N -метилтирамин
| |
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное имя IUPAC
4- [2- (метиламино) этил] фенол | |
| Другие имена
Метил-4-тирамин; 4-гидрокси -нметилфенетиламин ; P -(2 -метиламиноэтил) фенол
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| Чеби | |
| Chemspider | |
| Echa Infocard | 100.006.120 |
PubChem CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Comptox Dashboard ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| C 9 H 13 N O | |
| Молярная масса | 151.209 g·mol −1 |
| Появление | бесцветный кристаллический твердый |
| Плотность | 1,03 г/мл |
| Точка плавления | От 130 до 131 ° C (от 266 до 268 ° F; 403 до 404 К) |
| Точка кипения | 271 ° C (520 ° F; 544 K) (183-185 ° C при 9 мм; 135 ° C при 0,05 мм) |
| умеренно растворим в воде | |
| Опасности | |
| точка возгорания | 120 ° C (248 ° F; 393 K) |
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
| |
N -метилтирамин ( NMT известный как 4 -гидрокси -нметилфенетиламин ), также , является человеческим следом амин [ 1 ] [ 2 ] и естественный фенотиламина, алкалоид обнаруженный в различных растениях. [ 3 ] Как следует из названия, это N-метиловый аналог тирамина , который является хорошо известным биогенным следовым амином, с которым NMT разделяет много фармакологических свойств. Биосинтетически, NMT продуцируется N -метилированием тирамина посредством действия фермента фенилэтаноламин N -метилтрансфераза у людей [ 1 ] [ 2 ] и тирамин N -метилтрансфераза в растениях. [ 4 ]
Возникновение
[ редактировать ]N-метилтирамин, по-видимому, довольно широко распространен в растениях. [ 3 ] [ 5 ]
NMT был выделен как натуральный продукт впервые, от прорастающих корней ячменя Кирквудом и Марионом в 1950 году. Эти химики обнаружили, что 600 г ячменя после прорастания и 10-дневного роста дали 168 мг N-метилтирамина. [ 6 ] С тех пор, как ячмень, посредством его преобразования в солод , широко используется в производстве пива , пива и солода, были рассмотрены несколькими группами исследователей на наличие NMT. Ссылаясь на исследование McFarlane 1965 года, [ 7 ] Poocharoen сообщил, что пиво содержало ~ 5–8 мг/л NMT. [ 8 ] Содержание NMT в различных солодах и солодовых фракциях было тщательно изучено самим Пуахараном, который также предоставил хорошее освещение связанной литературы до 1983 года. Этот исследователь обнаружил среднюю концентрацию NMT в необработанном ячмене. [ 9 ] ~ 5 мкг/г; На зеленых солодах (то есть ячмень, который был пропитана в воде в течение 2 дней, затем прорастал в течение 4 дней), средняя концентрация составляла ~ 21 мкг/г, а у килндов солодника (то есть зеленые солоды, которые были нагреты в печи для 1– 2 дня) средняя концентрация составляла ~ 27 мкг/g. Когда были исследованы только корешки зеленого солода, их среднее содержание NMT составляло ~ 1530 мкг/г, тогда как средний уровень в корешках солода килндов составлял ~ 1960 мкг/g. [ 8 ]
Исследования видов акации показали наличие значительных уровней NMT в их листьях: ~ 240-1240 ч/млн (или мкг/г) у A. girdula [ 10 ] и ~ 190-750 м.д. в А. Берндиье . [ 11 ] Семена A. schweinfurthii дали 440 мкг/г NMT. [ 12 ]
NMT обнаруживается в горьком апельсине , цитрусовом аурантее , и концентрация ~ 180 мкг/г была сообщена из экстракта, изготовленного из спелых плодов, хотя метод, с помощью которого этот экстракт был приготовлен, не очень четко описан. [ 13 ]
Биосинтетические пути для катехоламинов и просвечивания аминов в человеческом мозге [ 1 ] [ 2 ] [ 14 ]
 |
Химия
[ редактировать ]Синтез
