Ингибитор нейростероидогенеза
Ингибитор нейростероидогенеза — препарат подавляющий выработку нейростероидов эндогенных , . Нейростероиды включают , среди прочего, возбуждающие нейростероиды прегненолона сульфат , дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и дегидроэпиандростерон сульфат (ДГЭА-С), а также тормозные нейростероиды аллопрегнанолон , тетрагидродезоксикортикостерон (ТГДОК) и 3α-андростандиол . [ 1 ] Ингибируя синтез эндогенных нейростероидов, ингибиторы нейростероидогенеза оказывают воздействие на центральную нервную систему .
Ингибирующие нейростероиды биосинтезируются из стероидных гормонов под действием двух ферментов : 5α-редуктазы и 3α-гидроксистероиддегидрогеназы (3α-HSD). [ 1 ] Эти ферменты могут ингибироваться ингибиторами 5α-редуктазы, такими как финастерид и дутастерид, а также ингибиторами 3α-HSD, такими как медроксипрогестерона ацетат . [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Напротив, 3α-HSD индуцируется в разной степени некоторыми селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), включая флуоксетин , флувоксамин , сертралин и пароксетин , а также некоторыми другими антидепрессантами, такими как венлафаксин и миртазапин , и было обнаружено, что эти антидепрессанты увеличивают тормозящие уровни нейростероидов. [ 1 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Было обнаружено, что некоторые антидепрессанты СИОЗС, такие как флуоксетин, сертралин и пароксетин, оказывают этот эффект в концентрациях, неактивных в отношении обратного захвата серотонина. [ 8 ] [ 9 ] Подавление ингибирующего биосинтеза нейростероидов ингибиторами 5α-редуктазы и ингибиторами 3α-HSD было связано с депрессией , тревогой , раздражительностью и сексуальной дисфункцией . [ 2 ] [ 4 ] [ 10 ] тогда как усиление их биосинтеза связано с антидепрессивным и анксиолитическим действием некоторых СИОЗС. [ 1 ]
Ингибиторы фермента расщепления боковой цепи холестерина (P450scc), такие как аминоглутетимид и кетоконазол , могут блокировать выработку как возбуждающих, так и ингибирующих нейростероидов, тогда как ингибиторы CYP17A1 (17α-гидроксилазы/17,20-лиазы) , такие как абиратерона ацетат , могут в основном блокировать выработка возбуждающих нейростероидов. [ 11 ] Антигонадотропины также могут снижать уровни циркулирующих нейростероидов.
Белок -транслокатор (TSPO), также первоначально описанный как периферический бензодиазепиновый рецептор (PBR), представляет собой митохондриальный белок , который участвует в биосинтезе нейростероидов. [ 12 ] [ 13 ] Он активируется некоторыми бензодиазепинами, такими как диазепам и мидазолам , и за счет этого действия повышаются уровни ингибирующих нейростероидов. [ 1 ] [ 12 ] [ 13 ] Селективные активаторы TSPO, такие как эмапунил , исследуются на предмет клинического использования в качестве возможных анксиолитиков . [ 1 ]
Прогестерон , который является эндогенным предшественником ингибирующих нейростероидов 5α-дигидропрогестерона и аллопрегнанолона, а также, более отдаленно, THDOC, [ 1 ] [ 14 ] при экзогенном Было обнаружено, что введении он ведет себя как пролекарство по отношению к этим нейростероидам. [ 15 ] [ 16 ] клинические признаки их действия, такие как седативный эффект , легко проявляются у человека. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] экзогенный прегненолон действует как пролекарство аллопрегнанолона. Было обнаружено, что [ 20 ]
Метирапон , обратимый ингибитор фермента стероидной 11β-гидроксилазы , может повышать уровни ингибирующих нейростероидов. [ 21 ] И наоборот, он может ингибировать выработку возбуждающих нейростероидов кортизола . [ 11 ]
парацетамол Было показано, что (ацетаминофен; тайленол) действует на SULT2A1 (и потенциально на SULT2B1 ) как ингибитор нейростероидогенеза. [ 22 ] выработка сульфатсодержащих нейростероидов, таких как ДГЭА-С и сульфат прегненолона . В частности, у пациентов, принимавших парацетамол, снижалась [ 22 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г Редди Д.С. (2010). «Нейростероиды». Половые различия в человеческом мозге, их основы и последствия . Прогресс в исследованиях мозга. Том. 186. стр. 113–137. дои : 10.1016/B978-0-444-53630-3.00008-7 . ISBN 978-0-444-53630-3 . ISSN 0079-6123 . ПМК 3139029 . ПМИД 21094889 .
