✖


Jump to content

Эпоксиэйкозатетраеновая кислота

Add links

Эпоксиэйкозатетраеновая кислота

17,18-ЭКВ
Идентификаторы
3D model ( JSmol )
КЭБ
Характеристики
С 20 Н 30 О 3
Молярная масса 318.457  g·mol −1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).

Эпоксиэйкозатетраеновые кислоты ( EEQ или EpETE ) представляют собой набор биологически активных эпоксидов , которые различные типы клеток производят путем метаболизма омега-3 жирной кислоты , эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК), с помощью определенных цитохрома P450 эпоксигеназ . Эти эпоксигеназы могут метаболизировать ЭПК до 10 эпоксидов, которые различаются местом и/или стереоизомером образующегося эпоксида; однако сформированные EEQ, хотя и различаются по активности, часто обладают схожей биологической активностью и обычно рассматриваются вместе. [ 1 ] [ 2 ]

Структура

[ редактировать ]

с прямой цепью, ЭПК представляет собой 20-углеродную жирную кислоту омега-3 содержащую цис -транс-изомерию двойные связи между атомами углерода 5 и 6, 8 и 9, 11 и 12, 14 и 15, 17 и 18; каждая из этих двойных связей обозначена обозначением Z, ИЮПАК чтобы указать ее цис-конфигурацию в используемой здесь химической номенклатуре . Таким образом, ЭПК представляет собой 5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -эйкозапентаеновую кислоту. Определенные эпоксигеназы цитохрома P450 метаболизируют EPA, превращая одну из этих двойных связей в эпоксид, образуя тем самым один из 5 возможных региоизомеров эпоксида эйкозатетраеновой кислоты (см. Структурный изомер , раздел, посвященный изомерии положения (региоизомерии)). Этими региоизомерами являются: 5,6-EEQ (т.е. 5,6-эпокси-8 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -эйкозатетраеновая кислота), 8,9-EEQ (т.е. 8,9-эпокси-5 Z ,11 Z ,14 Z ,17 Z -эйкозатетраеновая кислота), 11,12-EEQ (т.е. 11,12-эпокси-5 Z ,8 Z ,14 Z ,17 Z -эйкозатетраеновая кислота), 14,15-EEQ (т.е. 14,15-эпокси-5 Z ,8 Z ,11 Z ,17 Z -эйкозатетраеновая кислота, и 17,18-EEQ (т.е. 17,18-эпоксид-5 Z ,8 Z ,11 Z ,14 Z -эйкозатетраеновая кислота. Эпоксидазы обычно образуют и то, и другое. R / S -энантиомеры каждого эпоксида. Например, они метаболизируют ЭПК по двойной связи 17,18 до смеси 17R , 18S - EEQ и 17S ,18R - EEQ. [ 3 ] [ 4 ] Таким образом, продукты EEQ состоят из десяти изомеров .

Производство

[ редактировать ]

