Декарбоксилаза ароматических L -аминокислот
| Декарбоксилаза ароматических L- аминокислот (декарбоксилаза ДОФА) | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 4.1.1.28 | ||
| Номер CAS. | 9042-64-2 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| ЭксПАСи | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
| ДОФА-декарбоксилаза (декарбоксилаза ароматических L -аминокислот) | |||
|---|---|---|---|
 Гомодимер декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, человека | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ДДК | ||
| ген NCBI | 1644 | ||
| HGNC | 2719 | ||
| МОЙ БОГ | 107930 | ||
| RefSeq | НМ_000790 | ||
| ЮниПрот | P20711 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 4.1.1.28 | ||
| Локус | Хр. 7 п11 | ||
| |||
Декарбоксилаза ароматических L -аминокислот ( AADC или AAAD ), также известная как декарбоксилаза DOPA ( DDC ), триптофандекарбоксилаза и 5-гидрокситриптофандекарбоксилаза , представляет собой лиазный фермент ( EC 4.1.1.28 ), расположенный в области 7p12.2-p12. 1.
Механизм
[ редактировать ]фермент использует пиридоксальфосфат (PLP), активную форму витамина B6 В качестве кофактора . PLP важен для механизма декарбоксилирования в AADC. В активном ферменте PLP связан с лизином -303 AADC в качестве основания Шиффа . субстрата При связывании субстрата Lys-303 замещается амином . Это помещает карбоксилат субстрата в активный центр так, что декарбоксилирование становится предпочтительным. Декарбоксилирование субстрата приводит к образованию хиноноидного промежуточного продукта, который впоследствии протонируется с образованием аддукта основания Шиффа PLP и декарбоксилированного продукта. Затем Lys-303 может регенерировать исходное основание Шиффа, высвобождая продукт, сохраняя при этом PLP. [ 2 ]
При исследовании декарбоксилирования, катализируемого PLP, было обнаружено, что pH между субстратами существует разница в концентрации и зависимости . ДОФА оптимально декарбоксилируется при рН 6,7 и концентрации ПЛП 0,125 мМ, тогда как условиями оптимального декарбоксилирования 5-HTP оказались pH 8,3 и 0,3 мМ ПЛП. [ 3 ]
Структура
[ редактировать ]Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот активна в виде гомодимера . До добавления кофактора пиридоксальфосфата апофермент существует в открытой конформации. При связывании кофактора происходит большая структурная трансформация, поскольку субъединицы сближаются и закрывают активный сайт. Это конформационное изменение приводит к образованию активной закрытой голофермента. [ 4 ]
моделях с дефицитом PLP На мышиных было замечено, что уровни дофамина существенно не отклоняются от образцов с добавлением PLP; однако концентрация серотонина в модели мозга с дефицитом была значительной. Этот переменный эффект дефицита PLP указывает на возможные изоформы AADC с различной субстратной специфичностью в отношении ДОФА и 5-HTP. Диализные исследования также показывают, что потенциальная изоформа, ответственная за декарбоксилирование ДОФА, имеет большую аффинность связывания с ПЛП, чем 5-HTP декарбоксилаза. [ 3 ]
Регулирование
[ редактировать ]Регуляция AADC, особенно в отношении декарбоксилирования L-ДОФА, широко изучена. AADC имеет несколько консервативных сайтов узнавания протеинкиназы A (PKA) и протеинкиназы G , причем все остатки S220, S336, S359, T320 и S429 являются потенциальными акцепторами фосфата. Исследования in vitro подтвердили, что PKA и PKG могут фосфорилировать AADC, вызывая значительное увеличение активности. [ 5 ] [ 6 ] Кроме того, антагонисты дофаминовых рецепторов было показано, что повышают активность AADC на моделях грызунов, в то время как активация некоторых дофаминовых рецепторов подавляет активность AADC. [ 7 ] Такая регуляция, опосредованная рецептором, является двухфазной: за первоначальной кратковременной активацией следует долговременная активация. Считается, что краткосрочная активация происходит посредством активации киназы и последующего фосфорилирования AADC, тогда как чувствительность долгосрочной активации к ингибиторам трансляции белков предполагает регуляцию транскрипции мРНК . [ 8 ]
Реакции
[ редактировать ]AADC катализирует несколько различных декарбоксилирования : реакций [ 9 ]
- L -ДОФА в дофамин – нейромедиатор
- L -фенилаланин превращается в фенэтиламин – следовой амин , который действует как нейромодулятор.
