Десмозин
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК 6-{4-[(4S)-4-амино-4-карбоксибутил]-3,5-бис[(3S)-3-амино-3-карбоксипропил]-1-пиридинийил}-L-норлейцин | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| 4074277 | |
| КЭБ | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 24 Ч 40 Н 5 О 8 | |
| Молярная масса | 526.611 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Десмозин – это аминокислота, обнаруженная исключительно в эластине , белке, содержащемся в соединительной ткани, такой как кожа , легкие и эластические артерии .
Десмозин является компонентом эластина и поперечно сшивается с его изомером изодесмозином , придавая тканям эластичность. Обнаружение десмозина в образцах мочи, плазмы или мокроты может быть маркером распада эластина из-за высокой активности эластазы, связанной с некоторыми заболеваниями. [1] [2]
Структура
[ редактировать ]Десмозин и его изодесмозин состоят из четырех остатков лизина , что позволяет связываться с несколькими пептидными цепями. Четыре группы лизина объединяются, образуя пиридиниевое ядро, которое можно восстановить, чтобы нейтрализовать связанный положительный заряд и увеличить гидрофобность. Четыре лизина образуют боковые цепи вокруг ядра пиридиния с открытыми карбоксильными группами. Разница между десмозинами и изодесмозинами заключается в замене боковой цепи лизина на углероде 1 на протон на углероде 5. [3] Десмозин связывается с аланином , связываясь с ним на N-концевой стороне. Именно эта ассоциация аланина позволяет ему хорошо связываться с парами тропоэластина , образуя эластин и эластиновые сети. [4]
Десмозин и изодесмозин пока невозможно дифференцировать из-за отсутствия технологии. Дифференциация была бы полезна для лучшего понимания десмозина и его свойств. В настоящее время используется масс-спектрометрия , которая помогает высвободить характерные фрагменты, которые помогут в дифференцировке, особенно в более крупных пептидах. [ нужна ссылка ]
Синтез
[ редактировать ]Десмозин имеет пути формирования множества конформаций как посредством биосинтеза, так и через искусственные системы. [ нужна ссылка ]
Биосинтез
[ редактировать ]Образование десмозинов происходит в рамках образования предшественника тропоэластина. В тропоэластине изначально отсутствует какая-либо из этих сложных связывающих молекул, и он имеет структуру, аналогичную структуре эластина последней стадии, однако он содержит большее количество боковых цепей лизина, что напрямую соответствует десмозинам, обнаруженным позже. Эти молекулы-предшественники подвергаются дегидрированию вместе с дигидроD и в конечном итоге образуют эластин, связанный с десмозином. [5] Под действием фермента лизилоксидазы лизильные С-аминогруппы окисляются, образуя аллизин. Он самопроизвольно конденсируется с другими молекулами ализина с образованием бифункциональной поперечной связи, ализинового альдола, или с c-аминогруппой лизина, образуя дегидролизинонорлейцин. Эти соединения затем дополнительно конденсируются с образованием тетрафункциональных пиридиниевых поперечных связей десмозинов и изодесмозинов. [3] Эти реакции происходят с лизинами в областях с высоким содержанием аланина из-за того, что аланин имеет небольшую боковую цепь, которая не блокирует связывание фермента с группами лизина.
Лабораторный синтез
[ редактировать ]Десмозины можно синтезировать в лаборатории с помощью нескольких методов, например, катализируемых палладием реакций кросс-сочетания. Различные методы лечения могут привести к несколько разным подтверждениям. [6]
Склеивание
[ редактировать ]
Некоторые модели связывания десмозинов, созданные в результате изучения эластина бычьих связок, предполагают сочетание десмозина и вторичного сшивания для связывания пептидных цепей. В этой модели десмозин связывается рядом с аланином в пептидной цепи, а затем с тремя другими аминокислотами в двух пептидных цепях, несмотря на то, что он способен связываться до четырех цепей. Было высказано предположение, что вторичное сшивание происходит либо с десмозином, либо с лизинонорлейцином, который поддерживает конформацию альфа-спирали в богатых аланином участках пептидов. [3]
И изодесмозин, и десмозин могут иметь схожие места связывания в эластине, хотя в природе это редко проявляется. Они чаще оказываются в непосредственной близости друг к другу на пептидной цепи. [3]
Связывание эластина/коллагена
[ редактировать ]Установлено, что десмозин имеет количество доноров водородной связи, равное восьми, и количество акцепторов водородной связи, равное двенадцати. [7]
Функция
[ редактировать ]Эластин, белок внеклеточного матрикса, обеспечивает эластичность, а его растворимый предшественник — тропоэластин. Когда эластин сшивается, он производит десмозин и изодесмозин. [8] Когда упоминается десмозин, его обычно объединяют с изодесмозином, другой тетрафункциональной аминокислотой, специфичной для эластина.
Демозин можно обнаружить не только в эластине, но также в моче, плазме, мокроте, и существуют разные способы выявления и измерения этих количеств. [9] Это означает, что он используется в качестве биомаркера деградации эластина, что может быть признаком хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Десмозин является потенциальным биомаркером деградации матрикса.
