Пренилирование

Пренилирование (также известное как изопренилирование или липидирование ) — это добавление гидрофобных молекул к белку или биомолекуле . Обычно предполагается, что пренильные группы (3-метилбут-2-ен-1-ил) облегчают прикрепление к клеточным мембранам , подобно липидным якорям , таким как якорь GPI , хотя прямых доказательств этого не наблюдалось. Было показано, что пренильные группы (также называемые изопренильными группами, имеющими на один атом водорода больше, чем изопрен ) важны для межбелкового связывания через специализированные пренилсвязывающие домены.

Пренилирование белка

Пренилирование белка включает перенос фарнезильного или геранилгеранильного фрагмента на С-концевой цистеин (ы) целевого белка. Пренилирование в клетке осуществляют три фермента: фарнезилтрансфераза, Саакс-протеаза и геранилгеранилтрансфераза I. ^{[ 1 ]}

Фарнезилирование — это тип пренилирования, посттрансляционная модификация белков, при которой к остатку цистеина добавляется изопренильная группа. ^{[ 2 ]} Это важный процесс, обеспечивающий белок-белковые взаимодействия и белок-мембранные взаимодействия. ^{[ 3 ]}

Сайты пренилирования

Существует как минимум 3 типа сайтов, распознаваемых ферментами пренилирования. Мотив CaaX находится на СООН-конце белков, таких как ламины или Ras. Мотив состоит из цистеина (С), двух алифатических аминокислот («аа») и некоторой другой концевой аминокислоты («Х»). Если в положении X находится серин , аланин или метионин , белок фарнезилирован. Например, в родопсинкиназной последовательности — CVLS. Если X представляет собой лейцин , белок геранилгеранилирован. ^{[ 4 ]} Вторым мотивом пренилирования является CXC , который в Ras-родственном белке Rab3A приводит к геранилгеранилированию как по остаткам цистеина, так и к метиловой этерификации. ^{[ 4 ]} Третий мотив, CC , также обнаружен в белках Rab, где он, по-видимому, управляет только геранилгеранилированием, но не метилированием карбоксила. ^{[ 4 ]} Карбоксильное метилирование происходит только на пренилированных белках. ^{[ 4 ]}

Фарнезилтрансфераза и геранилгеранилтрансфераза I

Фарнезилтрансфераза и геранилгеранилтрансфераза I — очень похожие белки. Они состоят из двух субъединиц: α-субъединицы, общей для обоих ферментов, и β-субъединицы, идентичность последовательностей которых составляет всего 25%. Эти ферменты распознают CaaX- бокс на С-конце целевого белка. C представляет собой пренилированный цистеин, a представляет собой любую алифатическую аминокислоту, а идентичность X определяет, какой фермент действует на белок. Фарнезилтрансфераза распознает блоки CaaX , где X = M, S, Q, A или C, тогда как геранилгеранилтрансфераза I распознает блоки CaaX с X = L или E.

Раб-геранилгеранилтрансфераза

Rab-геранилгеранилтрансфераза, или геранилгеранилтрансфераза II, переносит (обычно) две геранилгеранильные группы на цистеин(ы) на С-конце белков Rab . С-конец белков Rab различается по длине и последовательности и называется гипервариабельным. Таким образом, Rab-белки не имеют консенсусной последовательности, такой как CAAX-бокс, которую может распознавать Rab-геранилгеранилтрансфераза. Белки Rab обычно оканчиваются мотивом CC или CXC. Вместо этого белки Rab связываются белком сопровождения Rab (REP) над более консервативной областью белка Rab и затем представляются геранилгеранилтрансферазе Rab. После того как белки Rab пренилируются, липидный якорь(я) гарантирует, что Rab перестанут быть растворимыми. Таким образом, REP играет важную роль в связывании и солюбилизации геранилгеранильных групп и доставляет белок Rab к соответствующей клеточной мембране.

