Альдолаза Б
| АЛДОБ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | АЛДОБ , Альдоб, Альдо-2, Альдо2, BC016435, ALDB, альдолаза, фруктозо-бисфосфат Б | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 612724 ; МГИ : 87995 ; Гомологен : 20060 ; GeneCards : АЛДОБ ; ОМА : АЛДОБ – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Альдолаза B, также известная как фруктозо-бисфосфатальдолаза B или альдолаза печеночного типа , является одним из трех изоферментов класса I фруктозо-1,6-бисфосфатальдолазы (A, B и C) фермента (EC 4.1.2.13) и играет ключевую роль как в гликолизе, так и в глюконеогенезе . Общий фермент фруктозо-1,6-бисфосфатальдолаза катализирует обратимое расщепление фруктозо-1,6-бисфосфата (FBP) на глицеральдегид-3-фосфат и дигидроксиацетонфосфат (DHAP), а также обратимое расщепление фруктозо-1-фосфата (F1P) на глицеральдегид и дигидроксиацетонфосфат. У млекопитающих альдолаза B преимущественно экспрессируется в печени, тогда как альдолаза A экспрессируется в мышцах и эритроцитах, а альдолаза C экспрессируется в головном мозге. Небольшие различия в структуре изоферментов приводят к различной активности двух молекул субстрата: FBP и фруктозо-1-фосфата. Альдолаза B не проявляет предпочтения и, таким образом, катализирует обе реакции, тогда как альдолазы A и C предпочитают FBP. [5]
У человека альдолаза B кодируется ALDOB, геном расположенным на хромосоме 9. Ген имеет длину 14 500 пар оснований и содержит 9 экзонов . [6] [7] [8] Дефекты этого гена были идентифицированы как причина наследственной непереносимости фруктозы (HFI). [9]
Механизм
[ редактировать ]
Общий фермент фруктозо-бисфосфатальдолаза расщепляет 6-углеродный фруктозный сахар на два 3-углеродных продукта в обратной альдольной реакции . Типичным примером этой реакции является образование промежуточного соединения основания Шиффа с остатком лизина (лизин 229) в активном центре фермента; Образование основания Шиффа является ключевым отличием альдолаз класса I (продуцируемых животными) и класса II (продуцируемых грибами и бактериями). После образования основания Шиффа четвертая гидроксильная группа на основной цепи фруктозы депротонируется остатком аспартата (аспартат 33), что приводит к альдольному расщеплению. Гидролиз основания Шиффа дает два трехуглеродных продукта. В зависимости от реагента, F1P или FBP, продуктами являются DHAP и глицеральдегид или глицеральдегид-3-фосфат соответственно. [10]
ΔG°' этой реакции составляет +23,9 кДж/моль. Хотя реакция может показаться слишком сложной для ее протекания, следует отметить, что в физиологических условиях ΔG реакции падает почти до нуля или ниже. Например, ΔG этой реакции в физиологических условиях в эритроцитах составляет -0,23 кДж/моль. [10]
Структура
[ редактировать ]Альдолаза B представляет собой гомотетрамерный фермент, состоящий из четырех субъединиц с молекулярной массой 36 кДа и локальной симметрией 222. Каждая субъединица имеет молекулярную массу 36 кДа и содержит восьмицепочечный α/β-цилиндр, который окружает лизин 229 (аминокислота, образующая основание Шиффа, которая является ключевой для катализа). [11] [12]
Области, специфичные для изоферментов
[ редактировать ]Хотя большая часть общей структуры фермента альдолазы консервативна среди трех изоферментов, было идентифицировано, что четыре области общего фермента альдолазы сильно варьируют среди изозимов. Такие регионы были обозначены как изофермент-специфические регионы (ISR1-4). Считается, что эти регионы придают изозимам их специфику и структурные различия. Все ISR 1–3 обнаружены в экзоне 3 гена ALDOB . ISR 4 является наиболее вариабельным из четырех и находится на С-конце белка. [5]
ISR 1-3 обнаруживаются преимущественно в участках на поверхности фермента. Эти участки не перекрываются с активным сайтом, что указывает на то, что ISR могут изменять специфичность конкретного изозимного субстрата на расстоянии или вызывать взаимодействия С-конца с активным сайтом. [12] Недавняя теория предполагает, что ISR могут учитывать различную конформационную динамику фермента альдолазы, которая объясняет его специфичность. [13]
Физиология
[ редактировать ]Альдолаза B играет ключевую роль в углеводном обмене, поскольку она катализирует один из основных этапов гликолитико-глюконеогенного пути. Хотя он катализирует расщепление глюкозы , он играет особенно важную роль в метаболизме фруктозы , который происходит в основном в печени, коре почек и слизистой оболочке тонкого кишечника. Когда фруктоза усваивается, она фосфорилируется фруктокиназой с образованием фруктозо-1-фосфата. Затем альдолаза B катализирует распад F1P на глицеральдегид и DHAP. После того как глицеральдегид фосфорилируется триозокиназой с образованием G3P, оба продукта могут использоваться в гликолитико-глюконеогенном пути, то есть они могут быть модифицированы, чтобы стать либо глюкозой, либо пируватом. [14]
Хотя механизм регуляции альдолазы B неизвестен, увеличение транскрипции гена ALDOB в печени животных наблюдалось при увеличении потребления углеводов и снижении концентрации глюкагона . [15] [16]
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «Гликолиз-Глюконеогенез_WP534» .