- L -тирозин в тирамин – нейромодулятор следовых аминов.
- L -гистидин в гистамин – нейромедиатор
- L -триптофан в триптамин – нейромодулятор следовых аминов.
- 5-HTP в серотонин (5-гидрокситриптамин) – нейромедиатор
Однако некоторые из этих реакций, по-видимому, не имеют большого или какого-либо биологического значения. Например, гистамин биосинтезируется строго с помощью фермента гистидиндекарбоксилазы у людей и других организмов. [ 10 ] [ 11 ]
 |
Клиническая значимость
[ редактировать ]При нормальном синтезе нейротрансмиттеров дофамина и серотонина (5-НТ) AADC не является лимитирующей стадией ни в одной из реакций. Однако AADC становится лимитирующей стадией синтеза дофамина у пациентов, получающих L -ДОФА (например, при болезни Паркинсона ), и лимитирующей стадией синтеза серотонина у людей, получающих 5-HTP (например, при легкой депрессии или дистимия ). [ нужна ссылка ] AADC ингибируется карбидопой за пределами гематоэнцефалического барьера , чтобы ингибировать преждевременное превращение L -ДОФА в дофамин при лечении болезни Паркинсона .
У людей AADC также является ферментом, лимитирующим скорость образования следовых аминов . Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот связан с различными симптомами, такими как тяжелая задержка развития, глазные кризы и вегетативная дисфункция. Молекулярный и клинический спектр дефицита AAAC неоднороден. Первый случай дефицита AADC был описан у братьев-близнецов в 1990 году. Пациентов можно лечить агонистами дофамина , ингибиторами МАО и пиридоксином ( витамином B6 ) . [ 15 ] Клинический фенотип и ответ на лечение варьируются, а долгосрочные и функциональные результаты неизвестны. Чтобы обеспечить основу для улучшения понимания эпидемиологии, корреляции генотип-фенотип и исходов этих заболеваний, их влияния на качество жизни пациентов, а также для оценки диагностических и терапевтических стратегий, некоммерческой Международной рабочей группой по Расстройства, связанные с нейротрансмиттерами (iNTD). [ 16 ]
Иммуногистохимические исследования показали, что AADC экспрессируется в различных типах нейрональных клеток, таких как серотонинергические и катехоламинергические нейроны. Нейроны, которые экспрессируют AADC, но не считаются классическими моноаминергическими клеточными нейронами, называются D-клетками. Клетки, иммунореактивные в отношении AADC, также были обнаружены в стволе мозга человека . Эти клетки включают пигментированные меланином клетки, которые обычно обозначаются как катехоламинергические, а также могут быть серотонинергическими. Сообщается о значительной локализации дофаминергических клеток, которые также иммунореактивны в отношении AADC, в черной субстанции , вентральной покрышке и мезэнцефалической ретикулярной формации . В отличие от предыдущих отчетов о моделях на животных, неаминергические (D-клетки) вряд ли будут наблюдаться в человеческом мозге. [ 17 ]
Генетика
[ редактировать ]Ген , кодирующий фермент, называемый DDC, расположен на хромосоме 7 у человека. [ 18 ] Он состоит из 15 экзонов, кодирующих белок из 480 аминокислот . [ 19 ] Однонуклеотидные полиморфизмы и другие вариации генов были исследованы в связи с нервно-психическими расстройствами , например, делеция одной пары оснований в положении 601 и делеция пары четырех оснований в экзоне 1 в отношении биполярного расстройства. [ 20 ] и аутизм . Никакой прямой корреляции между вариациями генов и аутизмом обнаружено не было. [ 21 ]
Более 50 мутаций DDC коррелируют с дефицитом AADC. [ 22 ] Это состояние наиболее распространено в Азии, предположительно из-за эффекта основателя . [ 23 ]
Были обнаружены альтернативные события и промоторы сплайсинга , которые приводят к различным формам фермента AADC. Уникальное использование определенных промоторов приводит к транскрипции только первого экзона с образованием вненейрональной изоформы , а сплайсинг экзона 3 приводит к образованию продукта, лишенного ферментативной активности. Анализы образцов свиней выявили две изоформы AADC – возникшие в результате исключения экзона 5 и экзонов 5 и 6 – у которых отсутствует часть декарбоксилирующего домена. [ 19 ]
См. также
[ редактировать ]- Ингибитор декарбоксилазы ароматических L -аминокислот , класс противопаркинсонических препаратов.