[ редактировать ]NMT был синтезирован несколькими способами. Одним из самых ранних синтезов является то, что сообщил Уолполь, который сделал это по следующей последовательности этапов: (i) ацетилирование 4-метоксифенетиламина с уксуальным ангидридом; (ii) метилирование амида с использованием na/yodide; (iii) расщепление метилового эфира к фенолу с использованием HI; (iv) Гидролиз N-ацетильной группы с водной HCl. Уолпол также описал альтернативную, но сходную последовательность реакций, ведущих к NMT, начиная с преобразования 4-метоксифенетиламина в бензолсульфонамид, который затем был N-метилирован и де-защита. [ 15 ]
Другой метод для изготовления NMT дал Корти, который подготовил его путем термического декарбоксилирования N-метилтирозина (ратанахин), путем нагрева аминокислота во флуорене при 250 ° C. Хотя N-метилтирозин встречается естественным образом, он был получен путем метилирования тирозина с использованием диметилсульфата. [ 16 ]
NMT также был сделан Кирквудом и Марионом, начиная с 4-метоксифенетиламина, но это было сначала превращено в имин с бензальдегидом с последующим метилированием диметилсульфатом ; Продукт был преобразован в N-метил-4-метоксифенетиламин и, наконец, де-о-метилирован HBR с получением N-метилтирамина. [ 6 ]
Общие соли
[ редактировать ]N -метилтирамин гидрохлорид, C 9 H 13 № Hcl: MP 148,5 ° C; Высоко растворим в воде и в этаноле. [ 15 ]
N -метилтираминовый водород оксалат, C 9 H 13 № C 2 H 2 O 4 : MP 250 ° C; Очень плохо растворим в воде. [ 15 ]
Основность
[ редактировать ]Очевидное (см. Оригинальную статью для обсуждения) PK A S для протонированного N -метилтирамина составляет 9,76 (фенольные H) и 10,71 (аммоний H). [ 17 ]
Фармакология
[ редактировать ]NMT является прессором , с потенцией 1/140 × адреналин . [ 18 ] На основании экспериментов с использованием собак Hjort описал NMT как «очень хороший агент прессора»: повышение артериального давления> 130 мм и продолжительность ~ 5 минут при инъекции 1-2,5 мкм растворов соли HCL в Собаки весом ~ 10 кг. [ 19 ] Ответ прессора, который был ингибирован предварительной обработкой резерпином , в введение NMT в козы, сообщил в лагере. [ 20 ]
Подкожное введение 10 мг/кг соли HCl NMT к мышам усилило высвобождение норэпинефрина (NE) от сердца на 36% над контролем, измеренная через 2 часа. Для сравнения, та же доза гидрохлорида тирамина вызвала высвобождение NE 50% над контролем в этом анализе. [ 21 ] Качественно сходное снижение содержания NE в сердце крысы после лечения NMT наблюдалось CAMP. [ 20 ]
Не давая много экспериментальных деталей, Evans et al. сообщили, что NMT увеличивает кровяное давление у крыс, ингибировало электрически индуцированные сокращения подвздошной кишки гвинеи, расслабленный ацетилхолин , стимулированный тонус изолированной мышцы трахеалиса гвинеи-пиг-пиг , и увеличило скорость и сократительную силу изолированного атриума гвинеи-пиг. Влияние на артериальное давление было конкурентоспособно гуанетидином , в то время как воздействие на изолированный атриум был ингибирован дезипрамином . Хотя дозы не были даны, NMT был описан как равенство тирамином на всех тканях. Также было отмечено, что обработка NMT вызвала мигрени у одного из исследователей. [ 12 ]
Было обнаружено, что NMT является мощным стимулятором высвобождения гастрина у крысы с [[ред. 50 ]] ~ 10 мкг/кг. [ 22 ] Эти исследователи использовали процедуру изоляции с помощью биопроводки, чтобы показать, что NMT является составляющей пива, которое отвечало за увеличение высвобождения гастрина, что, в свою очередь, повышает секрецию желудочной кислоты . Для сравнительных целей они также тестировали тирамин и N, N-диметилтирамин ( горденин ) в своем анализе, обнаружив, что 83 нм/кг (соответствует 12,5 мкг/кг NMT) каждого усиленного высвобождения гастрина ~ 58% для NMT, ~ 24% для тирамина и ~ 60% для орденина.