Патология
[ редактировать ]Генетические мутации, приводящие к дефектам альдолазы B, приводят к состоянию, называемому наследственной непереносимостью фруктозы . Из-за отсутствия функциональной альдолазы B организмы с HFI не могут должным образом перерабатывать F1P, что приводит к накоплению F1P в тканях организма. Помимо токсичности для клеточных тканей, высокие уровни F1P удерживают фосфат в непригодной для использования форме, которая не возвращается в общий фосфатный пул, что приводит к истощению запасов как фосфата, так и АТФ. Недостаток легкодоступного фосфата вызывает прекращение гликогенолиза в печени, что приводит к гипогликемии. [17] Это накопление также ингибирует глюконеогенез, еще больше снижая количество легкодоступной глюкозы. Потеря АТФ приводит к множеству проблем, включая ингибирование синтеза белка и дисфункцию печени и почек. Однако прогноз для пациентов в случаях наследственной непереносимости фруктозы благоприятный. Избегая продуктов, содержащих фруктозу, сахарозу и сорбит, пациенты могут жить без симптомов. [14]
HFI является рецессивно наследуемым аутосомным заболеванием. Было идентифицировано около 30 мутаций, вызывающих HFI, и эти комбинированные мутации приводят к частоте HFI, равной 1 на каждые 20 000 рождений. [14] [18] Мутантные аллели являются результатом ряда различных типов мутаций, включая замены пар оснований и небольшие делеции. гуанина в цитозин Наиболее распространенной мутацией является A149P, которая представляет собой трансверсию в экзоне 5, приводящую к замене аланина в положении 149 на пролин. По оценкам, этот конкретный мутантный аллель составляет 53% аллелей HFI. [19] Другие мутации, приводящие к HFI, встречаются реже и часто коррелируют с наследственным происхождением. [20]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000136872 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028307 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б Далби А.Р., Толан Д.Р., Литтлчайлд Дж.А. (ноябрь 2001 г.). «Структура фруктозо-1,6-бисфосфатальдолазы печени человека». Акта Кристаллогр. Д. 57 (Часть 11): 1526–33. дои : 10.1107/S0907444901012719 . ПМИД 11679716 .
- ^ «Ген Энтреза: ALDOB-альдолаза B, фруктозо-бисфосфат» .
- ^ Генри I, Галлано П., Бесмонд С., Вейль Д., Маттеи М.Г., Тюрло С., Буэ Дж., Кан А., Жюньен С. (июль 1985 г.). «Структурный ген альдолазы B (ALDB) соответствует 9q13----32». Энн. Хм. Жене . 49 (Часть 3): 173–80. дои : 10.1111/j.1469-1809.1985.tb01691.x . ПМИД 3000275 . S2CID 10058239 .
- ^ Толан Д.Р., Пенхут Э.Э. (июнь 1986 г.). «Характеристика гена альдолазы B человека». Мол. Биол. Мед . 3 (3): 245–64. ПМИД 3016456 .
- ^ Кокс ТМ (январь 1994 г.). «Альдолаза Б и непереносимость фруктозы» . ФАСЕБ Дж . 8 (1): 62–71. дои : 10.1096/fasebj.8.1.8299892 . ПМИД 8299892 . S2CID 39102274 .
- ^ Jump up to: а б Гарретт Р.Х., Гришэм К.М. (2010). Биохимия (4-е изд.). Брукс/Коул.
- ^ Сигуш Дж., Бодри Д., Аллер М. (ноябрь 1987 г.). «Молекулярная архитектура альдолазы скелетных мышц кролика при разрешении 2,7 А» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 84 (22): 7846–50. дои : 10.1073/pnas.84.22.7846 . ПМК 299418 . ПМИД 3479768 .
