Влияние изотопов на перекисное окисление липидов

Кинетический изотопный эффект наблюдается, когда молекулы, содержащие более тяжелые изотопы тех же элементов (например, дейтерий вместо водорода ), вступают в химическую реакцию с меньшей скоростью. дейтерием, Липиды, усиленные можно использовать для защиты живых клеток путем замедления цепной реакции перекисного окисления липидов . ^{[ 1 ]} Липидный бислой мембран клеток (ПНЖК) , и органелл содержит полиненасыщенные жирные кислоты которые являются ключевыми компонентами мембран клеток и органелл. Любой процесс, который либо увеличивает окисление ПНЖК, либо препятствует их способности к замене, может привести к серьезному заболеванию. Соответственно, препараты, останавливающие цепную реакцию перекисного окисления липидов, обладают профилактическим и лечебным потенциалом.

Механизм изотопного эффекта в целом

Масса атомов, образующих химическую связь, влияет на прочность связи. Когда существуют два разных изотопа одного и того же элемента, более тяжелые из них образуют более прочные связи. Более прочные связи заставляют реакции разрыва связи протекать медленнее, что приводит к кинетическому изотопному эффекту (КИЭ), хорошо изученной концепции в физической химии. ^{[ 2 ]} Чтобы проиллюстрировать это примером из футбола, если один из двух одинаковых футбольных мячей наполнен воздухом, а другой - водой, они будут выглядеть одинаково на земле, но для того, чтобы отправить мяч, наполненный водой, потребуется более сильный удар. на том же расстоянии, что и наполненный воздухом. Из двух стабильных изотопов водорода (H) дейтерий ( ²H) в два раза тяжелее протия ( ¹H), дающий наибольший кинетический изотопный эффект среди всех стабильных (нерадиоактивных) атомов.

KIE иногда применяется в другом контексте при разработке лекарств, модулируя свойства лекарств благоприятным / удобным для пациента способом ( дейтерированные препараты ). Маленькие молекулы, используемые в качестве лекарств, считаются «чужеродными» для организма, и защитные системы организма часто реагируют на них. лекарства Как правило, метаболизм лекарства изменяет молекулу лекарства путем окисления в производные, которые легче выводятся из организма, сокращая период полувыведения . Этот процесс можно замедлить дейтерированием , тем самым улучшая фармакокинетику и фармакодинамику .

Механизм действия изотопов на перекисное окисление липидов

Анимированная модель цепной реакции с медленными, устойчивыми к окислению элементами.

ПНЖК очень склонны к окислительному повреждению в результате чисто химической, неферментативной цепной реакции. При плотной упаковке ПНЖК в мембранах окисление одной молекулы ПНЖК быстро приводит к цепной реакции, приводящей к окислению сотен и тысяч соседних молекул ПНЖК. Мембраны клеток и органелл содержат небольшое количество антиоксидантов, таких как витамин Е , и запускают сложные механизмы удаления и замены окисленных ПНЖК для поддержания нормальной функции мембран. Однако при некоторых болезненных состояниях естественная система поддержания ПНЖК не способна справиться с повышенным уровнем окисления или снижением уровня восстановления, связанным с заболеванием. Молекула ПНЖК после окисления необратимо повреждается и должна быть уничтожена. удаляется из мембраны и экскретируется.

Одним из способов снижения скорости окисления ПНЖК является замена части пищевых ПНЖК усиленными ПНЖК , идентичной по химической структуре натуральным ПНЖК, но более устойчивыми к окислению. ^{[ 3 ]} Те атомы водорода , которые наиболее склонны к окислению, заменяются атомами дейтерия. Это изменение не оказывает заметного влияния на нормальные биохимические свойства D-ПНЖК – их распределение в организме человека остается неизменным, они подвергаются всем обычным реакциям ПНЖК, катализируемым ферментами, они нормально функционируют во всех мембранах клеток и органелл, но как только уровни эти D-ПНЖК в различных мембранах достигают концентрации около 15-20%, прекращается все неферментативное цепное окисление, в том числе и нормальных, недейтерированных ПНЖК. Результатом является стабилизация клеточных мембран даже перед лицом избыточного окислительного стресса или снижения восстановления мембран, например, вызванных болезненными состояниями.

