Назальное введение

Назальное введение , широко известное как вдыхание , представляет собой способ введения при котором лекарства вдыхаются , через нос . Это может быть форма местного или системного введения , поскольку препараты, доставляемые таким образом локально, могут оказывать как чисто местное, так и системное действие. Назальные спреи представляют собой препараты местного действия, такие как противоотечные средства для лечения простуды и аллергии, системные эффекты которых обычно минимальны. Примерами системно активных препаратов, доступных в виде назальных спреев, являются лекарства от мигрени , средства экстренной помощи при передозировке и экстренных ситуациях, гормональное лечение , никотиновый назальный спрей и назальные вакцины , такие как живая аттенуированная вакцина против гриппа .

Риски

Перфорация носовой перегородки

— Перфорация носовой перегородки это заболевание, при котором в носовой перегородке , костной/хрящевой стенке, разделяющей носовые полости , образуется отверстие или трещина. ^{[ 1 ]}

Совместное использование нюхательного оборудования (спрей для носа, соломинки, банкноты, пули и т. д.) связано с передачей С. гепатита (Бонковский и Мехта) В одном из исследований Медицинского центра Университета Теннесси предупредили, что другие заболевания, передающиеся через кровь, такие как ВИЧ , вирус, вызывающий СПИД , также могут передаваться. ^{[ 2 ]}

Факторы риска при совместном использовании принадлежностей для употребления наркотиков

Совместное использование предметов для нюхания (соломинок, банкнот, пуль и т. д.) связано с передачей гепатита С. (Бонковский и Мехта) Вирус, вызывающий СПИД, также может передаваться. ^{[ 4 ]} Употребление алкоголя затрудняет сопротивление давлению и омрачает вашу способность делать безопасный выбор. Вы можете не только пропустить признаки опасности, такие как пятна крови на общем оборудовании, но и алкоголь ослабляет вашу иммунную систему, что облегчает заражение и распространение вирусов.

Преимущества

Полость носа покрыта тонкой слизистой оболочкой, хорошо васкуляризированной. ^{[ 5 ]} Таким образом, молекула лекарственного средства может быть быстро перенесена через одиночный слой эпителиальных клеток непосредственно в системный кровоток без пресистемного метаболизма в печени и кишечнике. Эффект часто достигается в течение 5 минут для более мелких молекул лекарства . ^{[ 6 ]} Таким образом, назальное введение можно использовать в качестве альтернативы пероральному введению путем измельчения или измельчения таблеток или капсул и вдыхания или вдыхания полученного порошка, что обеспечивает быстрое наступление эффекта. Если желателен быстрый эффект или если препарат сильно разлагается в кишечнике или печени. ^{[ 7 ]}

Крупномолекулярные препараты также могут быть доставлены непосредственно в мозг интраназальным путем, что является единственным практическим способом сделать это, следуя за обонятельным и тройничным нервами (см. раздел ниже) , для широкого центрального распределения по всей центральной нервной системе с небольшим воздействием кровь. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} Этот метод доставки в мозг был функционально продемонстрирован на людях в 2006 году с использованием инсулина , большого пептидного гормона, который действует как фактор роста нервов в мозге. ^{[ 12 ]}

Ограничения

Назальное введение в первую очередь подходит для сильнодействующих лекарств, поскольку в полость носа можно распылить лишь ограниченный объем. Лекарства для постоянного и частого приема могут быть менее подходящими из-за риска вредного долговременного воздействия на эпителий носа. ^{[ 7 ]} Назальное введение также было связано с высокой вариабельностью количества всасываемого препарата. Инфекции верхних дыхательных путей могут увеличивать вариабельность, равно как и степень сенсорного раздражения слизистой оболочки носа, различия в количестве жидкого спрея, который проглатывается и не удерживается в полости носа, а также различия в процессе срабатывания спрея. ^{[ 13 ]} Однако вариабельность количества, абсорбированного после назального введения, должна быть сопоставима с таковой после перорального введения. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}

