|