Биологическое и клиническое значение

Некоторые биомолекулы, включая ПНЖК и некоторые аминокислоты, не могут вырабатываться человеком и должны поступать с пищей. Эти молекулы называются «незаменимыми пищевыми компонентами» и служат строительными блоками, которые включаются в более крупные структуры, такие как белки и клеточные мембраны. Компоненты мембран ПНЖК особенно уязвимы к повреждению (окислению) активными формами кислорода (АФК) как в норме, так и при патологии. метаболизм. В отличие от катаболического окисления лекарств или окислительного повреждения ДНК или белков (которое происходит стехиометрически ), окисление ПНЖК особенно губительно, поскольку оно протекает посредством неферментативной цепной реакции перекисного окисления липидов (ПОЛ), при которой один вид АФК может инициировать неконтролируемое автоокисление. процесс, для распространения которого не требуется никаких дополнительных ROS. ^{[ 4 ]}

ПОЛ может повредить сотни и тысячи остатков ПНЖК в богатых ПНЖК мембранах нейронов , митохондрий и сетчатки . Цепное окисление неумолимо протекает в несколько стадий, разрушая липидные мембраны и генерируя высокореактивные токсичные вторичные продукты, которые необратимо повреждают многочисленные биомолекулы, такие как белки и ДНК . Это делает ПОЛ одним из самых вредных процессов, происходящих в организме. ПОЛ не контролируется ферментами , поэтому эволюция не могла предложить простого решения. Антиоксиданты не могут эффективно остановить начавшуюся цепную реакцию, поскольку их максимально достижимая концентрация в липидных мембранах на несколько порядков ниже концентрации ПНЖК (обычно 1 фрагмент токоферола на 2000 остатков ПНЖК в бислое). Многие заболевания нейронов и сетчатки имеют в своей этиологии ПОЛ. ^{[ 4 ]} Для сравнения: мозг составляет 1,5–2% веса тела, но потребляет около пятой части всей энергии, вырабатываемой организмом. Четверть из этих 20%, т.е. 5% от общего расхода энергии организма, используется мозгом для переработки поврежденных липидов в мембранах нейронов. ^{[ 5 ]}

Проверка эффекта in vivo (исследования на животных)

Концепция использования D-ПНЖК для ингибирования ПОЛ была протестирована на многочисленных исследованиях на клетках и животных. модели, в том числе:

Болезнь Паркинсона (модели MPTP и a-Syn на мышах и крысах) ^{[ 6 ]}
Болезнь Хантингтона (у мышей) ^{[ 7 ]}
Болезнь Альцгеймера (мышиные модели APP/PS1 и ALDH2) ^{[ 8 ]}
Диабетическая ретинопатия (мыши акита)
Возрастная дегенерация желтого пятна (световое облучение у крыс, перегрузка глаз железом у мышей)
Атеросклероз (лейденские мыши) ^{[ 9 ]}

Препараты, использующие изотопное действие на перекисное окисление липидов (клинические исследования)

D -ПНЖК в настоящее время проходят клинические испытания по нескольким показаниям к использованию на людях. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

В целом, усиленные дейтерием полиненасыщенные жирные кислоты ( D-ПНЖК ) препараты:

являются дейтерированными формами природных незаменимых ПНЖК, идентичными природным ПНЖК за исключением одного ключевого свойства: D-ПНЖК значительно более устойчивы к перекисному окислению липидов;
химически модифицированы (новое химическое вещество), но транспортируются, обрабатываются и включаются в мембраны «естественным» организмом. Дейтерий естественным образом присутствует у всех людей, поэтому ²Н вместо ¹H распознается организмом как «нормальный» подтип водорода;
остановить цепную реакцию с помощью нового неантиоксидантного механизма на низких, легко достижимых уровнях, без явных побочных эффектов, связанных с токсичностью.
передаются устно. ПНЖК являются важными питательными веществами, поэтому организм жадно принимает дозированные препараты D-ПНЖК, достигая терапевтического уровня в течение нескольких недель; ^{[ 12 ]}
Благоприятно модулирует важные пути, такие как ферроптоз , путем ингибирования перекисного окисления липидов. ^{[ 13 ]}