Клеточные эпоксигеназы цитохрома P450 метаболизируют различные полиненасыщенные жирные кислоты до эпоксидсодержащих продуктов. Они метаболизируют омега-6 жирные кислоты , арахидоновую кислоту , которая имеет четыре двойные связи, до 8 различных эпоксидных изомеров, которые называются эпоксиэйкозатриеновыми кислотами или EET, и линолевую кислоту , которая имеет две двойные связи, до 4 различных эпоксидных изомеров, то есть двух разных 9, 10-эпоксидные изомеры, называемые верноловыми кислотами или лейкотоксинами, и два разных Изомеры 12,13-эпоксидов называются коронаровыми кислотами или изолейкотоксинами. Они метаболизируют жирную кислоту омега-3 , докозагексаеновую кислоту , которая имеет шесть двойных связей, до двенадцати различных изомеров эпоксидокозапентаеновой кислоты (EDP). В общем, те же эпоксигеназы, которые осуществляют эти метаболические преобразования, также метаболизируют жирную кислоту омега-6, EPA, до 10 эпоксидных изомеров, EEQ. Эти эпоксигеназы делятся на несколько подсемейств, включая подсемейства цитохрома P4501A (т.е. CYP1A), CYP2B, CYP2C, CYP2E и CYP2J, а также подсемейства CYP3A — CYP3A4. У людей, CYP1A1 , CYP1A2 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C18 , CYP2C19 , CYP2E1 , CYP2J2 , CYP3A4 и CYP2S1 метаболизируют ЭПК до EEQ, в большинстве случаев образуя преимущественно 17,18-EEQ с меньшим количеством 5,6-EEQ, 8,9. -EEQ , изомеры 11,12-EEQ и 14,15-EEQ. [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Однако CYP2C11, CYP2C18 и CYP2S1 также образуют изомеры 14,15-EEQ, тогда как CYP2C19 также образует изомеры 11,12-EEQ. [ 7 ] [ 8 ] Изомеры, образуемые этими CYP, сильно различаются: например, 17,18-EEQ, образуемые CYP1A2, состоят из 17 R , 18 S -EEQ, но не обнаруживаются 17 S , 18 R -EEQ, а изомеры, образуемые CYP2D6, состоят в основном из 17 R ,18 S -EEQ с гораздо меньшими количествами 17 S ,18 R -EEQ. [ 9 ] В дополнение к указанным CYP, CYP4A11 , CYP4F8 , CYP4F12 , CYP1A1 , CYP1A2 и CYP2E1 , которые классифицируются как монооксигеназы CYP, а не эпоксигеназы CYP, поскольку они метаболизируют арахидоновую кислоту до продуктов моногидроксиэйкозатетраеновой кислоты (см. еновая кислота ), т.е. 19 -гидроксиэйкозатетраеновая кислота и/или 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота приобретают эпоксигеазную активность при превращении EPA преимущественно в изомеры 17,18-EEQ (см. эпоксиэйкозатриеновую кислоту ). [ 7 ] Изомеры 5,6-EEQ обычно либо не образуются, либо образуются в необнаружимых количествах, тогда как изомеры 8,9-EEQ образуются в относительно небольших количествах указанными CYP. [ 5 ] EET-формирующие эпоксигеназы CYP часто метаболизируют EPA в EEQ (а также DHA в EDP) со скоростью, превышающей их скорость метаболизма арахидоновой кислоты в EET; то есть ЭПК (и ДГК), по-видимому, предпочтительнее арахидоновой кислоты в качестве субстратов для многих эпоксигеназ CYP. [ 6 ]

Цитохромы, образующие ЭЭК, широко распространены в тканях человека и других млекопитающих, включая эндотелий кровеносных сосудов, бляшки атером кровеносных сосудов , сердечную мышцу, почки, поджелудочную железу, кишечник, легкие, мозг, моноциты и макрофаги . [ 1 ] [ 6 ] [ 10 ] [ 11 ] Известно, что эти ткани метаболизируют арахидоновую кислоту до EET; было показано или предполагается, что они также метаболизируют EPA в EEQ. Однако обратите внимание, что эпоксигеназы CYP, подобно практически всем ферментам CYP450, участвуют в метаболизме ксенобиотиков , а также соединений, образующихся эндогенно; поскольку многие из этих же соединений также вызывают повышение уровней эпоксигеназ, уровни оксигеназы CYP и, следовательно, уровни EEQ у людей широко варьируются и сильно зависят от недавней истории потребления; многочисленные другие факторы, включая индивидуальные генетические различия, также способствуют вариабельности экспрессии эпоксигеназы CYP450. [ 12 ]

EEQ метаболизм

[ редактировать ]

В клетках EEQ быстро метаболизируются тем же ферментом, который аналогичным образом метаболизирует другие эпоксидные жирные кислоты, включая EET, а именно цитозольной растворимой эпоксидгидролазой [EC 3.2.2.10.] (также называемой sEH или EPHX2), с образованием соответствующих вицинальных кислот ( химия) диолдигидроксиэйкозатетраеновые кислоты (диГЭТЭ). Эпоксиды жирных кислот омега-3, EEQ и EPA, по-видимому, предпочтительнее EET в качестве субсостояний sEH. [ 6 ] sEH превращает изомеры 17,18-EEQ в изомеры 17,18-дигидрокси-эйкозатриеновой кислоты (17,18-diHETE), изомеры 14,15-EEQ в изомеры 14,15-diHETE, изомеры 11,12-EEQ в 11,12 Изомеры -diHETE, изомеры 8,9-EEQ в изомеры 8,9-diHETE и изомеры 5,6-EEQ в изомеры 5,6-diHETE. [ 13 ] Продукты диГЭТЭ, как и их эпоксидные предшественники, представляют собой энантиомеров смеси ; например, sEH превращает 17,18-EEQ в смесь 17( S ),19( R )-диГЭТЭ и 17( R ),18( S )-диЭТЭ. [ 4 ] Поскольку продукты диНЕТЕ, как правило, гораздо менее активны, чем их эпоксидные предшественники, путь sEH метаболизма EET рассматривается как критический путь, инактивирующий EEQ. [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ]