- ^ Jump up to: а б Траиш А.М., Мулгаонкар А., Джордано Н. (июнь 2014 г.). «Темная сторона терапии ингибиторами 5α-редуктазы: сексуальная дисфункция, рак простаты высокой степени по шкале Глисона и депрессия» . Корейский Джей Урол . 55 (6): 367–79. дои : 10.4111/kju.2014.55.6.367 . ПМК 4064044 . ПМИД 24955220 .
- ^ Мейер Л., Венард С., Шеффер В., Патте-Менса С., Менса-Ньяган АГ (апрель 2008 г.). «Биологическая активность 3-альфа-гидроксистероид-оксидоредуктазы в спинном мозге регулирует температурный и механический болевой порог после повреждения седалищного нерва». Нейробиол. Дис . 30 (1): 30–41. дои : 10.1016/j.nbd.2007.12.001 . ПМИД 18291663 . S2CID 5830825 .
- ^ Jump up to: а б Пазол К., Уилсон М.Э., Валлен К. (июнь 2004 г.). «Медроксипрогестерона ацетат противодействует влиянию лечения эстрогенами на социальное и сексуальное поведение самок макак» . Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 89 (6): 2998–3006. дои : 10.1210/jc.2003-032086 . ПМК 1440328 . ПМИД 15181090 .
- ^ Гриффин Л.Д., Меллон С.Х. (ноябрь 1999 г.). «Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина напрямую изменяют активность нейростероидогенных ферментов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 96 (23): 13512–7. Бибкод : 1999PNAS...9613512G . дои : 10.1073/pnas.96.23.13512 . ПМК 23979 . ПМИД 10557352 .
- ^ Пинна Дж (сентябрь 2010 г.). «В мышиной модели, имеющей отношение к посттравматическому стрессовому расстройству, селективные стероидогенные стимуляторы мозга (SBSS) улучшают поведенческие нарушения за счет нормализации биосинтеза аллопрегнанолона» . Бехав Фармакол . 21 (5–6): 438–50. дои : 10.1097/FBP.0b013e32833d8ba0 . ПМК 2942072 . ПМИД 20716970 .
- ^ Шюле С, Ромео Э, Узунов ДП, Эсер Д, ди Микеле Ф, Багхай ТЦ, Пасини А, Шварц М, Кемптер Х, Рупрехт Р (март 2006 г.). «Влияние миртазапина на концентрации нейроактивных стероидов в плазме при большой депрессии и на активность 3-альфа-гидроксистероиддегидрогеназы». Мол. Психиатрия . 11 (3): 261–72. дои : 10.1038/sj.mp.4001782 . ПМИД 16344854 . S2CID 21473462 .
- ^ Гриффин Л.Д., Меллон С.Х. (9 ноября 1999 г.). «Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина напрямую изменяют активность нейростероидогенных ферментов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (23): 13512–13517. ISSN 0027-8424 . ПМИД 10557352 .
- ^ Пинна Дж., Коста Э., Гуидотти А. (июнь 2006 г.). «Флуоксетин и норфлуоксетин стереоспецифично и избирательно увеличивают содержание нейростероидов в мозге в дозах, которые неактивны в отношении обратного захвата 5-HT» . Психофармакология . 186 (3): 362–372. дои : 10.1007/s00213-005-0213-2 . ISSN 0033-3158 . ПМИД 16432684 .
- ^ Сивик Д., Скоулз Д., Итикава Л. и др. (июнь 2000 г.). «Депрессивные симптомы у пользователей и не пользователей депо-медроксипрогестерона ацетата». Контрацепция . 61 (6): 385–90. дои : 10.1016/s0010-7824(00)00122-0 . ПМИД 10958882 .
- ^ Jump up to: а б Тврдеич А, Поляк Л (2016). «Нейростероиды, ГАМКА-рецепторы и препараты на основе нейростероидов: наблюдаем ли мы зарождение новых психиатрических препаратов?». Эндокринная онкология и обмен веществ . 2 (1): 60–71. doi : 10.21040/eom/2016.2.7 (неактивен 6 апреля 2024 г.). ISSN 1849-8922 .