См. также

Уравнение Юри–Бигелайзена–Майера

Ссылки

^ Демидов Вадим В. (1 апреля 2020 г.). «Сайт-специфические дейтерированные незаменимые липиды как новые лекарства против дегенерации нейронов, сетчатки и сосудов». Открытие наркотиков сегодня . 25 (8): 1469–1476. дои : 10.1016/j.drudis.2020.03.014 . ПМИД 32247036 .
^ Пирали, Т.; Серафини, М.; Каргнин, С.; Генаццани, А.А. (2019). «Применение дейтерия в медицинской химии». Журнал медицинской химии . 62 (11): 5276–5297. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b01808 . ПМИД 30640460 .
^ Хилл С., Ламберсон Ч.Р., Сюй Л., То Р., Цуй Х.С., Шманай В.В., Бекиш А.В., Авад А.М., Марбуа Б.Н., Кантор Ч.Р., Портер Н.А., Кларк К.Ф., Щепинов М.С. (август 2012 г.). «Небольшие количества усиленных изотопами полиненасыщенных жирных кислот подавляют автоокисление липидов» . Свободно-радикальная биология и медицина . 53 (4): 893–906. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2012.06.004 . ПМЦ 3437768 . ПМИД 22705367 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Барри Холливелл, Джон Гаттеридж (2015). Свободные радикалы в биологии и медицине (5-е изд.). Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0198717485 .
^ Бренна, Джей Ти; Карлсон, SE (2014). «Докозагексаеновая кислота и развитие мозга человека: доказательства того, что для оптимального развития необходимо питание». Журнал эволюции человека . 77 : 99–106. дои : 10.1016/j.jhevol.2014.02.017 . ПМИД 24780861 .
^ Щепинов, М.С.; Чоу, вице-президент; Поллок, Э.; Лэнгстон, JW; Кантор, ЧР; Молинари, Р.Дж.; Мэннинг-Бог, AB (2011). «Изотопное усиление незаменимых полиненасыщенных жирных кислот уменьшает нигростриарную дегенерацию на мышиной модели болезни Паркинсона». Письма по токсикологии . 207 (2): 97–103. дои : 10.1016/j.toxlet.2011.07.020 . ПМИД 21906664 .
^ Хатами, А.; Чжу, К.; Реланьо-Хинес, А.; Элиас, К.; Галстян А.; Джун, М.; Милн, Г.; Кантор, ЧР; Чессле, МФ; Щепинов, М.С. (2018). «Линолевая кислота, усиленная дейтерием, снижает перекисное окисление липидов и смягчает когнитивные нарушения при ноке Q140 на мышиной модели болезни Хантингтона» . Журнал ФЭБС . 285 (16): 3002–3012. дои : 10.1111/февраль 14590 . ПМИД 29933522 . S2CID 49379087 .
^ Раефский, С.М.; Фурман, Р.; Милн, Г.; Поллок, Э.; Аксельсен, П.; Мэттсон, член парламента; Щепинов, М.С. (2018). «Дейтерированные полиненасыщенные жирные кислоты снижают перекисное окисление липидов в головном мозге и уровни β-пептида амилоида в гиппокампе без заметных поведенческих эффектов в модели трансгенной мышиной модели болезни Альцгеймера с мутацией APP/PS1» . Нейробиология старения . 66 : 165–176. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2018.02.024 . ПМЦ 5924637 . ПМИД 29579687 .
^ Бербе JFP; Мол, ИМ; Милн, GL; Поллок, Э.; Хоке, Г.; Лютьоханн, Д.; Монако, К.; Ренсен ПКН; ван дер Плёг LHT; Щепинов, М.С. (2017). «Полиненасыщенные жирные кислоты, усиленные дейтерием, защищают от атеросклероза, снижая перекисное окисление липидов и гиперхолестеринемию» . Атеросклероз . 264 : 100–107. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2017.06.916 . ПМИД 28655430 .
^ Зесевич, Т.; Херинкс, Ф.; Де Ягер, Р.; Омидвар, О.; Килпатрик, М.; Шоу, Дж.; Щепинов, М.С. (2018). «Рандомизированное клиническое исследование RT001: ранние сигналы эффективности при атаксии Фридрейха». Двигательные расстройства . 33 (6): 1000–1005. дои : 10.1002/mds.27353 . ПМИД 29624723 . S2CID 4664990 .
^ Адамс, Д.; Мидей, М.; Дастгир, Дж.; Флора, К.; Молинари, Р.Дж.; Херинкс, Ф.; Эндеманн, С.; Атвал, П.; Милнер, П.; Щепинов, М.С. (2020). «Лечение детской нейроаксональной дистрофии с помощью RT001: дидейтерированный этиловый эфир линолевой кислоты: отчет о двух случаях» . Джимд сообщает . 54 (1): 54–60. дои : 10.1002/jmd2.12116 . ПМЦ 7358664 . PMID 32685351 .
^ Бренна, Джей Ти; Джеймс, Г.; Мидей, М.; Херинкс, Ф.; Атвал, П.; Милнер, П.; Шмидт, К.; Ван дер Плог, Л.; Филдинг, Р.; Щепинов, М.С. (2020). «Акреция мембран плазмы и эритроцитов и фармакокинетика RT001 (этиловый эфир бис-аллиловой 11,11-D2-линолевой кислоты) при длительном применении у пациентов». Журнал фармацевтических наук . 109 (11): 3496–3503. дои : 10.1016/j.xphs.2020.08.019 . ПМИД 32871154 .
^ Ян, WS; Ким, К.Дж.; Гашлер, ММ; Патель, М.; Щепинов, М.С.; Стоквелл, БР (2016). «Перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот липоксигеназами приводит к ферроптозу» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (34): E4966-75. дои : 10.1073/pnas.1603244113 . ПМК 5003261 . ПМИД 27506793 .