Назальные препараты

Область интраназальной доставки лекарств предоставляет огромные возможности для исследований – как для специально разработанных фармацевтических препаратов, предназначенных для интраназального лечения, так и для изучения использования не по назначению общедоступных непатентованных лекарств. Широко используются стероиды и большое количество ингаляционных анестетиков. Последние разработки в области систем интраназальной доставки лекарств огромны. Пептидные препараты (гормональные препараты) также доступны в виде назальных спреев, чтобы избежать разложения препарата после перорального приема. Пептидный аналог десмопрессин доступен, например, как для назального, так и для перорального введения для лечения несахарного диабета. , биодоступность Согласно SPC коммерческих таблеток составляет 0,1%, а назального спрея — 3-5% . ( Краткое описание характеристик продукта ) ^{[ 16 ]} Интраназальный кальцитонин, кальцитонин-лосось используется для лечения гиперкальциемии, возникающей из-за злокачественных новообразований, болезни Педжета костей, постменопаузального и стероидно-индуцированного остеопороза, фантомных болей в конечностях и других метаболических нарушений костей, доступных в виде назального спрея Рокбоун, Фортикал и Миакальцина. Аналоги ГнРГ, такие как нафарелин и бусурелин, используются для лечения ановуляторного бесплодия, гипогонадотропного гипогонадизма, задержки полового созревания и крипторхизма . Другие потенциальные препараты-кандидаты для назального введения включают анестетики, антигистаминные средства (азеластин), противорвотные средства (особенно метоклопрамид и ондансетрон) и седативные средства , преимущество которых заключается в быстром наступлении эффекта. ^{[ 17 ]} Установлено, что интраназальный мидазолам очень эффективен при острых приступах судорог у детей. Недавно было предложено использовать верхнюю часть носовой полости, достигающую высоты решетчатой пластинки, для доставки лекарств в мозг. Этот «транскрипционный путь», впервые опубликованный в 2014 году, был предложен автором (Baig AM. et al .) для лекарств, назначаемых при первичном менингоэнцефалите. ^{[ 18 ]}

Лекарства

окситоцин

Назальный спрей окситоцин (торговая марка Syntocinon) используется для увеличения продолжительности и силы схваток во время родов. Интраназальный окситоцин также активно исследуется при многих психических заболеваниях, включая абстиненцию, нервную анорексию, посттравматическое стрессовое расстройство, аутизм, тревожные расстройства, болевые ощущения и шизофрению.

Рекреационные наркотики/энтеогены

Список веществ, обладающих более высокой биодоступностью при интраназальном введении по сравнению с пероральным.

Кокаин

Инсуфляция кокаина приводит к наибольшей продолжительности его эффекта (60–90 минут). ^{[ 19 ]} При вдувании кокаина всасывание через носовые оболочки составляет примерно 30–60%. ^{[ 20 ]}

Кетамин

Среди менее инвазивных путей введения кетамина интраназальный путь имеет самую высокую биодоступность (45–50%). ^{[ 21 ]}^{[ 22 ]}

Кетамин . , обычно используемый для лечения прорывной боли у пациентов с хронической болью, в настоящее время становится областью значительного исследовательского интереса для лечения биполярного расстройства и большого депрессивного расстройства, причем ранние результаты предполагают сильный и продолжительный антидепрессивный эффект после однократного субдиссоциативного расстройства доза (50 мг) кетамина.

Нюхательный табак

Нюхательный табак — это разновидность бездымного табачного изделия, изготовленного из мелко измельченных или измельченных табачных листьев. ^{[ 23 ]} Его вдыхают или «вдыхают» (иногда пишут как «вдыхают») в носовую полость, доставляя никотин и ароматизированный аромат (особенно, если ароматизатор был смешан с табаком). пользователю ^{[ 23 ]} Традиционно его нюхают или слегка вдыхают после того, как щепотку нюхательного табака либо кладут на тыльную поверхность руки , зажимают между большим и указательным пальцами, либо удерживают с помощью специально изготовленного «нюхательного» устройства.