Мембраносвязанная микросомальная эпоксидгидролаза (mEH или эпоксидгидролаза 2 [EC 3.2.2.9.]) может метаболизировать EEQ до их дигидроксипродуктов, но считается, что она не вносит существенного вклада в инактивацию EEQ in vivo, за исключением, возможно, редких тканей, где уровень sEH исключительно высок. низкий, а уровень mEH высокий. [ 2 ]

В дополнение к пути sEH, EET могут ацилироваться в фосфолипиды в реакции, подобной ацилированию . Этот путь может служить для ограничения действия EET или сохранения их для будущего выпуска. [ 4 ] EET также инактивируются путем дальнейшего метаболизма по трем другим путям: бета-окисление , омега-окисление и удлинение ферментами, участвующими в синтезе жирных кислот . [ 2 ] [ 16 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

EEQS, как и EDP, изучены не так хорошо, как EET. По сравнению со многими действиями, приписываемыми EET в исследованиях на животных моделях (см. Эпоксиэйкозатриеновую кислоту ), ограниченный набор исследований показывает, что EEQ (и EPA) имитируют EETS по своей способности расширять артериолы, уменьшать гипертонию, ингибировать воспаление (анти- воспалительное действие EEQ менее сильное, чем у EET) и тем самым уменьшает окклюзию артерий, защищая сердце и предотвращая инсульты (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота#Клиническое значение разделов: а) Регуляция артериального давления, б) Заболевания сердца, в) Инсульты и судороги, и г) воспаление); они также имитируют EET, обладая обезболивающими свойствами при облегчении определенных типов боли (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота № Клиническое значение ). [ 6 ] Часто EEQ (и EPA) демонстрируют большую действенность и/или эффективность в этих действиях, чем EET. [ 17 ] [ 6 ] [ 18 ] В исследованиях на людях, потенциально имеющих отношение к одному или нескольким из этих видов деятельности, потребление диеты с длинноцепочечными жирными кислотами омега-3 (т.е. богатыми ЭПК и ДГК) приводило к значительному снижению систолического артериального давления и увеличению кровотока и реактивности периферических артериол у пациентов высокий и средний риск сердечно-сосудистых событий; Диета, богатая ЭПК/ДГК, также снижала риск, в то время как высокие уровни ДГК и ЭПК в сыворотке были связаны с низким риском неоваскулярной возрастной дегенерации желтого пятна. [ 19 ] [ 20 ] Поскольку такие диеты приводят к значительному увеличению уровней EPA, EEQ и дигидрокси-метаболитов этих эпоксидов в сыворотке и моче, но относительно небольшому увеличению или отсутствию увеличения EET или метаболитов, продуцирующих липоксигеназу / циклооксигеназу, арахидоновой кислоты, DHA и / или EEQ. Предполагается, что за этот положительный эффект отвечает вызванное диетой увеличение содержания EPA и/или EEQ. [ 6 ] [ 21 ] [ 22 ] В отличие от EET, которые оказывают стимулирующее действие на следующие виды деятельности (см. Эпоксиэйкозатриеновая кислота#Cancer) , EEQ (и EPA) ингибируют образование новых кровеносных сосудов (т.е. ангиогенез ), рост опухолевых клеток человека и метастазирование опухолей человека на животных моделях, которым имплантированы определенные типы раковых клеток человека. [ 6 ] Предполагается, что возможное благотворное влияние диеты, богатой омега-3 жирными кислотами, на патологические состояния, включая воспаление, гипертонию, свертывание крови, сердечные приступы и другие сердечные заболевания, инсульты, судороги головного мозга, восприятие боли, острое повреждение почек и рак. по крайней мере частично, от преобразования пищевых EPA и DHA в EEQ и EPA соответственно, а также от упомянутых последующих действий этих метаболитов. [ 7 ] [ 23 ] [ 24 ] [ 2 ] [ 25 ] [ 17 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б Спектор А.А. (2009). «Путь эпоксигеназы цитохрома P450 арахидоновой кислоты» . Журнал исследований липидов . 50 Дополнение (Дополнение): S52–6. doi : 10.1194/jlr.R800038-JLR200 . ПМЦ   2674692 . ПМИД   18952572 .