Субстраты

Обе изопреноидные цепи, геранилгеранилпирофосфат (GGpp) и фарнезилпирофосфат, являются продуктами пути ГМГ-КоА-редуктазы . Продуктом ГМГ-КоА-редуктазы является мевалонат. Путем объединения предшественников с 5 атомами углерода этот путь впоследствии приводит к образованию геранилпирофосфата (10 атомов углерода), фарнезилпирофосфата (15 атомов углерода) и геранилгеранилпирофосфата (20 атомов углерода). Две фарнезилпирофосфатные группы также могут объединяться с образованием сквалена, предшественника холестерина . Это означает, что статины , которые ингибируют ГМГ-КоА-редуктазу, подавляют выработку как холестерина, так и изопреноидов.

Обратите внимание, что в пути HMG-CoA-редуктаза/мевалонат предшественники уже содержат пирофосфатную группу, а изопреноиды образуются с пирофосфатной группой. Неизвестна ферментативная активность, которая могла бы осуществлять реакцию пренилирования с изопреноидным спиртом. Однако показана ферментативная активность изопреноидкиназ, способных превращать изопреноидные спирты в изопреноидпирофосфаты. ^{[ 5 ]} В соответствии с этим было показано, что фарнезол и геранилгераниол способны устранять эффекты, вызванные статинами или азотистыми бисфосфонатами , что еще раз подтверждает, что спирты могут участвовать в пренилировании, вероятно, посредством фосфорилирования до соответствующего изопреноидпирофосфата.

Белки, подвергающиеся пренилированию, включают Ras , который играет центральную роль в развитии рака. Это позволяет предположить, что ингибиторы ферментов пренилирования (например, фарнезилтрансферазы ) могут влиять на рост опухоли. В случае K- и N-Ras-форм Ras, когда клетки обрабатываются FTI , эти формы Ras могут подвергаться поочередному пренилированию в форме геранилгеранилирования. ^{[ 6 ]} Недавняя работа показала, что ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI) также ингибируют Rab-геранилгеранилтрансферазу и что успех таких ингибиторов в клинических испытаниях может быть обусловлен как влиянием на пренилирование Rab, так и на пренилирование Ras. Ингибиторы ферментов пренилтрансфераз проявляют различную специфичность в отношении пренилтрансфераз в зависимости от конкретного используемого соединения.

Было показано , что помимо GTPases протеинкиназа GRK1 , также известная как родопсинкиназа (RK), подвергается фарнезилированию и карбоксильному метилированию, управляемым карбоксильной концевой последовательностью CaaX-бокса CVLS белка. ^{[ 7 ]} Было показано, что функциональные последствия этих посттрансляционных модификаций играют роль в регуляции светозависимого фосфорилирования родопсина , механизма, участвующего в световой адаптации. ^{[ 8 ]}

Ингибиторы

FTI также можно использовать для ингибирования фарнезилирования у таких паразитов , как Trypanosoma brucei и малярия . Паразиты, по-видимому, более уязвимы к ингибированию фарнезилтрансферазы, чем люди. В некоторых случаях это может быть связано с отсутствием геранилгеранилтрансферазы I. Таким образом, разработка противопаразитарных препаратов может быть «совмещена» с разработкой FTI для исследований рака.

Кроме того, FTI показали некоторые перспективы в лечении прогерии на мышиной модели , и в мае 2007 года было начато II фаза клинических испытаний с использованием лонафарниба FTI для детей с прогерией. ^{[ 9 ]}

При передаче сигнала через G-белок пальмитоилирование α-субъединицы, пренилирование γ-субъединицы и миристоилирование участвуют в прикреплении G-белка к внутренней поверхности плазматической мембраны, чтобы G-белок мог взаимодействовать со своим рецептором. ^{[ 10 ]}

Пренилирование малых молекул

Малые молекулы также могут подвергаться пренилированию, например, в случае пренилфлавоноидов и других меротерпеноидов . Недавно было описано пренилирование производного витамина B2 ₍ флавинмононуклеотида). ^{[ 11 ]}

