Маннозофосфатизомераза
| Маннозо-6-фосфат-изомераза | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 5.3.1.8 | ||
| Номер CAS. | 9023-88-5 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| |||
Маннозо-6-фосфат-изомераза ( MPI ), альтернативно фосфоманнозо-изомераза ( PMI ) ( EC 5.3.1.8 ) представляет собой фермент , который облегчает взаимное превращение фруктозо-6-фосфата (F6P) и маннозо-6-фосфата (M6P). Маннозо-6-фосфат-изомераза также может обеспечивать синтез GDP-маннозы в эукариотических организмах. M6P может быть преобразован в F6P с помощью маннозо-6-фосфат-изомеразы и впоследствии использован в нескольких метаболических путях, включая гликолиз и биосинтез капсульных полисахаридов. [1] PMI является мономерным и металлозависимым от цинка как кофактора-лиганда. [2] PMI ингибируется эритрозо-4-фосфатом , маннит-1-фосфатом и, в меньшей степени, альфа-аномером M6P. [3]
Механизм
[ редактировать ]
MPI должен превращать альдозу (маннозу) в кетозу (фруктозу), а также открывать и закрывать кольца этих сахаров. [4] У людей был предложен механизм, который включает перенос водорода между C1 и C2, опосредованный Tyr278, и движение протона от O1 и O2, опосредованное связанным Zn. 2+ ион. [5] Стадия раскрытия кольца может катализироваться His99 и Asp270, а изомеризация, вероятно, является цис-эндиольным механизмом. [6] [7]
PMI демонстрирует высокую степень селективности в отношении бета-аномера M6P, а альфа-аномер не обладает активностью и фактически может действовать как ингибитор. [8] Фосфоглюкозоизомераза (PGI) имеет функцию, очень похожую на PMI (поскольку она катализирует взаимное превращение глюкозо-6-фосфата и F6P), однако PGI может аномеризовать альфа- и бета-G6P, а также может катализировать превращение альфа-M6P в бета-M6P, в то время как PMI не может аномеризовать M6P. [8] Вполне вероятно, что промежуточное соединение цис-ендиола, образуемое PMI, является тем же промежуточным соединением, которое образуется при PGI. [9]
Структура
[ редактировать ]MPI состоит из 440 аминокислотных остатков с одним активным центром и одним ионом цинка (Zn 2+ ) лиганд . Аминокислоты GLN 111A, HIS 113A, GLU 138A, HIS 285A и HOH 798A участвуют в связывании цинкового лиганда. [2] Структура отличается от фосфоглюкозоизомеразы остатком треонина (Thr291), который создает дополнительное пространство в активном центре PMI для размещения различной стереохимии M6P. Это увеличенное пространство, создаваемое треонином, позволяет вращать связь C2-C3, что позволяет цис сформировать необходимый промежуточный -эндиол. Поскольку манноза и глюкоза являются стереоизомерами в положении C2, что имеет решающее значение для механизма действия обоих ферментов, PMI должен обеспечивать дополнительное пространство в активном центре, чтобы обеспечить вращение маннозы с образованием промежуточного цис-эндиола, который представляет собой тот же промежуточный продукт, который образуется фосфоглюкозой. изомераза. [10]
Биологическая значимость
[ редактировать ]PMI вносит несколько вкладов в необходимые метаболические пути. Он позволяет клеткам трансформировать M6P в F6P, который затем может быть задействован в гликолизе. PMI также позволяет клеткам конвертировать F6P в M6P, который является распространенным гликолитическим клеточным идентификатором для клеточного транспорта и идентификации клеточных мембран у прокариотических и эукариотических организмов. [4]
Медицинская значимость
[ редактировать ]PMI может быть полезен при разработке новых противогрибковых методов лечения, поскольку отсутствие активности PMI в дрожжевых клетках может привести к лизису клеток, и фермент может стать мишенью для ингибирования. [11] Это может быть связано с ролью ПМИ в формировании клеточных стенок и биосинтезе капсульных полисахаридов. Кроме того, M6P является важной сигнальной молекулой, особенно для транспорта в лизосомы : нарушения, влияющие на активность MPI, могут повлиять на способность клеток быстро производить M6P из обильного F6P, и, следовательно, может быть изменен транспорт везикул в лизосомы и эндосомы , потенциально отрицательно влияя на клетку. [12]
См. также
[ редактировать ]Примечания
[ редактировать ]- ^ База данных EBI, IPRO16305 Маннозо-6-фосфат-изомераза.