Чтобы проверить показания из более ранних исследований, что, как и сам тирамин, NMT дал большую часть своего фармакологического эффекта, стимулируя высвобождение Norepinephrine (NE), KODA и коллеги исследовали действие NMT на α 2 адренорецепторов , которые участвуют в в регулирование NE. Эти исследователи обнаружили, что NMT конкурировал с обязанностью [ 3 H]- P-аминоклонидин до α 2 -рецепторов из мозга крысы с IC 50 ~ 5,5 x 10 −6 М. Как и с другими антагонистами α 2 , NMT, в дозах IP 20 или 100 мг/кг, также было обнаружено, что ингибирует гипермотильность, индуцированную мышами (-)- скополамином в зависимости от дозы. Те же дозы NMT в отсутствие скополамина не оказывали существенного влияния на локомоторную активность у мышей. [ 23 ]
Поскольку NMT является одним из составляющих горького апельсина, цитрусового аурантиума , меркадера и коллег изучил его влияние на липолиз , обнаружив, что он ингибирует липолиз у крыс. NMT (общий с тирамином) также не смог стимулировать липолиз в адипоцитах человека при концентрации 10 мкг/мл (т.е. ~ 66 мкм/л); Даже при ≥ 100 мкг/мл NMT и тирамин индуцировали только 20% липолиза, продуцируемого эталонным стандартным лекарственным средством, изопреналином . [ 24 ]
NMT является конкурентным субстратом для Мао . [ 25 ]
Известно, что он является стимулятором выделения поджелудочной железы у крыс. [ 26 ]
Было показано, что NMT является , аналогично агонистом TAAR1 его родительскому соединению тирамин . [ 27 ] EC 50 NMT на рецепторе TAAR1 человека составлял ~ 2 мкМ по сравнению с ~ 1 мкМ для тирамина . [ 28 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Фармакокинетика NMT была изучена у кроликов и мышей с использованием лекарственного средства, которые были на C радиоактивно мечены тритием -3 и C-5 на бензоле. Концентрации в плазме измеряли у кроликов, тогда как распределение, метаболизм и экскрецию определяли у мышей. После введения IV к кроликам было обнаружено, что α-фаза T 1/2 составляет 0,3 минуты, а β-фаза T 1/ 2-5,6 минуты. Эти цифры свидетельствуют о быстрое распределение от крови к ткани и очень короткий период полураспада в плазме. В течение 2 минут после инъекции значительные уровни радиоактивности были обнаружены во всех исследованных тканях, причем наибольшие количества находятся в почках и печени. Через 30 минут в плазме не было обнаруженной радиоактивности. Некоторые NMT были обнаружены в мозге мышей, получавших препарат, что указывает на то, что небольшое количество действительно преодолело барьер кровь -мран . ~ 80% введенной дозы была извлечена из мочи мышей в течение 1 часа. [ 29 ]
Токсикология
[ редактировать ]LD 50 соли HCL NMT (мышь; IP) = 227 мг/кг. [ 18 ] Другое исследование острой токсичности NMT (в соответствии с Кодексом компании стерлингового Wintrop «Win 5582») показало, что он имеет LD 50 = 275 мг/кг после внутривенного введения мышей. [ 30 ]
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Broadley KJ (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следов аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. doi : 10.1016/j.pharmthera.2009.11.005 . PMID 19948186 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Ренессанс в Trace Amines, вдохновленный новой семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках . 26 (5): 274–281. doi : 10.1016/j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 .
- ^ Jump up to: а беременный Та Смит (1977). «Фенотиламин и связанные с ними соединения в растениях». Фитохимия 16 9 - 18.