  2. ^ Jump up to: а б с д Вагнер К., Вито С., Инджеоглу Б., Гамак Б.Д. (2014). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в передаче ноцицептивных сигналов» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 113–115: 2–12. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2014.09.001 . ПМЦ   4254344 . ПМИД   25240260 .
  3. ^ Чжан Г., Кодани С., Гамак Б.Д. (2014). «Стабилизированные эпоксигенированные жирные кислоты регулируют воспаление, боль, ангиогенез и рак» . Прогресс в исследованиях липидов . 53 : 108–23. дои : 10.1016/j.plipres.2013.11.003 . ПМЦ   3914417 . ПМИД   24345640 .
  4. ^ Jump up to: а б с Спектор А.А., Ким HY (2015). «Эпоксигеназный путь цитохрома P450 метаболизма полиненасыщенных жирных кислот» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (4): 356–65. дои : 10.1016/j.bbalip.2014.07.020 . ПМК   4314516 . ПМИД   25093613 .
  5. ^ Jump up to: а б Фер М., Дреано Ю., Лукас Д., Коркос Л., Салаун Х.П., Берту Ф., Амет Ю. (2008). «Метаболизм эйкозапентаеновой и докозагексаеновой кислот рекомбинантными цитохромами человека P450». Архив биохимии и биофизики . 471 (2): 116–25. дои : 10.1016/j.abb.2008.01.002 . ПМИД   18206980 .
  6. ^ Jump up to: а б с д и ж г час Фремель Т., Флеминг I (2015). «Что случилось с гиперполяризующим фактором, подобным эпоксиэйкозатриеновой кислоте, происходящим из эндотелия? Идентификация новых классов липидных медиаторов и их роли в сосудистом гомеостазе». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 22 (14): 1273–92. дои : 10.1089/ars.2014.6150 . ПМИД   25330284 .
  7. ^ Jump up to: а б с д Вестфаль С., Конкель А., Шунк WH (2015). «Ферменты цитохрома P450 в биоактивации полиненасыщенных жирных кислот и их роль в сердечно-сосудистых заболеваниях». В Хрикай Э.Г., Бандьера С.М. (ред.). Монооксигеназные, пероксидазные и пероксигеназные свойства и механизмы цитохрома P450 . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том. 851. стр. 151–87. дои : 10.1007/978-3-319-16009-2_6 . ISBN  978-3-319-16008-5 . ПМИД   26002735 .
  8. ^ Фрёмель Т., Кольстедт К., Попп Р., Инь Х, Аввад К., Барбоза-Сикард Э., Томас А.С., Либерц Р., Майр М., Флеминг И. (2013). «Цитохром P4502S1: новая эпоксигеназа жирных кислот моноцитов / макрофагов в атеросклеротических бляшках человека». Фундаментальные исследования в кардиологии . 108 (1): 319. doi : 10.1007/s00395-012-0319-8 . ПМИД   23224081 . S2CID   9158244 .
  9. ^ Лукас Д., Гулиткер С., Мариенхаген Дж., Фер М., Дреано Ю., Шванеберг У., Амет Ю., Коркос Л. (2010). «Стереоселективное эпоксидирование последней двойной связи полиненасыщенных жирных кислот цитохромами Р450 человека» . Журнал исследований липидов . 51 (5): 1125–33. дои : 10.1194/jlr.M003061 . ПМЦ   2853439 . ПМИД   19965576 .
  10. ^ Ян Л., Мяки-Петая К., Чериян Дж., МакЭниери С., Уилкинсон И.Б. (2015). «Роль эпоксиэйкозатриеновых кислот в сердечно-сосудистой системе» . Британский журнал клинической фармакологии . 80 (1): 28–44. дои : 10.1111/bcp.12603 . ПМК   4500322 . ПМИД   25655310 .
  11. ^ Сюй М, Джу В, Хао Х, Ван Г, Ли П (2013). «Цитохром P450 2J2: распространение, функции, регуляция, генетический полиморфизм и клиническое значение». Обзоры метаболизма лекарств . 45 (3): 311–52. дои : 10.3109/03602532.2013.806537 . ПМИД   23865864 . S2CID   22721300 .
  12. ^ Шахаби П., Сист Г., Мейер У.А., Висвикис-Сист С. (2014). «Эпоксигеназы цитохрома P450 человека: изменчивость экспрессии и роль в нарушениях, связанных с воспалением». Фармакология и терапия . 144 (2): 134–61. doi : 10.1016/j.pharmthera.2014.05.011 . ПМИД   24882266 .
  13. ^ Jump up to: а б Харрис Т.Р., Гамак Б.Д. (2013). «Растворимая эпоксидгидролаза: структура гена, экспрессия и делеция» . Джин . 526 (2): 61–74. дои : 10.1016/j.gene.2013.05.008 . ПМЦ   3733540 . ПМИД   23701967 .
  14. ^ Беллиен Дж., Джоаннидес Р. (2013). «Путь эпоксиэйкозатриеновой кислоты в здоровье и заболеваниях человека». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 61 (3): 188–96. дои : 10.1097/FJC.0b013e318273b007 . ПМИД   23011468 . S2CID   42452896 .