- ^ Jump up to: а б Пецца Дж.А., Чой К.Х., Берардини Т.З., Бирнинк П.Т., Аллен К.Н., Толан Д.Р. (май 2003 г.). «Пространственная кластеризация изофермент-специфичных остатков выявляет маловероятные детерминанты изозимной специфичности во фруктозо-1,6-бисфосфатальдолазе» . Ж. Биол. Хим . 278 (19): 17307–13. дои : 10.1074/jbc.M209185200 . ПМИД 12611890 .
- ^ Пецца Дж.А., Стопа Дж.Д., Бруняк Э.М., Аллен К.Н., Толан Д.Р. (ноябрь 2007 г.). «Термодинамический анализ показывает, что конформационное сочетание / динамика придает субстратную специфичность фруктозо-1,6-бисфосфат-альдолазе» . Биохимия . 46 (45): 13010–8. дои : 10.1021/bi700713s . ПМК 2546497 . ПМИД 17935305 .
- ^ Jump up to: а б с Врожденные метаболические заболевания (Четвертое пересмотренное издание). Шпрингер Берлин Гейдельберг. 2006.
- ^ Гомес П.Ф., Ито К., Хуан Й., Оцу К., Кузумаки Т., Исикава К. (ноябрь 1994 г.). «Диетическая и гормональная регуляция транскрипции гена альдолазы B в печени крыс». Арх Биохим Биофиз . 314 (2): 307–14. дои : 10.1006/abbi.1994.1447 . ПМИД 7979370 .
- ^ Мюнних А., Бесмонд С., Дарки С. и др. (март 1985 г.). «Диетическая и гормональная регуляция экспрессии гена альдолазы B» . Дж. Клин. Инвестируйте . 75 (3): 1045–52. дои : 10.1172/JCI111766 . ПМЦ 423659 . ПМИД 2984252 .
- ^ Бутельджа Н., Timson DJ (апрель 2010 г.). «Биохимические основы наследственной непереносимости фруктозы». Дж. Наследовать. Метаб. Дис . 33 (2): 105–12. дои : 10.1007/s10545-010-9053-2 . ПМИД 20162364 . S2CID 207099820 .
- ^ Эспозито Дж., Витальяно Л., Сантамария Р., Виола А., Загари А., Сальваторе Ф. (ноябрь 2002 г.). «Структурный и функциональный анализ мутантов альдолазы B, связанных с наследственной непереносимостью фруктозы» . ФЭБС Летт . 531 (2): 152–6. дои : 10.1016/S0014-5793(02)03451-8 . ПМИД 12417303 . S2CID 7134716 .
- ^ Малай А.Д., Аллен К.Н., Толан Д.Р. (март 2005 г.). «Структура термолабильной мутантной альдолазы B, A149P: молекулярная основа наследственной непереносимости фруктозы». Дж Мол Биол . 347 (1): 135–44. дои : 10.1016/j.jmb.2005.01.008 . ПМИД 15733923 .
- ^ Толан Д.Р. (1995). «Молекулярные основы наследственной непереносимости фруктозы: мутации и полиморфизмы в гене альдолазы B человека» . Хм. Мутат . 6 (3): 210–8. дои : 10.1002/humu.1380060303 . ПМИД 8535439 . S2CID 35127545 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Кросс Н.К., де Франшис Р., Себастио Г. и др. (1990). «Молекулярный анализ генов альдолазы B при наследственной непереносимости фруктозы». Ланцет . 335 (8685): 306–9. дои : 10.1016/0140-6736(90)90603-3 . ПМИД 1967768 . S2CID 1522710 .
- Кросс Н.С., Стоянов Л.М., Кокс Т.М. (1990). «Новый вариант альдолазы B, N334K, является частой причиной наследственной непереносимости фруктозы в Югославии» . Нуклеиновые кислоты Рез . 18 (7): 1925. doi : 10.1093/nar/18.7.1925 . ПМК 330648 . ПМИД 2336380 .
- Сакакибара М, Мукаи Т, Яцуки Х, Хори К (1985). «Ген изофермента альдолазы человека: структура мРНК многовидовой альдолазы B» . Нуклеиновые кислоты Рез . 13 (14): 5055–69. дои : 10.1093/нар/13.14.5055 . ПМЦ 321849 . ПМИД 2410860 .
- Сакакибара М., Такахаши И., Такасаки Ю. и др. (1989). «Конструирование и экспрессия плазмид экспрессии альдолазы A и B человека в хозяине Escherichia coli». Биохим. Биофиз. Акта . 1007 (3): 334–42. дои : 10.1016/0167-4781(89)90156-5 . ПМИД 2649152 .