Продолжительность жизни и влияние на сердце

Исследование 2012 года показало, что лечение статинами увеличивает продолжительность жизни и улучшает здоровье сердца у дрозофилы за счет снижения пренилирования специфического белка. Исследование пришло к выводу: «Эти данные на сегодняшний день являются наиболее прямым доказательством того, что снижение пренилирования белка может улучшить здоровье сердца и продолжительность жизни у любого вида многоклеточных животных и может объяснить плейотропное (не связанное с холестерином) воздействие статинов на здоровье». ^{[ 12 ]}

Клиническое исследование 2012 года изучало подход к ингибированию пренилирования белка с некоторой степенью успеха в лечении синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда , мультисистемного расстройства, которое вызывает задержку в развитии и ускоренный атеросклероз, ведущий к ранней смерти. ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}

См. также

Миристоилирование
Пальмитоилирование
Хороидеремия , генетическое заболевание, вызванное потерей REP1, REP2 почти компенсирует, но не может спасти медленное наступление слепоты.

Ссылки

^ Пи Джей Кейси и MC Сибра (1996). «Белковые пренилтрансферазы» . Журнал биологической химии . 271 (10): 5289–5292. дои : 10.1074/jbc.271.10.5289 . ПМИД 8621375 .
^ Мальтийский штат Вашингтон (декабрь 1990 г.). «Посттрансляционная модификация белков изопреноидами в клетках млекопитающих» . ФАСЕБ Дж . 4 (15): 3319–28. дои : 10.1096/fasebj.4.15.2123808 . ПМИД 2123808 . S2CID 17511637 .
^ Дж. Новелли и г-н Д'Апис (2012). «Фарнезилирование белков и болезни». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 35 (5): 917–926. дои : 10.1007/s10545-011-9445-y . ПМИД 22307208 . S2CID 11555502 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Маршалл, CJ (26 марта 1993 г.). «Пренилирование белков: медиатор белок-белковых взаимодействий» . Наука . 259 (5103): 1865–1866. Бибкод : 1993Sci...259.1865M . дои : 10.1126/science.8456312 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 8456312 .
^ Бентингер, М.; Грюнлер Дж.; Петерсон, Э.; Свежевска, Э.; Даллнер, Г. (1998). «Фосфорилирование фарнезола в микросомах печени крыс: свойства фарнезолкиназы и фарнезилфосфаткиназы». Архив биохимии и биофизики . 353 (2): 191–198. дои : 10.1006/abbi.1998.0611 . ПМИД 9606952 .
^ Уайт, Д.; Киршмайер, П.; Хокенберри, Т.; Нуньес-Олива, И.; Джеймс, Л.; Катино, Дж.; Бишоп, В.; Пай, Дж. (1997). «K- и N-Ras геранилгеранилируются в клетках, обработанных ингибиторами фарнезилпротеинтрансферазы» . Журнал биологической химии . 272 (22): 14459–14464. дои : 10.1074/jbc.272.22.14459 . ПМИД 9162087 .
^ Инглезе, Дж.; Гликман, Дж. Ф.; Лоренц, В.; Кэрон, МГ; Лефковиц, Р.Дж. (1992). «Изопренилирование протеинкиназы: фарнезилирование / α-карбоксилметилирование, необходимое для полной ферментативной активности родопсинкиназы» . Ж. Биол. Хим . 267 (3): 1422–1425. дои : 10.1016/S0021-9258(18)45960-1 . ПМИД 1730692 .
^ Инглезе, Дж.; Кох, WJ; Кэрон, МГ; Лефковиц, Р.Дж. (1992). «Изопренилирование в регуляции передачи сигнала киназами рецепторов, связанных с G-белком». Природа . 359 (6391): 147–150. Бибкод : 1992Natur.359..147I . дои : 10.1038/359147a0 . ПМИД 1522899 . S2CID 4314755 .
^ Кляйнман, Моника Э. (11 июня 2019 г.). «Фаза II исследования лонафарниба (ингибитора фарнезилтрансферазы) при прогерии» . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )
^ Уолл, Массачусетс; Коулман, Делавэр; Ли, Э; Иньигес-Луи, Х.А.; Познер, бакалавр; Гилман, АГ; Спранг, СР (15 декабря 1995 г.). «Структура гетеротримера G-белка Gi альфа 1 бета 1 гамма 2» . Клетка . 83 (6): 1047–58. дои : 10.1016/0092-8674(95)90220-1 . ПМИД 8521505 .
^ Кларк, CF; Аллан, CM (2015). «Биохимия: неожиданная роль витамина B2» . Природа . 522 (7557): 427–428. Бибкод : 2015Natur.522..427C . дои : 10.1038/nature14536 . ПМИД 26083748 .
^ Шпиндлер С.Р., Ли Р., Дахби Дж.М., Ямакава А., Моте П., Бодмер Р., Окорр К., Уильямс Р.Т., Ван Ю., Аблао К.П. (2012). «Лечение статинами увеличивает продолжительность жизни и улучшает здоровье сердца у дрозофилы за счет снижения пренилирования специфического белка» . ПЛОС ОДИН . 7 (6): e39581. Бибкод : 2012PLoSO...739581S . дои : 10.1371/journal.pone.0039581 . ПМК 3380867 . ПМИД 22737247 .
^ Гордон Л.Б., Кляйнман М.Е., Миллер Д.Т., Нойберг Д.С., Джобби-Хердер А., Герхард-Херман М. и др. (октябрь 2012 г.). «Клиническое исследование ингибитора фарнезилтрансферазы у детей с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 109 (41): 16666–71. Бибкод : 2012PNAS..10916666G . дои : 10.1073/pnas.1202529109 . ПМЦ 3478615 . ПМИД 23012407 .
^ Янг С.Г., Ян Ш., Дэвис Б.С., Юнг Х.Дж., Фонг Л.Г. (февраль 2013 г.). «Нацеленное на пренилирование белка при прогерии» . Научный перевод Мед . 5 (171): 171пс3. doi : 10.1126/scitranslmed.3005229 . ПМЦ 3725554 . ПМИД 23390246 .