- Ароматические аминокислоты
- Гистидиндекарбоксилаза
Ссылки
[ редактировать ]- ^ PDB : 1JS3 ; Буркхард П., Доминичи П., Борри-Вольтатторни С., Янсониус Ю.Н., Малашкевич В.Н. (ноябрь 2001 г.). «Структурное понимание лечения болезни Паркинсона с помощью ингибированной лекарственными средствами декарбоксилазы ДОФА». Структурная биология природы . 8 (11): 963–7. дои : 10.1038/nsb1101-963 . ПМИД 11685243 . S2CID 19160912 .
- ^ Бертольди М. (март 2014 г.). «Дофа-декарбоксилаза млекопитающих: структура, каталитическая активность и ингибирование». Архив биохимии и биофизики . 546 : 1–7. дои : 10.1016/j.abb.2013.12.020 . ПМИД 24407024 .
- ^ Перейти обратно: а б Сиоу Ю.Л., Дакшинамурти К. (1985). «Влияние дефицита пиридоксина на декарбоксилазу ароматических L-аминокислот в мозге взрослых крыс». Экспериментальное исследование мозга . 59 (3): 575–81. дои : 10.1007/BF00261349 . ПМИД 3875501 . S2CID 22286973 .
- ^ Джардина Дж., Монтиоли Р., Джанни С., Челлини Б., Пайардини А., Вольтатторни CB, Катруццола Ф (декабрь 2011 г.). «Открытая конформация декарбоксилазы ДОФА человека раскрывает механизм присоединения PLP к декарбоксилазам группы II» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (51): 20514–9. Бибкод : 2011PNAS..10820514G . дои : 10.1073/pnas.1111456108 . ПМК 3251144 . ПМИД 22143761 .
- ^ Дюшемен А.М., Берри М.Д., Нефф Н.Х., Хаджиконстантину М. (август 2000 г.). «Фосфорилирование и активация декарбоксилазы ароматических L-аминокислот мозга циклической AMP-зависимой протеинкиназой». Журнал нейрохимии . 75 (2): 725–31. дои : 10.1046/j.1471-4159.2000.0750725.x . ПМИД 10899948 . S2CID 19636477 .
- ^ Дюшемен А.М., Нефф Н.Х., Хаджиконстантину М. (июль 2010 г.). «Фосфорилирование и активация декарбоксилазы ароматических L-аминокислот с помощью PKGIalpha in vitro». Журнал нейрохимии . 114 (2): 542–52. дои : 10.1111/j.1471-4159.2010.06784.x . ПМИД 20456015 . S2CID 205622115 .
- ^ Хаджиконстантину М., Нефф Н.Х. (2008). «Усиление активности декарбоксилазы ароматических L-аминокислот: значение лечения L-ДОФА при болезни Паркинсона» . Нейронауки и терапия ЦНС . 14 (4): 340–51. дои : 10.1111/j.1755-5949.2008.00058.x . ПМК 6494005 . ПМИД 19040557 .
- ^ Берри, доктор медицины, Хуорио А.В., Ли К.М., Бултон А.А. (сентябрь 1996 г.). «Декарбоксилаза ароматических L-аминокислот: забытый и неправильно понятый фермент». Нейрохимические исследования . 21 (9): 1075–87. дои : 10.1007/BF02532418 . ПМИД 8897471 . S2CID 19823573 .
- ^ «ААДК» . База данных метаболома человека . Проверено 17 февраля 2015 г.
- ^ Хуан Х, Ли Ю, Лян Дж, Финкельман Ф.Д. (2018). «Молекулярная регуляция синтеза гистамина» . Границы в иммунологии . 9 : 1392. arXiv : 1802.02540 . дои : 10.3389/fimmu.2018.01392 . ПМК 6019440 . ПМИД 29973935 .
- ^ Чикава А., Танака С. (2012). «Биосинтез и функция гистамина». ЭЛС . Американское онкологическое общество. дои : 10.1002/9780470015902.a0001404.pub2 . ISBN 9780470015902 .