]Десмозин и изодесмозин до сих пор невозможно дифференцировать из-за отсутствия технологии. Дифференциация была бы полезна для лучшего понимания десмозина и его свойств. В настоящее время используется масс-спектрометрия , которая помогает высвободить характерные фрагменты, которые помогут в дифференцировке, особенно в более крупных пептидах.
Свойства материала
[ редактировать ]Молекулярная масса этой редкой аминокислоты, содержащейся в эластине, составляет 526,611 г/моль. [7] Пиридиниевое кольцо десмозина имеет три аллильные боковые цепи и одну неизмененную лизильную боковую цепь. Было проверено, что пиридиниевое ядро десмозина остается неповрежденным даже при очень высоких энергиях столкновения.
Текущее использование в медицине
[ редактировать ]Десмозин в настоящее время используется в качестве биомаркера в медицинской сфере. Его измеряют для того, чтобы контролировать распад эластина. Поскольку он связан с деградацией эластина, его можно использовать для выявления ХОБЛ. Десмозин является одним из старейших биомаркеров и был разработан в 1960-х годах, но впервые его коррелировали с содержанием эластина в легких в 80-х годах посредством выделения с мочой. Биомаркеры оцениваются 6 способами: [9]
- Биомаркеры должны занимать центральное место в патофизиологическом процессе.
- Они должны быть «истинной» суррогатной конечной точкой.
- Биомаркеры должны быть стабильными и изменяться только в зависимости от прогрессирования заболевания.
- Тяжесть состояния должна зависеть от концентрации биомаркера.
- Прогресс необходимо прогнозировать.
- Эффективное лечение должно показать изменения
Несмотря на то, что десмозин может исключить первые три, он не может исключить остальные. И именно поэтому проводятся исследования для дальнейшей проверки использования десмозина в качестве биомаркера некоторых заболеваний, таких как ХОБЛ.
Применение десмозина
[ редактировать ]
Поскольку десмозин наиболее распространен в зрелом эластине , его можно постоянно обнаруживать и измерять в образцах мочи после распада эластина в организме человека. [11] [10] Десмозин не существует где-либо еще в организме и не может быть получен откуда-либо за пределами тела, что делает его ключевым маркером распада эластина. [11] Действительно, десмозин «исследовался как маркер распада эластина при нескольких хронических заболеваниях легких , включая хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), муковисцидоз и хроническое употребление табака ». [11] В одном исследовании у гипероксических мышей, у которых образовались альвеолы в результате созревания легких, также наблюдались резкие изменения в коллагене и эластине в легких, а также изменения в перекрестных связях . [12] В другом исследовании сообщалось, что умершие пациенты с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) имели более высокие концентрации десмозина в моче, чем те пациенты, которые пережили ОРДС, а более высокие концентрации десмозина показали, что «более серьезное повреждение внеклеточного матрикса происходит в наиболее тяжело больных пациентов с острым повреждением легких ». [11]
Однако в том же исследовании утверждалось, что десмозин «плохо коррелирует с маркерами тяжести заболевания», лишь слабо коррелируя с возрастом. [11] Вместо этого предполагается, что «десмозин может быть более полезен для понимания патогенеза ОПЛ и менее полезен в качестве маркера тяжести заболевания». [11] Например, нынешний стандарт измерения прогрессирования заболеваний легких измеряется через объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) по сравнению с максимальной емкостью легких; [9] другими словами, объем воздуха, который человек может выдохнуть из полных легких за одну секунду, по сравнению с максимальной емкостью легких. Этот метод, будучи простым и физиологически тщательным, имеет биологические ограничения. [9] и поэтому ведется поиск лучшего биологического маркера. Десмозин изучался как один из таких биологических маркеров: в 1980-х годах были проведены исследования, связывающие концентрацию десмозина в моче с распадом эластина в легких. [9] Хотя было собрано большое количество данных о потенциале десмозина в качестве замещающего биологического маркера в определении прогрессирования заболевания, некоторые полагают, что до сих пор недостаточно доказательств того, что десмозин может удовлетворить эту потребность. [9]
В ортопедии одно исследование изучало лошадей сухожилия и то, как их возрастающая жесткость и утомляемость с возрастом обусловлены фрагментацией эластина в сухожилиях. [10] Сухожилие поверхностного сгибателя пальцев (SDFT) и сухожилие общего разгибателя пальцев (CDET) были проанализированы на предмет состава эластина, сравнивая старые сухожилия с более молодыми. [10] Хотя и CDET, и SDFT являются позиционными сухожилиями, позволяющими мышцам перемещать скелет, SDFT также сохраняет энергию и гораздо более эластичен, чем CDET, из-за «специализации [ межпучкового матрикса ] на обеспечении повторного межпучкового скольжения и отдачи». [10] Сообщалось, что концентрации десмозина в новых сухожилиях намного выше, чем в сухожилиях, которые частично деградировали, что позволяет предположить не только фрагментацию сухожильного эластина с возрастом, но и меньший общий состав эластина в SDFT, хотя это было не так в рассмотрено дело CDET. [10]
Также были проведены исследования для определения структуры поперечных связей эластина с целью лучше понять взаимосвязь между эластином и соответствующими заболеваниями, такими как муковисцидоз, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и аневризмы аорты . [4] Было проведено исследование, чтобы найти эту структуру посредством синтеза циклического пептида, содержащего десмозин, чтобы частично имитировать эластин, в надежде провести масс-спектрометрию пептида, чтобы выявить структуру поперечных связей. [4] В конечном итоге имитатор эластина был успешно синтезирован, и хотя работа по выяснению структуры поперечных связей эластина еще не проводилась, предварительная масс-спектрометрия продемонстрировала присутствие ожидаемого иона, образовавшегося в результате использованных химических реакций. [4]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Каталог продукции Millipore, очищенный десмозин. «Десмозин-Миллипор» . Архивировано из оригинала 24 февраля 2014 г. Проверено 19 февраля 2014 г.