Дальнейшее чтение

Маурер-Штро, Себастьян; Эйзенхабер, Франк (2005). «Уточнение и предсказание мотивов пренилирования белков» . Геномная биология . 6 (6): 55 рандов. дои : 10.1186/gb-2005-6-6-r55 . ПМК 1175975 . ПМИД 15960807 .
Маги А., Сибра М. (2003). «Являются ли пренильные группы на белках липкими пальцами или жирными ручками?» . Биохим Дж . 376 (Часть 2): e3–4. дои : 10.1042/BJ20031531 . ПМЦ 1223795 . ПМИД 14627432 .
Тейлор Дж., Рид Т., Терри К., Кейси П., Биз Л. (2003). «Структура белка геранилгеранилтрансферазы типа I млекопитающих» . ЭМБО Дж . 22 (22): 5963–74. дои : 10.1093/emboj/cdg571 . ПМЦ 275430 . ПМИД 14609943 .

Внешние ссылки

Пренилирование Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[1] Пи Джей Кейси и MC Сибра (1996). «Белковые пренилтрансферазы» . Журнал биологической химии . 271 (10): 5289–5292. дои : 10.1074/jbc.271.10.5289 . ПМИД 8621375 .

[2] Мальтийский штат Вашингтон (декабрь 1990 г.). «Посттрансляционная модификация белков изопреноидами в клетках млекопитающих» . ФАСЕБ Дж . 4 (15): 3319–28. дои : 10.1096/fasebj.4.15.2123808 . ПМИД 2123808 . S2CID 17511637 .

[3] Дж. Новелли и г-н Д'Апис (2012). «Фарнезилирование белков и болезни». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 35 (5): 917–926. дои : 10.1007/s10545-011-9445-y . ПМИД 22307208 . S2CID 11555502 .

[:0-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Маршалл, CJ (26 марта 1993 г.). «Пренилирование белков: медиатор белок-белковых взаимодействий» . Наука . 259 (5103): 1865–1866. Бибкод : 1993Sci...259.1865M . дои : 10.1126/science.8456312 . ISSN 0036-8075 . ПМИД 8456312 .