[1] Демидов Вадим В. (1 апреля 2020 г.). «Сайт-специфические дейтерированные незаменимые липиды как новые лекарства против дегенерации нейронов, сетчатки и сосудов». Открытие наркотиков сегодня . 25 (8): 1469–1476. дои : 10.1016/j.drudis.2020.03.014 . ПМИД 32247036 .

[2] Пирали, Т.; Серафини, М.; Каргнин, С.; Генаццани, А.А. (2019). «Применение дейтерия в медицинской химии». Журнал медицинской химии . 62 (11): 5276–5297. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b01808 . ПМИД 30640460 .

[pmid22705367-3] Хилл С., Ламберсон Ч.Р., Сюй Л., То Р., Цуй Х.С., Шманай В.В., Бекиш А.В., Авад А.М., Марбуа Б.Н., Кантор Ч.Р., Портер Н.А., Кларк К.Ф., Щепинов М.С. (август 2012 г.). «Небольшие количества усиленных изотопами полиненасыщенных жирных кислот подавляют автоокисление липидов» . Свободно-радикальная биология и медицина . 53 (4): 893–906. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2012.06.004 . ПМЦ 3437768 . ПМИД 22705367 .

[Halliwell-4] Перейти обратно: ^а ^б Барри Холливелл, Джон Гаттеридж (2015). Свободные радикалы в биологии и медицине (5-е изд.). Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0198717485 .

[5] Бренна, Джей Ти; Карлсон, SE (2014). «Докозагексаеновая кислота и развитие мозга человека: доказательства того, что для оптимального развития необходимо питание». Журнал эволюции человека . 77 : 99–106. дои : 10.1016/j.jhevol.2014.02.017 . ПМИД 24780861 .