- ^ Ма, С; Турино, генеральный менеджер; Лин, YY (2011). «Количественное определение десмозина и изодесмозина в моче, плазме и мокроте методом ЖХ-МС/МС в качестве биомаркеров деградации эластина». Журнал хроматографии Б. 879 (21): 1893–8. дои : 10.1016/j.jchromb.2011.05.011 . ПМИД 21621489 .
- ^ Jump up to: а б с д Мечам, РП (1978). «Структурная модель сшитых десмозином пептидов» . Биохимический журнал . 173 (2): 617–625. дои : 10.1042/bj1730617 . ПМЦ 1185816 . ПМИД 697739 .
- ^ Jump up to: а б с д Огава, Кейта; Хаяси, Такахиро; Линь, Юн Ю.; Усуки, Тойонобу (6 июля 2017 г.). «Синтез десмозинсодержащего циклического пептида для возможного выяснения структуры сшивки эластина». Тетраэдр . 73 (27–28): 3838–3847. дои : 10.1016/j.tet.2017.05.045 .
- ^ Галоп, премьер-министр; Блюменфельд, ОО; Зейфтер, С. (1972). «Структура и метаболизм белков соединительной ткани 801». Ежегодный обзор биохимии . 41 : 617–72. дои : 10.1146/annurev.bi.41.070172.003153 . ПМИД 4343456 .
- ^ Ватанабэ, Д. (2017). «Синтез десмозина-d4: улучшение изотопной чистоты за счет замены аминогрупп DH». Буквы тетраэдра . 58 (12): 1194–1197. дои : 10.1016/j.tetlet.2017.02.018 .
- ^ Jump up to: а б «6-[4-(4-амино-4-карбоксибутил)-3,5-бис(3-амино-3-карбоксипропил)пиридин-1-ий-1-ил]норлейцин» . pubchem.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 13 октября 2023 г.
- ^ Шредер, К.У., Хайнц, А., Майовский, П., и Шмельцер, К. (2015). Отпечатки пальцев, содержащие десмозин-эластиновые пептиды. Американское общество масс-спектрометрии, 26 (5), 762-773. doi : 10.1007/s13361-014-1075-9 Ссылка на статью: https://link.springer.com/content/pdf/10.1007%2Fs13361-014-1075-9.pdf
- ^ Jump up to: а б с д и ж Луизетти, М.; Столк, Дж.; Ядарола, П. (2012). «Десмозин, биомаркер ХОБЛ: старый и в пути» (PDF) . Европейский респираторный журнал . 39 (4): 797–798. дои : 10.1183/09031936.00172911 . ПМИД 22467719 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Гоиньо, Марта СК; Торп, Шавон Т.; Гринвальд, Стив Э.; Экран, Hazel RC (30 августа 2017 г.). «Эластин локализован в межпучковом матриксе сухожилий, запасающих энергию, и с возрастом становится все более дезорганизованным» . Научные отчеты . 7 (9713): 9713. Бибкод : 2017НацСР...7.9713Г . дои : 10.1038/s41598-017-09995-4 . ПМЦ 5577209 . ПМИД 28855560 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж МакКлинток, Дана Э.; Старчер, Барри; Эйснер, Марк Д.; Томпсон, Б. Тейлор; Хайден, Дуг Л.; Черч, Гвинн Д.; Мэттэй, Майкл А. (4 мая 2006 г.). «Более высокие уровни десмозина в моче связаны со смертностью у пациентов с острым повреждением легких» . Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 291 (4): L566–L571. дои : 10.1152/ajplung.00457.2005 . ПМЦ 2765125 . ПМИД 16698854 .
- ^ Мижикова, Ивана; Руис-Камп, Хорди; Стенбок, Хейко; Мадурга, Алисия; Вадас, Иштван; Герольд, Сюзанна; Майер, Константин; Сигер, Вернер; Бринкманн, Юрген; Морти, Рори Э. (3 апреля 2015 г.). «Поперечные связи коллагена и эластина изменяются во время аберрантного позднего развития легких, связанного с гипероксией». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 308 (11): Л1145–Л1148. дои : 10.1152/ajplung.00039.2015 . ПМИД 25840994 .