3- О -Метилдопа
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
2-Амино-3-(4-гидрокси-3-метоксифенил)пропановая кислота.
| |
| Другие имена
3-метокситирозин; 3-метоксидопа; L -3- O -Метил-ДОФА; 3-метокси- L -тирозин; L -4-гидрокси-3-метоксифенилаланин; L -3-метокситирозин; L -3-метокси-4-гидроксифенилаланин
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 10 Н 13 Н О 4 | |
| Молярная масса | 211.217 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
3- О -Метилдопа ( 3-ОМД ) является одним из наиболее важных метаболитов L -ДОФА , препарата, используемого при лечении болезни Паркинсона .
образуется путем метилирования L -ДОФА ферментом 3-О- метилдофа катехол-О-метилтрансферазой . Необходимым кофактором этой ферментативной реакции является s-аденозилметионин (SAM). Период его полураспада (около 15 часов) больше, чем L -ДОФА, который составляет около одного часа. период полувыведения [ 1 ] Это означает, что он накапливается в плазме и мозге пациентов, страдающих хронической терапией L -ДОФА, например, людей, страдающих болезнью Паркинсона.
Уровень 3-ОМД часто повышается в плазме и спинномозговой жидкости у пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих L-ДОФА. [ 2 ] Уровни его в сыворотке также повышены у пациентов с дефицитом AADC , что делает его полезным маркером для скрининга этого заболевания. [ 3 ]
Эффекты
[ редактировать ]Недавние исследования [ 4 ] предполагают, что 3-OMD оказывает некоторое влияние на хроническое лечение L -ДОФА. Об этом есть некоторые свидетельства:
- Высшая степень дискинезии .
- Двигательная дисфункция, связанная с L -ДОФА.
- Ингибирование поглощения тирозина в полосатом теле .
- Конкуренция с L -ДОФА за транспортную систему гематоэнцефалического барьера .
- Торможение высвобождения дофамина.
По отношению к леводопе
[ редактировать ]Наиболее распространенным и важным методом лечения болезни Паркинсона является L -ДОФА, применяемый у всех пациентов на любом этапе развития заболевания. Это приводит к уменьшению симптомов заболевания. Фактически, почти все пациенты, получающие этот препарат, демонстрируют значительное улучшение. Однако существуют разногласия по поводу того, могут ли L -ДОФА и 3-ОМД быть токсичными.
Некоторые исследования [ 1 ] предположили, что 3-OMD повышает уровень гомоцистеина , а эта аминокислота вызывает сердечно-сосудистые заболевания и повреждение нейронов. Некоторые другие токсические эффекты могут включать окислительное ДНК повреждение , которое может вызвать гибель клеток , снижение двигательной активности и уменьшение потенциала митохондриальной мембраны .
Модуляция уровней 3-OMD в крови
[ редактировать ]
Как мы знаем, необходимо обеспечить прохождение L -ДОФА, введенного через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), чтобы восполнить недостаток дофамина, от которого страдают пациенты с болезнью Паркинсона. Из-за высокой скорости периферической деградации L -ДОФА необходимы высокие дозы для повышения уровня этого фермента в гематоэнцефалическом барьере. Такое увеличение часто связано с дофаминергическими побочными эффектами. По этой причине в нескольких исследованиях сообщалось о некоторых механизмах, которые могут продлевать концентрацию L -ДОФА. Соединения, способные снижать уровень 3-О-метилдопы, такие как энтакапон , толкапон и опикапон ( ингибиторы КОМТ ), при введении в сочетании с L -ДОФА приводят к продлению доступности этого препарата, тем самым продлевая его действие.
С другой стороны, изучалась возможность блокирования периферического декарбоксилирования путем добавления ингибитора декарбоксилазы ароматических аминокислот (AADC). Эти эффекты усиливают метилирование L -ДОФА и повышают концентрацию 3-О-метилдопы. Клайвел Чарльтон и др. продемонстрировали, что накопление 3-OMD в результате длительного лечения L -ДОФА может быть связано с побочными эффектами терапии L -ДОФА, хотя для подтверждения этого необходимы дополнительные исследования.
Метаболический путь
[ редактировать ]
3-О-метилдопа является основным метаболитом L-3,4-дигидроксифенилаланина ( L -ДОФА) и образуется катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ).
L -ДОФА играет основную роль в метаболическом пути в качестве метаболита в биосинтезе дофамина. Эта реакция происходит в процессе декарбоксилирования декарбоксилазой ароматических аминокислот (AADC), также называемой дофа-дескарбоксилаза.
Кроме того, L -ДОФА также может быть метилирован в процессе метилирования до 3-О-метилдопы. DDC, действуя как ингибитор декарбоксилазы, делает COMT основным метаболическим путем, катализирующим превращение леводопы . [ 5 ]
Этот процесс катализируется метилатами катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). Действие фермента делает возможным протекание реакции. Этот образовавшийся метаболит L -ДОФА, 3-ОМД, трансаминируется тирозинаминотрансферазой в ванилпируват . Ванилпируват восстанавливается до конечного превращения: вениллактата, который преимущественно осуществляется редуктазой ароматических α-кетокислот , а также лактатдегидрогеназой . [ 6 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Болезнь Паркинсона и двигательные расстройства. Джозеф Янкович и Эдуардо Толоса. Эд. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. Пятое издание.
- ^ Паркинсонизм и дискинезии. Диагностический и терапевтический подход. Лопес дель Валь и Линасасоро Кристобаль. Панамериканское медицинское издание.
- ^ Вассенберг, Тесса; Молеро-Луис, Марта; Йельч, Кэтрин; Хоффманн, Георг Ф.; Ассманн, Биргит; Блау, Ненад; Гарсиа-Касорла, Анхелес; Артуч, Рафаэль; Понс, Розер; Пирсон, Тони С.; Леуцци, Винченко; Мастранжело, Марио; Перл, Филипп Л.; Ли, Ван Цо; Куриан, Манджу А. (2017). «Консенсусное руководство по диагностике и лечению дефицита декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC)» . Сиротский журнал редких заболеваний . 12 . Номер артикула: 12. doi : 10.1186/s13023-016-0522-z . hdl : 11573/1497381 . ISSN 1750-1172 .
- ^ Ли, ESY; Чен, Х.; Кинг, Дж.; Чарльтон, К. (2007). «Роль 3-О-метилдопы в побочных эффектах леводопы». Нейрохимические исследования . 33 (3): 401–411. дои : 10.1007/s11064-007-9442-6 . ПМИД 17713853 . S2CID 7142539 .
- ^ Тай, Швейцария; Ву, РМ (2002). «Катехин-О-метилтрансфераза и болезнь Паркинсона». Акта Медика Окаяма . 56 (1): 1–6. ПМИД 11873938 .
- ^ Маэда, Тошихико; Хидэё Синдо (1976). Метаболический путь L-3-метокси,4-гидроксифенилаланина (3-О-метилДОФА) – при участии тирозинаминотрансферазы и лактатдегидрогеназы. Химический и фармацевтический вестник. ТОМ.24; №5; 1104-1106.