- ^ Метаболизм тирозина-справочный путь архив 2019-07-26 на машине Wayback , Киотская энциклопедия генов и геномов (Kegg)
- ^ Та Стюарт и И. Стюарт (1970) Ллойдия 33 244-254.
- ^ Jump up to: а беременный S. Kirkwood и L. Marion (1950) J. Am. Химический Соц 72 2522-2524.
- ^ WD McFarlane (1965). "Тирозин, полученные аминами и фенолами в сусло и пиво. » Proc. Europ. Brew. Conv. 387.
- ^ Jump up to: а беременный B. Poocharoen (1983), Ph. D. Тезис, Университет штата Орегон. http://ir.library.oregonstate.edu/xmlui/handle/1957/27227
- ^ Уровень NMT в ячмене, как правило, незначителен, но повышается по мере прорастания (первая часть процесса «солода»).
- ^ Ba Clement, CM Goff и TDA Forbes (1998). «Токсичные амины и алкалоиды из Acacia Rigidula ». Фитохимия 49 1377-1380.
- ^ Ba Clement, CM Goff и TDA Forbes (1997) Фитохимия 46 249-254.
- ^ Jump up to: а беременный CS Evans, Ea Bell and Es Johnson (1979) Фитохимия 18 2022-2023.
- ^ BC Nelson et al. (2007) J. Agric. Фт. Химический 55 9769-9775.
- ^ Wang X, Li J, Dong G, Yue J (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты мозга CYP2D». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–218. doi : 10.1016/j.ejphar.2013.12.025 . PMID 24374199 .
- ^ Jump up to: а беременный в GS Walpole (1910) J. Chem. Soc., Trans. 97 941-999.
- ^ Ua Corti (1949) Helv. Чим. Acta 32 681-686.
- ^ T. Kappe и MD Armstrong (1965) J. Med. Химический 8 368-374.
- ^ Jump up to: а беременный WH Hartung (1945) Ind. Eng. Химический 37 126-137.
- ^ AJ HJORT (1934) J. Pharmacol. Эксплуат Существующий 101-112 .
- ^ Jump up to: а беременный BJ Camp (1970) Am. J. Vet. Резерв 31 755-762.
- ^ JW Daly, CR Creveling и B. Witkop (1966) J. Med. Химический 9 273-280.
- ^ Y. Yokoo et al. (1999) Алкоголь и алкоголизм 34 161-168. http://alcalc.oxfordjournals.org/content/34/2/161.full.pdf+html
- ^ H. Koda et al. (1999) JPN. J. Pharmacol. 81 313-315.
- ^ J. Mercader, E. Wanecq, J. Chen и C. Carpene (2011) J. Physiol. Биохимия. 67 443-452.
- ^ W. Kemmerling (1996) Z. Natorsforsch. C 51 59-64.
- ^ Tsutsumi, E.; Kanai, S.; Ohta, M.; Suwa, Y.; Миясака, К., Эри; Канай, Сетсуко; Охта, Минору; Сува, Йошихид; Miyasaka, Kyoko (2010). «Стимулирующее действие N-метилтирамина, конгенера пива, на секрецию поджелудочной железы у сознательных крыс». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования . 34 (Suppl 1): S14 - S17. doi : 10.1111/j.1530-0277.2009.00893.x . PMID 19298333 .
{{cite journal}}: Cs1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ Lindemann, L.; Hoener, MC (2005). «Ренессанс в Trace Amines, вдохновленный новой семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках . 26 (5): 274–281. doi : 10.1016/j.tips.2005.03.007 . PMID 15860375 .
- ^ L. Lindemann et al. (2005) Геномика 85 372-385.
- ^ Z.-G. Hai , H. 10/41.pdf
- ^ Am Lands и Ji Grant (1952). «Действие вазопрессора и токсичность производных циклогексилэтиламина». J. Pharmacol. Эксплуат Существующий 106 341-345.