  15. ^ Конкель А, Шунк WH (2011). «Роль ферментов цитохрома P450 в биоактивации полиненасыщенных жирных кислот». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1814 (1): 210–22. дои : 10.1016/j.bbapap.2010.09.009 . ПМИД   20869469 .
  16. ^ Томсон С.Дж., Аскари А., Бишоп-Бейли Д. (2012). «Противовоспалительное действие эпоксиэйкозатриеновых кислот» . Международный журнал сосудистой медицины . 2012 : 605101. doi : 10.1155/2012/605101 . ПМК   3405717 . ПМИД   22848834 .
  17. ^ Jump up to: а б Флеминг I (2014). «Фармакология оси цитохром P450 эпоксигеназа/растворимая эпоксидгидролаза в сосудистой и сердечно-сосудистой системе». Фармакологические обзоры . 66 (4): 1106–40. дои : 10.1124/пр.113.007781 . ПМИД   25244930 . S2CID   39465144 .
  18. ^ Флеминг I (2016). «Фактор EDHF: липидные медиаторы, производные цитохрома P450, и сосудистая передача сигналов». Сосудистая фармакология . 86 : 31–40. дои : 10.1016/j.vph.2016.03.001 . ПМИД   26975734 .
  19. ^ Огуд С., Чакраварти У., Янг И., Виоке Дж., Де Йонг П.Т., Бентам Г., Раху М., Селанд Дж., Субран Г., Томаццоли Л., Топузис Ф., Вингерлинг Дж.Р., Флетчер А.Э. (2008). «Потребление жирной рыбы, потребление докозагексаеновой кислоты и эйкозапентаеновой кислоты с пищей, а также связь с неоваскулярной возрастной дегенерацией желтого пятна» . Американский журнал клинического питания . 88 (2): 398–406. дои : 10.1093/ajcn/88.2.398 . ПМИД   18689376 .
  20. ^ Мерл Б.М., Бенлиан П., Пуч Н., Бассолс А., Делькур С., Суид Э.Х., Исследовательская группа по лечению ВМД 2 (2014). «Циркулирующие жирные кислоты омега-3 и неоваскулярная возрастная дегенерация желтого пятна». Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 55 (3): 2010–9. дои : 10.1167/iovs.14-13916 . ПМИД   24557349 . {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  21. ^ Фишер Р., Конкель А., Мелинг Х., Блосси К., Гапелюк А., Вессель Н., фон Шаки С., Дехенд Р., Мюллер Д.Н., Роте М., Люфт ФК, Вейландт К., Шунк В.Х. (2014). «Пищевые жирные кислоты омега-3 модулируют профиль эйкозаноидов у человека главным образом посредством CYP-эпоксигеназного пути» . Журнал исследований липидов . 55 (6): 1150–1164. дои : 10.1194/jlr.M047357 . ПМК   4031946 . ПМИД   24634501 .
  22. ^ Мерино Дж., Сала-Вила А., Конес Р., Ферре Р., Плана Н., Жирона Дж., Ибарретче Д., Херас М., Рос Э., Масана Л. (2014). «Увеличение потребления длинноцепочечных n-3ПНЖК улучшает функцию мелких периферических артерий у пациентов со средне-высоким сердечно-сосудистым риском». Журнал пищевой биохимии . 25 (6): 642–6. дои : 10.1016/j.jnutbio.2014.02.004 . ПМИД   24746829 .
  23. ^ Илифф Дж. Дж., Цзя Дж., Нельсон Дж., Гояги Т., Клаус Дж., Алкайед, Нью-Джерси (2010). «Передача сигналов эпоксиэйкозаноидов в функциях и заболеваниях ЦНС» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 91 (3–4): 68–84. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2009.06.004 . ПМЦ   2844927 . ПМИД   19545642 .
  24. ^ Вестфаль С., Конкель А., Шунк WH (2011). «CYP-эйкозаноиды — новая связь между жирными кислотами омега-3 и сердечно-сосудистыми заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 (1–4): 99–108. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001 . ПМИД   21945326 .
  25. ^ Ван В., Чжу Дж., Лю Ф., Паниграхи Д., Феррара К.В., Гамак Б., Чжан Г. (2014). «Липидные метаболиты, полученные из полиненасыщенных жирных кислот Ω-3, на ангиогенез, воспаление и рак» . Простагландины и другие липидные медиаторы . 113–115: 13–20. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2014.07.002 . ПМК   4306447 . ПМИД   25019221 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Epoxyeicosatetraenoic_acid&oldid=1193466613"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 98f232e492f447c908dc6a3706c31355__1704315240
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/98/55/98f232e492f447c908dc6a3706c31355.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Epoxyeicosatetraenoic acid - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)