Йопо

Подносы и трубочки для табакерки, подобные тем, которые обычно используются для является более новым методом йопо, были найдены на центральном побережье Перу еще в 1200 году до нашей эры, что позволяет предположить, что вдувание бобов анаденантеры употребления. ^{[ 24 ]} Сообщалось об археологических свидетельствах использования инсуффляции в период 500–1000 гг. н.э. на севере Чили. ^{[ 25 ]}

Исследовать

Обонятельная передача

взрослого человека составляет около 20 мл Объем носовой полости . ^{[ 26 ]} Большая часть примерно 150 см. ² Поверхность носовой полости человека покрыта респираторным эпителием, через который может достигаться системная абсорбция лекарств. Обонятельный эпителий расположен в верхне-задней части и покрывает около 10 см. ² полости носа человека. Нервные клетки обонятельного эпителия выступают в обонятельную луковицу головного мозга, что обеспечивает непосредственную связь мозга с внешней средой. Переносу лекарств в мозг из кровообращения обычно препятствует гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), который практически непроницаем для пассивной диффузии всех веществ, кроме небольших липофильных веществ. Однако если лекарственные вещества могут передаваться по клеткам обонятельных нервов, они могут миновать ГЭБ и напрямую попадать в мозг. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]}

Считается, что обонятельный перенос лекарств в мозг происходит либо путем медленного транспорта внутри обонятельных нервных клеток к обонятельной луковице, либо путем более быстрого переноса по периневральному пространству, окружающему обонятельные нервные клетки, в спинномозговую жидкость, окружающую обонятельные луковицы и мозг. 8, 9) ^{[ 27 ]}^{[ 28 ]}

Теоретически обонятельный перенос можно использовать для доставки лекарств, оказывающих необходимый эффект на центральную нервную систему, например, при лечении болезней Паркинсона или Альцгеймера. Были представлены исследования, которые показывают, что прямая передача наркотиков достижима. ^{[ 28 ]}^{[ 29 ]}