- ^ Бродли К.Дж. (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия . 125 (3): 363–375. doi : 10.1016/j.pharmthera.2009.11.005 . ПМИД 19948186 .
- ^ Линдеманн Л., Хонер MC (май 2005 г.). «Ренессанс следовых аминов, вдохновленный новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках . 26 (5): 274–281. дои : 10.1016/j.tips.2005.03.007 . ПМИД 15860375 .
- ^ Ван X, Ли Дж, Донг Дж, Юэ Дж (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». Европейский журнал фармакологии . 724 : 211–218. дои : 10.1016/j.ejphar.2013.12.025 . ПМИД 24374199 .
- ^ Понс Р., Форд Б., Чирибога К.А., Клейтон П.Т., Хинтон В., Хайланд К., Шарма Р., Де Виво, округ Колумбия (апрель 2004 г.). «Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот: клинические особенности, лечение и прогноз». Неврология . 62 (7): 1058–65. дои : 10.1212/WNL.62.7.1058 . ПМИД 15079002 . S2CID 12374358 .
- ^ «Реестр пациентов» .
- ^ Китахама К., Икемото К., Жуве А., Аранеда С., Нагацу И., Рейно Б. и др. (октябрь 2009 г.). «Имунореактивные структуры декарбоксилазы ароматических L-аминокислот в среднем мозге, мосту и продолговатом мозге человека». Журнал химической нейроанатомии . 38 (2): 130–40. doi : 10.1016/j.jchemneu.2009.06.010 . ПМИД 19589383 . S2CID 20759513 .
- ^ Шерер Л.Дж., Макферсон Дж.Д., Васмут Дж.Дж., Марш Дж.Л. (июнь 1992 г.). «Дофа-декарбоксилаза человека: локализация на хромосоме 7p11 человека и характеристика кДНК печени» . Геномика . 13 (2): 469–71. дои : 10.1016/0888-7543(92)90275-W . ПМИД 1612608 . S2CID 37950853 .
- ^ Перейти обратно: а б Блехингберг Дж., Холм И.Е., Йохансен М.Г., Борглум А.Д., Нильсен А.Л. (январь 2010 г.). «Профилирование экспрессии декарбоксилазы ароматических L-аминокислот и обнаружение изоформ в развивающемся мозге свиньи». Исследования мозга . 1308 : 1–13. дои : 10.1016/j.brainres.2009.10.051 . ПМИД 19857468 . S2CID 8292103 .
- ^ Борглум А.Д., Бруун Т.Г., Кьельдсен Т.Е., Эвальд Х., Морс О., Киров Г. и др. (ноябрь 1999 г.). «Два новых варианта гена декарбоксилазы ДОФА: связь с биполярным аффективным расстройством» . Молекулярная психиатрия . 4 (6): 545–51. дои : 10.1038/sj.mp.4000559 . ПМИД 10578236 .
- ^ Лауритсен М.Б., Борглум А.Д., Бетанкур С., Филипп А., Крузе Т.А., Лебойер М., Эвальд Х. (май 2002 г.). «Исследование двух вариантов гена ДОФА-декарбоксилазы у больных аутизмом» . Американский журнал медицинской генетики . 114 (4): 466–70. дои : 10.1002/ajmg.10379 . ПМЦ 4826443 . ПМИД 11992572 .
- ^ Вассенберг Т., Молеро-Луис М., Йельч К., Хоффманн Г.Ф., Ассманн Б., Блау Н. и др. (январь 2017 г.). «Консенсусное руководство по диагностике и лечению дефицита декарбоксилазы ароматических L-аминокислот (AADC)» . Сиротский журнал редких заболеваний . 12 (1): 12. дои : 10.1186/s13023-016-0522-z . ПМК 5241937 . ПМИД 28100251 .
- ^ Ли Х.Ф., Цай Ч.Р., Чи К.С., Чанг Т.М., Ли Х.Дж. (март 2009 г.). «Дефицит декарбоксилазы ароматических L-аминокислот на Тайване». Европейский журнал детской неврологии . 13 (2): 135–40. дои : 10.1016/j.ejpn.2008.03.008 . ПМИД 18567514 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Ароматические-L-аминокислоты+декарбоксилазы Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