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на апрель 2024 г. ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б Пападопулос В., Баральди М., Гиларте Т.Р., Кнудсен Т.Б., Лакапер Дж.Дж., Линдеманн П., Норенберг М.Д., Натт Д., Вейцман А., Чжан М.Р., Гавиш М. (август 2006 г.). «Белок-транслокатор (18 кДа): новая номенклатура бензодиазепинового рецептора периферического типа, основанная на его структуре и молекулярной функции». Тренды Фармакол. Наука . 27 (8): 402–9. дои : 10.1016/j.tips.2006.06.005 . ПМИД 16822554 .
- ^ Jump up to: а б Дхир А., Рогавски М.А. (апрель 2012 г.). «Роль нейростероидов в противосудорожной активности мидазолама» . Британский журнал фармакологии . 165 (8): 2684–91. дои : 10.1111/j.1476-5381.2011.01733.x . ПМЦ 3423249 . ПМИД 22014182 .
- ^ Пол С.М., Перди Р.Х. (1992). «Нейроактивные стероиды» . ФАСЕБ Дж . 6 (6): 2311–22. дои : 10.1096/fasebj.6.6.1347506 . ПМИД 1347506 . S2CID 221753076 .
- ^ Ребекка Ван-Ченг, Джоан М. Нойнер, Ванесса М. Барнабей (2007). Менопауза . АКП Пресс. стр. 97–. ISBN 978-1-930513-83-9 .
- ^ Нильс Бергеманн, Анита Рихер-Рёсслер (27 декабря 2005 г.). Эффекты эстрогена при психических расстройствах . Springer Science & Business Media. стр. 179–. ISBN 978-3-211-27063-9 .
- ^ Седерпальм А.Х., Линдси С., Перди Р.Х., Хаугер Р., Вит де Х (2004). «Введение прогестерона оказывает легкий седативный эффект у мужчин и женщин». Психонейроэндокринология . 29 (3): 339–54. дои : 10.1016/s0306-4530(03)00033-7 . ПМИД 14644065 . S2CID 21796848 .
- ^ де Вит Х, Шмитт Л, Перди Р, Хаугер Р (2001). «Эффекты острого введения прогестерона у здоровых женщин в постменопаузе и женщин, нормально ездящих на велосипеде». Психонейроэндокринология . 26 (7): 697–710. дои : 10.1016/s0306-4530(01)00024-5 . ПМИД 11500251 . S2CID 20611661 .
- ^ ван Броеховен Ф., Бэкстрем Т., Веркес Р.Дж. (2006). «Пероральный прогестерон уменьшает скорость саккадических движений глаз и увеличивает седативный эффект у женщин». Психонейроэндокринология . 31 (10): 1190–9. doi : 10.1016/j.psyneuen.2006.08.007 . ПМИД 17034954 . S2CID 40466952 .
- ^ Шрипада Р.К., Маркс К.Э., Кинг А.П., Рэмптон Дж.К., Хо СС, Либерзон I (2013). «Повышение уровня аллопрегнанолона после введения прегненолона связано с усиленной активацией нейросхем регуляции эмоций» . Биол. Психиатрия . 73 (11): 1045–53. doi : 10.1016/j.biopsych.2012.12.008 . ПМЦ 3648625 . ПМИД 23348009 .
- ^ Шмутц CD, Герен Г.Ф., Годерс Н.Е. (2014). «Роль ГАМК-активных нейростероидов в эффективности метирапона против кокаиновой зависимости». Поведение. Мозговой Рес . 271 : 269–76. дои : 10.1016/j.bbr.2014.06.032 . ПМИД 24959859 . S2CID 37159095 .
- ^ Jump up to: а б Коэн IV, Чирулли Э.Т., Митчелл М.В., Йонссон Т.Дж., Ю Дж., Шах Н., Спектор Т.Д., Го Л., Вентер Дж.К., Теленти А. (2018). «Использование ацетаминофена (парацетамола) изменяет сульфатацию половых гормонов» . Электронная биомедицина . 28 : 316–323. дои : 10.1016/j.ebiom.2018.01.033 . ПМЦ 5835573 . ПМИД 29398597 .