Ссылки

^ Даунс, Брайан В.; Саудер, Хейли М. (2023), «Перфорация перегородки носа» , StatPearls , Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID 30725893 , получено 17 октября 2023 г.
^ Совместное использование наркотика «Нюхание соломинки» приводит к распространению гепатита С , 2016 г.
^ Лорин Виверс (1 октября 2006 г.). « Предупреждение о вреде для здоровья для потребителей кокаина: «Общая банкнота»» . Наблюдатель . Проверено 26 июля 2008 г.
^ Совместное использование наркотика «Нюхание соломинки» приводит к распространению гепатита С , 2016 г.
^ Д. Ф. Проктор и И. Андерсен. Нос. Физиология верхних дыхательных путей и атмосферная среда, Elsevier Biomedical Press, Амстердам, 1982.
^ YW Chien, KSE Su и S.-F. Чанг. Системная назальная доставка лекарств, Marcel Dekker, Inc., Нью-Йорк, 1989.
^ Jump up to: ^а ^б Франсен, Нелли (2008). Исследования новой порошковой формы для назальной доставки лекарств (кандидатская диссертация). Уппсальский университет. ISBN 978-91-554-7288-7 .
^ Торн, Р.Г.; Эмори, скорая помощь; Ала, Т.А.; Фрей, Уильям II (18 сентября 1995 г.). «Количественный анализ обонятельного пути доставки лекарств в мозг». Исследования мозга . 692 (1–2): 278–282. дои : 10.1016/0006-8993(95)00637-6 . ПМИД 8548316 . S2CID 11522233 .
^ Торн, Р.Г.; Пронк, Дж.Дж.; Падманабхан, В.; Фрей, WH II (2004). «Доставка инсулиноподобного фактора роста-I в головной и спинной мозг крыс по обонятельным и тройничному путям после интраназального введения». Нейронаука . 127 (2): 481–96. doi : 10.1016/j.neuroscience.2004.05.029 . ПМИД 15262337 . S2CID 40872017 .
^ Jump up to: ^а ^б Янссон, Бьёрн (2004). Модели переноса лекарственных средств из полости носа в центральную нервную систему (кандидатская диссертация). Уппсальский университет. ISBN 91-554-5834-3 . Проверено 18 марта 2023 г.
^ Jump up to: ^а ^б Эспефельт Вестин, Ульрика (2007). Обонятельный перенос анальгетиков после назального введения (кандидатская диссертация). Уппсальский университет. ISBN 978-91-554-6871-2 . Проверено 18 марта 2023 г.
^ Регер, Массачусетс; Уотсон, Г.С.; Фрей, WH II; Бейкер, Л.Д.; Холертон, Б; Килинг, ML; Белонгия, Дама; Фишел, Массачусетс; Плимат, СР; Белонгия, Джорджия; Черье, ММ; Крафт, С. (март 2006 г.). «Влияние интраназального инсулина на когнитивные функции у пожилых людей с нарушениями памяти: модуляция генотипом APOE». Нейробиол Старение . 27 (3): 451–458. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2005.03.016 . ПМИД 15964100 . S2CID 21158378 .
^ Х. Кублик и М. Т. Видгрен. Системы назальной доставки и их влияние на депонирование и всасывание. Adv Drug Deliv Rev. 29:157-177 (1998).
^ Б.А. Кода, AC Руди, С.М. Арчер и Д.П. Вермелинг. Фармакокинетика и биодоступность однократного интраназального введения гидрохлорида гидроморфона у здоровых добровольцев. Анест Аналг. 97:117-123 (2003).
^ Дж. Стадд, Б. Порнел, И. Мартон, Дж. Брингер, К. Варин, Ю. Цудерос и К. Кристиансен. Эффективность и переносимость интраназального 17-бета-эстрадиола при симптомах менопаузы: рандомизированное исследование зависимости «доза-эффект». Группа по изучению аэродиола. Ланцет. 353:1574-1578 (1999).
^ ФеррингФармацевтика. SPC: назальный спрей Минирин, лиофилизированная таблетка Минирин и таблетка Минирин,
^ HR Константино, Л. Иллум, Г. Брандт, П.Х. Джонсон и SC Quay. Интраназальная доставка: физико-химические и терапевтические аспекты. Инт Дж Фарм. 337:1-24 (2007).
^ Байг А.М., Хан Н.А. Новые химиотерапевтические стратегии лечения первичного амебного менингоэнцефалита, вызванного Naegleria fowleri.CNS Neurosci Ther. Март 2014 г.;20(3):289-90. дои: 10.1111/cns.12225. Электронная публикация 2014 г., 24 января
^ Циммерман Дж.Л. (октябрь 2012 г.). «Кокаиновое опьянение». Клиники интенсивной терапии . 28 (4): 517–26. дои : 10.1016/j.ccc.2012.07.003 . ПМИД 22998988 .
^ «Опасности нюхания кокаина (инсуффляция)» . Вертава Здоровье . Проверено 25 февраля 2022 г.
^ Мэтью С.Дж., Сарате-младший, Калифорния (25 ноября 2016 г.). Кетамин в лечении резистентной к лечению депрессии: первое десятилетие прогресса . Спрингер. стр. 8–10, 14–22. ISBN 978-3-319-42925-0 . Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.
^ Марланд С., Эллертон Дж., Андольфатто Дж., Страпаццон Дж., Томассен О., Бранднер Б., Уэзералл А., Паал П. (июнь 2013 г.). «Кетамин: применение при анестезии» . Нейроны ЦНС . 19 (6): 381–9. дои : 10.1111/cns.12072 . ПМК 6493613 . ПМИД 23521979 .
^ Jump up to: ^а ^б Старый табачный дом Фрибур и Трейер у знака Рашпа и Короны, № 34, Джеймсс Хеймаркет, Лондон, юго-запад, 1720, 1920. Автор: Джордж Эвенс и Фрибур и Трейер. Издательство: Набу Пресс, Лондон, Англия. Воспроизведено 5 августа 2010 г., ISBN 978-1176904705
^ Кортелла, М. Руис. 1995 год ^{[ нужна полная цитата ]}
^ Хуан П. Огальде; Бернардо Т. Арриаса; Элия К. Сото (2010). «Использование психоактивных растений на севере Чили: химические доказательства употребления аяуаски в средний период (500-1000 гг. н.э.)». Латиноамериканская древность . 21 (4): 441–450. дои : 10.7183/1045-6635.21.4.441 . S2CID 163915994 .
^ Трой, Дэвид; Беринджер, Пол, ред. (2006). «39». Ремингтон: Наука и практика фармацевтики . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 752.
^ С. Мэтисон, Р. Нагилла и У.Б. Компелла. Назальный путь прямой доставки растворенных веществ в центральную нервную систему: факт или вымысел? J Цель по наркотикам. 5:415-441 (1998)
^ Jump up to: ^а ^б Л. Иллюм. Реальна ли транспортировка наркотиков из носа в мозг человека? Джей Фарм Фармакол. 56:3-17 (2004).
^ У. Э. Вестин, Э. Бостром, Дж. Грасьо, М. Хаммарлунд-Уденаес и Э. Бьорк. Прямая передача морфина из носа в мозг после назального введения крысам. Фарм Рез. 23:565-572 (2006).