- Мукаи Т., Яцуки Х., Араи Ю. и др. (1988). «Ген альдолазы B человека: характеристика геномного гена альдолазы B и анализ последовательностей, необходимых для множественного полиаденилирования». Дж. Биохим . 102 (5): 1043–51. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a122142 . ПМИД 2830249 .
- Кросс Северная Каролина, Толан Д.Р., Кокс Т.М. (1988). «Каталитический дефицит альдолазы B человека при наследственной непереносимости фруктозы, вызванной распространенной миссенс-мутацией». Клетка . 53 (6): 881–5. дои : 10.1016/S0092-8674(88)90349-2 . ПМИД 3383242 . S2CID 31460581 .
- Паолелла Дж., Сантамария Р., Иззо П. и др. (1984). «Выделение и нуклеотидная последовательность полноразмерной кДНК, кодирующей альдолазу B из печени человека» . Нуклеиновые кислоты Рез . 12 (19): 7401–10. дои : 10.1093/нар/19.12.7401 . ПМК 320170 . ПМИД 6548561 .
- Роттманн В.Х., Толан Д.Р., Пенхут Э.Э. (1984). «Полная аминокислотная последовательность альдолазы B человека, полученная из кДНК и геномных клонов» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 81 (9): 2738–42. Бибкод : 1984PNAS...81.2738R . дои : 10.1073/pnas.81.9.2738 . ПМК 345145 . ПМИД 6585824 .
- Бесмонд С., Дрейфус Дж.С., Грегори С. и др. (1984). «Нуклеотидная последовательность клона кДНК альдолазы B человека». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 117 (2): 601–9. дои : 10.1016/0006-291X(83)91243-3 . ПМИД 6689266 .
- Али М, Кокс ТМ (1995). «Различные мутации в гене альдолазы B, лежащие в основе распространенности наследственной непереносимости фруктозы» . Являюсь. Дж. Хум. Жене . 56 (4): 1002–5. ПМК 1801191 . ПМИД 7717389 .
- Али М., Себастио Дж., Кокс Т.М. (1994). «Идентификация новой мутации (Leu 256 → Pro) в гене альдолазы B человека, связанной с наследственной непереносимостью фруктозы». Хм. Мол. Жене . 3 (1): 203–4. дои : 10.1093/hmg/3.1.203 . ПМИД 8162030 .
- Брукс CC, Толан Д.Р. (1994). «Частично активная мутантная альдолаза B от пациента с наследственной непереносимостью фруктозы» . ФАСЕБ Дж . 8 (1): 107–13. дои : 10.1096/fasebj.8.1.8299883 . ПМИД 8299883 . S2CID 7577134 .
- Кусакабе Т., Мотоки К., Хори К. (1997). «Режим взаимодействия изоферментов альдолазы человека с цитоскелетом». Арх. Биохим. Биофиз . 344 (1): 184–93. дои : 10.1006/abbi.1997.0204 . ПМИД 9244396 .
- Лау Дж., Толан Д.Р. (1999). «Скрининг наследственной мутации непереносимости фруктозы методом обратного дот-блоттинга» . Мол. Клетка. Зонды . 13 (1): 35–40. дои : 10.1006/mcpr.1998.0208 . ПМИД 10024431 .
- Сантамария Р., Эспозито Г., Витальяно Л. и др. (2001). «Исследование функционального и молекулярного моделирования двух наследственных мутаций аргинина 303 в альдолазе печени человека, вызывающих непереносимость фруктозы» . Биохим. Дж . 350 Ч. 3 (Часть 3): 823–8. дои : 10.1042/0264-6021:3500823 . ПМЦ 1221316 . ПМИД 10970798 .
- Сьюзен П.П., Данн, Вашингтон (2001). «Индуцированная голоданием лизосомальная деградация альдолазы B требует наличия глутамина 111 в сигнальной последовательности для транспорта, опосредованного шаперонами». Дж. Селл. Физиол . 187 (1): 48–58. doi : 10.1002/1097-4652(2001)9999:9999<00::AID-JCP1050>3.0.CO;2-I . ПМИД 11241348 . S2CID 32109377 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Альдолаза + B в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- человека Местоположение генома ALDOB и страница сведений о гене ALDOB в браузере генома UCSC .
галерея PDB |
|---|
- ^ Биб Дж. А., Фрей П. А. (1 октября 1998 г.). «Галактозомутаротаза: очистка, характеристика и исследование двух важных остатков гистидина» . Биохимия . 37 (42): 14989–14997. дои : 10.1021/bi9816047 . ISSN 0006-2960 .