[6] Щепинов, М.С.; Чоу, вице-президент; Поллок, Э.; Лэнгстон, JW; Кантор, ЧР; Молинари, Р.Дж.; Мэннинг-Бог, AB (2011). «Изотопное усиление незаменимых полиненасыщенных жирных кислот уменьшает нигростриарную дегенерацию на мышиной модели болезни Паркинсона». Письма по токсикологии . 207 (2): 97–103. дои : 10.1016/j.toxlet.2011.07.020 . ПМИД 21906664 .

[7] Хатами, А.; Чжу, К.; Реланьо-Хинес, А.; Элиас, К.; Галстян А.; Джун, М.; Милн, Г.; Кантор, ЧР; Чессле, МФ; Щепинов, М.С. (2018). «Линолевая кислота, усиленная дейтерием, снижает перекисное окисление липидов и смягчает когнитивные нарушения при ноке Q140 на мышиной модели болезни Хантингтона» . Журнал ФЭБС . 285 (16): 3002–3012. дои : 10.1111/февраль 14590 . ПМИД 29933522 . S2CID 49379087 .

[8] Раефский, С.М.; Фурман, Р.; Милн, Г.; Поллок, Э.; Аксельсен, П.; Мэттсон, член парламента; Щепинов, М.С. (2018). «Дейтерированные полиненасыщенные жирные кислоты снижают перекисное окисление липидов в головном мозге и уровни β-пептида амилоида в гиппокампе без заметных поведенческих эффектов в модели трансгенной мышиной модели болезни Альцгеймера с мутацией APP/PS1» . Нейробиология старения . 66 : 165–176. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2018.02.024 . ПМЦ 5924637 . ПМИД 29579687 .

[9] Бербе JFP; Мол, ИМ; Милн, GL; Поллок, Э.; Хоке, Г.; Лютьоханн, Д.; Монако, К.; Ренсен ПКН; ван дер Плёг LHT; Щепинов, М.С. (2017). «Полиненасыщенные жирные кислоты, усиленные дейтерием, защищают от атеросклероза, снижая перекисное окисление липидов и гиперхолестеринемию» . Атеросклероз . 264 : 100–107. doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2017.06.916 . ПМИД 28655430 .

[10] Зесевич, Т.; Херинкс, Ф.; Де Ягер, Р.; Омидвар, О.; Килпатрик, М.; Шоу, Дж.; Щепинов, М.С. (2018). «Рандомизированное клиническое исследование RT001: ранние сигналы эффективности при атаксии Фридрейха». Двигательные расстройства . 33 (6): 1000–1005. дои : 10.1002/mds.27353 . ПМИД 29624723 . S2CID 4664990 .

[11] Адамс, Д.; Мидей, М.; Дастгир, Дж.; Флора, К.; Молинари, Р.Дж.; Херинкс, Ф.; Эндеманн, С.; Атвал, П.; Милнер, П.; Щепинов, М.С. (2020). «Лечение детской нейроаксональной дистрофии с помощью RT001: дидейтерированный этиловый эфир линолевой кислоты: отчет о двух случаях» . Джимд сообщает . 54 (1): 54–60. дои : 10.1002/jmd2.12116 . ПМЦ 7358664 . PMID 32685351 .

[12] Бренна, Джей Ти; Джеймс, Г.; Мидей, М.; Херинкс, Ф.; Атвал, П.; Милнер, П.; Шмидт, К.; Ван дер Плог, Л.; Филдинг, Р.; Щепинов, М.С. (2020). «Акреция мембран плазмы и эритроцитов и фармакокинетика RT001 (этиловый эфир бис-аллиловой 11,11-D2-линолевой кислоты) при длительном применении у пациентов». Журнал фармацевтических наук . 109 (11): 3496–3503. дои : 10.1016/j.xphs.2020.08.019 . ПМИД 32871154 .

[13] Ян, WS; Ким, К.Дж.; Гашлер, ММ; Патель, М.; Щепинов, М.С.; Стоквелл, БР (2016). «Перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот липоксигеназами приводит к ферроптозу» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (34): E4966-75. дои : 10.1073/pnas.1603244113 . ПМК 5003261 . ПМИД 27506793 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]