[1] Даунс, Брайан В.; Саудер, Хейли М. (2023), «Перфорация перегородки носа» , StatPearls , Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing, PMID 30725893 , получено 17 октября 2023 г.

[2] Совместное использование наркотика «Нюхание соломинки» приводит к распространению гепатита С , 2016 г.

[LV-3] Лорин Виверс (1 октября 2006 г.). « Предупреждение о вреде для здоровья для потребителей кокаина: «Общая банкнота»» . Наблюдатель . Проверено 26 июля 2008 г.

[4] Совместное использование наркотика «Нюхание соломинки» приводит к распространению гепатита С , 2016 г.

[5] Д. Ф. Проктор и И. Андерсен. Нос. Физиология верхних дыхательных путей и атмосферная среда, Elsevier Biomedical Press, Амстердам, 1982.

[6] YW Chien, KSE Su и S.-F. Чанг. Системная назальная доставка лекарств, Marcel Dekker, Inc., Нью-Йорк, 1989.

[Fransén_2008-7] Jump up to: ^а ^б Франсен, Нелли (2008). Исследования новой порошковой формы для назальной доставки лекарств (кандидатская диссертация). Уппсальский университет. ISBN 978-91-554-7288-7 .

[Thorne_1995-8] Торн, Р.Г.; Эмори, скорая помощь; Ала, Т.А.; Фрей, Уильям II (18 сентября 1995 г.). «Количественный анализ обонятельного пути доставки лекарств в мозг». Исследования мозга . 692 (1–2): 278–282. дои : 10.1016/0006-8993(95)00637-6 . ПМИД 8548316 . S2CID 11522233 .

[Thorne_2004-9] Торн, Р.Г.; Пронк, Дж.Дж.; Падманабхан, В.; Фрей, WH II (2004). «Доставка инсулиноподобного фактора роста-I в головной и спинной мозг крыс по обонятельным и тройничному путям после интраназального введения». Нейронаука . 127 (2): 481–96. doi : 10.1016/j.neuroscience.2004.05.029 . ПМИД 15262337 . S2CID 40872017 .

[Björn-10] Jump up to: ^а ^б Янссон, Бьёрн (2004). Модели переноса лекарственных средств из полости носа в центральную нервную систему (кандидатская диссертация). Уппсальский университет. ISBN 91-554-5834-3 . Проверено 18 марта 2023 г.

[Ulrika-11] Jump up to: ^а ^б Эспефельт Вестин, Ульрика (2007). Обонятельный перенос анальгетиков после назального введения (кандидатская диссертация). Уппсальский университет. ISBN 978-91-554-6871-2 . Проверено 18 марта 2023 г.

[Reger_1-12] Регер, Массачусетс; Уотсон, Г.С.; Фрей, WH II; Бейкер, Л.Д.; Холертон, Б; Килинг, ML; Белонгия, Дама; Фишел, Массачусетс; Плимат, СР; Белонгия, Джорджия; Черье, ММ; Крафт, С. (март 2006 г.). «Влияние интраназального инсулина на когнитивные функции у пожилых людей с нарушениями памяти: модуляция генотипом APOE». Нейробиол Старение . 27 (3): 451–458. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2005.03.016 . ПМИД 15964100 . S2CID 21158378 .

[13] Х. Кублик и М. Т. Видгрен. Системы назальной доставки и их влияние на депонирование и всасывание. Adv Drug Deliv Rev. 29:157-177 (1998).