[5] Бентингер, М.; Грюнлер Дж.; Петерсон, Э.; Свежевска, Э.; Даллнер, Г. (1998). «Фосфорилирование фарнезола в микросомах печени крыс: свойства фарнезолкиназы и фарнезилфосфаткиназы». Архив биохимии и биофизики . 353 (2): 191–198. дои : 10.1006/abbi.1998.0611 . ПМИД 9606952 .

[6] Уайт, Д.; Киршмайер, П.; Хокенберри, Т.; Нуньес-Олива, И.; Джеймс, Л.; Катино, Дж.; Бишоп, В.; Пай, Дж. (1997). «K- и N-Ras геранилгеранилируются в клетках, обработанных ингибиторами фарнезилпротеинтрансферазы» . Журнал биологической химии . 272 (22): 14459–14464. дои : 10.1074/jbc.272.22.14459 . ПМИД 9162087 .

[7] Инглезе, Дж.; Гликман, Дж. Ф.; Лоренц, В.; Кэрон, МГ; Лефковиц, Р.Дж. (1992). «Изопренилирование протеинкиназы: фарнезилирование / α-карбоксилметилирование, необходимое для полной ферментативной активности родопсинкиназы» . Ж. Биол. Хим . 267 (3): 1422–1425. дои : 10.1016/S0021-9258(18)45960-1 . ПМИД 1730692 .

[8] Инглезе, Дж.; Кох, WJ; Кэрон, МГ; Лефковиц, Р.Дж. (1992). «Изопренилирование в регуляции передачи сигнала киназами рецепторов, связанных с G-белком». Природа . 359 (6391): 147–150. Бибкод : 1992Natur.359..147I . дои : 10.1038/359147a0 . ПМИД 1522899 . S2CID 4314755 .

[ls1-9] Кляйнман, Моника Э. (11 июня 2019 г.). «Фаза II исследования лонафарниба (ингибитора фарнезилтрансферазы) при прогерии» . {{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется |journal= ( помощь )

[10] Уолл, Массачусетс; Коулман, Делавэр; Ли, Э; Иньигес-Луи, Х.А.; Познер, бакалавр; Гилман, АГ; Спранг, СР (15 декабря 1995 г.). «Структура гетеротримера G-белка Gi альфа 1 бета 1 гамма 2» . Клетка . 83 (6): 1047–58. дои : 10.1016/0092-8674(95)90220-1 . ПМИД 8521505 .

[11] Кларк, CF; Аллан, CM (2015). «Биохимия: неожиданная роль витамина B2» . Природа . 522 (7557): 427–428. Бибкод : 2015Natur.522..427C . дои : 10.1038/nature14536 . ПМИД 26083748 .

[12] Шпиндлер С.Р., Ли Р., Дахби Дж.М., Ямакава А., Моте П., Бодмер Р., Окорр К., Уильямс Р.Т., Ван Ю., Аблао К.П. (2012). «Лечение статинами увеличивает продолжительность жизни и улучшает здоровье сердца у дрозофилы за счет снижения пренилирования специфического белка» . ПЛОС ОДИН . 7 (6): e39581. Бибкод : 2012PLoSO...739581S . дои : 10.1371/journal.pone.0039581 . ПМК 3380867 . ПМИД 22737247 .

[pmid23012407-13] Гордон Л.Б., Кляйнман М.Е., Миллер Д.Т., Нойберг Д.С., Джобби-Хердер А., Герхард-Херман М. и др. (октябрь 2012 г.). «Клиническое исследование ингибитора фарнезилтрансферазы у детей с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 109 (41): 16666–71. Бибкод : 2012PNAS..10916666G . дои : 10.1073/pnas.1202529109 . ПМЦ 3478615 . ПМИД 23012407 .

[pmid23390246-14] Янг С.Г., Ян Ш., Дэвис Б.С., Юнг Х.Дж., Фонг Л.Г. (февраль 2013 г.). «Нацеленное на пренилирование белка при прогерии» . Научный перевод Мед . 5 (171): 171пс3. doi : 10.1126/scitranslmed.3005229 . ПМЦ 3725554 . ПМИД 23390246 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]