- ^ Jump up to: а б «1пми» . ПДБе .
- ^ Гао Х, Ю Ю, Лири Дж. А. (сентябрь 2005 г.). «Механизм и кинетика металлофермента фосфоманнозоизомеразы: измерение констант диссоциации и эффекта связывания цинка с использованием масс-спектрометрии ESI-FTICR». Аналитическая химия . 77 (17): 5596–603. дои : 10.1021/ac050549m . ПМИД 16131071 .
- ^ Jump up to: а б Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2007). Биохимия (6-е изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: WH Freeman & Co.
- ^ Сяо Дж, Го З, Го Ю, Чу Ф, Сунь П (ноябрь 2006 г.). «Вычислительное исследование фосфоманнозоизомеразы человека: результаты моделирования гомологии и молекулярно-динамического моделирования субстрата, связанного с ферментом». Журнал молекулярной графики и моделирования . 25 (3): 289–95. дои : 10.1016/j.jmgm.2006.01.001 . ПМИД 16488169 .
- ^ Сагурти С.Р., Гауда Дж., Савитри Х.С., Мурти М.Р. (июль 2009 г.). «Структуры маннозо-6-фосфат-изомеразы Salmonella typhimurium, связанной с атомами металлов и субстратом: значение для каталитического механизма» (PDF) . Acta Crystallographica Раздел D. 65 (Часть 7): 724–32. дои : 10.1107/S0907444909013328 . ПМИД 19564693 .
- ^ Грейси Р.В., Нольтманн Э.А. (октябрь 1968 г.). «Исследования фосфоманнозоизомеразы. 3. Механизм катализа и роль цинка в ферментативной и неферментативной изомеризации» . Журнал биологической химии . 243 (20): 5410–9. ПМИД 4973622 .
- ^ Jump up to: а б Роуз И.А., О'Коннелл Э.Л., Шрей К.Дж. (март 1973 г.). «Маннозо-6-фосфат: аномерная форма, используемая фосфоманнозоизомеразой, и ее 1-эпимеризация фосфоглюкозоизомеразой» . Журнал биологической химии . 248 (6): 2232–4. ПМИД 4570473 .
- ^ Ву Р, Се Х, Цао З, Мо Ю (июнь 2008 г.). «Комбинированное квантово- и молекулярно-механическое исследование обратимой изомеризации глюкозы и фруктозы, катализируемой фосфоглюкозоизомеразой Pyrococcus Furiosus» (PDF) . Журнал Американского химического общества . 130 (22): 7022–31. дои : 10.1021/ja710633c . ПМИД 18470986 .
- ^ Свон М.К., Хансен Т., Шёнхайт П., Дэвис С. (ноябрь 2004 г.). «Структурная основа активности фосфоманнозоизомеразы в фосфоглюкозоизомеразе из Pyrobaculum aerophilum: тонкое различие между отдаленно родственными ферментами». Биохимия . 43 (44): 14088–95. дои : 10.1021/bi048608y . ПМИД 15518558 . S2CID 40093771 .
- ^ Клисби А., Вонакотт А., Скаржински Т., Хаббард Р.Э., Дэвис Г.Дж., Праудфут А.Е., Бернард А.Р., Пэйтон М.А., Уэллс Т.Н. (май 1996 г.). «Рентгеновская кристаллическая структура фосфоманнозоизомеразы Candida albicans при разрешении 1,7 ангстрем». Структурная биология природы . 3 (5): 470–9. дои : 10.1038/nsb0596-470 . ПМИД 8612079 .
- ^ Якен Дж., Маттейс Г. (2001). «Врожденные нарушения гликозилирования». Ежегодный обзор геномики и генетики человека . 2 : 129–51. дои : 10.1146/annurev.genom.2.1.129 . ПМИД 11701646 . S2CID 18282235 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о врожденных нарушениях гликозилирования: обзор
- Манноза-6-фосфат + изомераза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- http://www.ebi.ac.uk/interpro/IEntry?ac=IPR016305
- ^ Биби, Джейн А.; Фрей, Перри А. (1 октября 1998 г.). «Галактозомутаротаза: очистка, характеристика и исследование двух важных остатков гистидина» . Биохимия . 37 (42): 14989–14997. дои : 10.1021/bi9816047 . ISSN 0006-2960 .