[14] Б.А. Кода, AC Руди, С.М. Арчер и Д.П. Вермелинг. Фармакокинетика и биодоступность однократного интраназального введения гидрохлорида гидроморфона у здоровых добровольцев. Анест Аналг. 97:117-123 (2003).

[15] Дж. Стадд, Б. Порнел, И. Мартон, Дж. Брингер, К. Варин, Ю. Цудерос и К. Кристиансен. Эффективность и переносимость интраназального 17-бета-эстрадиола при симптомах менопаузы: рандомизированное исследование зависимости «доза-эффект». Группа по изучению аэродиола. Ланцет. 353:1574-1578 (1999).

[16] ФеррингФармацевтика. SPC: назальный спрей Минирин, лиофилизированная таблетка Минирин и таблетка Минирин,

[17] HR Константино, Л. Иллум, Г. Брандт, П.Х. Джонсон и SC Quay. Интраназальная доставка: физико-химические и терапевтические аспекты. Инт Дж Фарм. 337:1-24 (2007).

[18] Байг А.М., Хан Н.А. Новые химиотерапевтические стратегии лечения первичного амебного менингоэнцефалита, вызванного Naegleria fowleri.CNS Neurosci Ther. Март 2014 г.;20(3):289-90. дои: 10.1111/cns.12225. Электронная публикация 2014 г., 24 января

[Zimmerman2012-19] Циммерман Дж.Л. (октябрь 2012 г.). «Кокаиновое опьянение». Клиники интенсивной терапии . 28 (4): 517–26. дои : 10.1016/j.ccc.2012.07.003 . ПМИД 22998988 .

[20] «Опасности нюхания кокаина (инсуффляция)» . Вертава Здоровье . Проверено 25 февраля 2022 г.

[MathewZarate2016-21] Мэтью С.Дж., Сарате-младший, Калифорния (25 ноября 2016 г.). Кетамин в лечении резистентной к лечению депрессии: первое десятилетие прогресса . Спрингер. стр. 8–10, 14–22. ISBN 978-3-319-42925-0 . Архивировано из оригинала 8 сентября 2017 года.

[pmid23521979-22] Марланд С., Эллертон Дж., Андольфатто Дж., Страпаццон Дж., Томассен О., Бранднер Б., Уэзералл А., Паал П. (июнь 2013 г.). «Кетамин: применение при анестезии» . Нейроны ЦНС . 19 (6): 381–9. дои : 10.1111/cns.12072 . ПМК 6493613 . ПМИД 23521979 .

[OSHFT-23] Jump up to: ^а ^б Старый табачный дом Фрибур и Трейер у знака Рашпа и Короны, № 34, Джеймсс Хеймаркет, Лондон, юго-запад, 1720, 1920. Автор: Джордж Эвенс и Фрибур и Трейер. Издательство: Набу Пресс, Лондон, Англия. Воспроизведено 5 августа 2010 г., ISBN 978-1176904705

[24] Кортелла, М. Руис. 1995 год ^{[ нужна полная цитата ]}

[25] Хуан П. Огальде; Бернардо Т. Арриаса; Элия К. Сото (2010). «Использование психоактивных растений на севере Чили: химические доказательства употребления аяуаски в средний период (500-1000 гг. н.э.)». Латиноамериканская древность . 21 (4): 441–450. дои : 10.7183/1045-6635.21.4.441 . S2CID 163915994 .

[Remington-26] Трой, Дэвид; Беринджер, Пол, ред. (2006). «39». Ремингтон: Наука и практика фармацевтики . Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. п. 752.

[27] С. Мэтисон, Р. Нагилла и У.Б. Компелла. Назальный путь прямой доставки растворенных веществ в центральную нервную систему: факт или вымысел? J Цель по наркотикам. 5:415-441 (1998)

[auto-28] Jump up to: ^а ^б Л. Иллюм. Реальна ли транспортировка наркотиков из носа в мозг человека? Джей Фарм Фармакол. 56:3-17 (2004).

[29] У. Э. Вестин, Э. Бостром, Дж. Грасьо, М. Хаммарлунд-Уденаес и Э. Бьорк. Прямая передача морфина из носа в мозг после назального введения крысам. Фарм Рез. 23:565-572 (2006).

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]