ТСК2
| ТСК2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | TSC2 , LAM, PPP1R160, TSC4, туберозный склероз 2, субъединица 2 комплекса TSC | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 191092 ; МГИ : 102548 ; Гомологен : 462 ; Генные карты : TSC2 ; ОМА : TSC2 — ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Комплекс туберозного склероза 2 ( TSC2 ), также известный как туберин , представляет собой белок , который у человека кодируется TSC2 геном .
Функция
[ редактировать ]Мутации в этом гене приводят к туберозному склерозу . Считается, что его генный продукт является супрессором опухолей и способен стимулировать специфические ГТФазы . Хамартин, кодируемый геном TSC1, действует как помощник Hsp90 в шапероне туберина, тем самым предотвращая его убиквитинирование и деградацию в протеасоме. [5] Альтернативный сплайсинг приводит к образованию множества вариантов транскрипта, кодирующих разные изоформы белка. [6] Мутации в TSC2 могут вызвать лимфангиолейомиоматоз — заболевание, вызванное увеличением ткани легких, приводящее к образованию кист и опухолей и вызывающее затруднение дыхания. Поскольку туберин регулирует размер клеток вместе с белком гамартин, мутации в генах TSC1 и TSC2 могут препятствовать контролю роста клеток в легких человека. [5]
Клеточная патология
[ редактировать ]В клетках людей с патогенными мутациями гена TSC2 наблюдается истощение лизосом , нарушение аутофагии и аномальное накопление гликогена . Дефекты пути аутофагия-лизосома связаны с чрезмерным убиквитинированием и деградацией белков LC3 и LAMP1/2. [7]
Сигнальные пути
[ редактировать ]Фармакологическое ингибирование ERK1/2 восстанавливает активность GSK3β и уровень синтеза белка на модели туберозного склероза. [8]
Дефектная деградация гликогена по аутофагически-лизосомному пути, по крайней мере частично, не зависит от нарушения регуляции mTORC1 и восстанавливается при совместном применении фармакологических ингибиторов PKB/Akt и mTORC1. [7]
Взаимодействия
[ редактировать ]TSC2 функционирует в составе мультибелкового комплекса, известного как комплекс TSC, который состоит из основных белков TSC2, TSC1, [9] [10] и TBC1D7.
Сообщалось, что TSC2 взаимодействует с несколькими другими белками, которые не являются частью комплекса TSC, включая:
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Ensembl, выпуск 89: ENSG00000103197 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000002496 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б с д Вудфорд М.Р., Сагер Р.А., Маррис Э., Данн Д.М., Бланден А.Р., Мерфи Р.Л., Ренсинг Н., Шапиро О., Панарету Б., Продрому С., Лох С.Н., Гутманн Д.Х., Бурбулия Д., Брацлавский Г., Вонг М., Моллапур М. (декабрь 2017 г.) ). «Супрессор опухоли Tsc1 представляет собой новый кошаперон Hsp90, который облегчает сворачивание киназных и некиназных клиентов» . Журнал ЭМБО . 36 (24): 3650–3665. дои : 10.15252/embj.201796700 . ПМК 5730846 . ПМИД 29127155 .
- ^ «Ген Энтрез: Туберозный склероз TSC2 2» .
- ^ Jump up to: а б Пал Р., Сюн Й., Сардиелло М. (февраль 2019 г.). «Аномальное накопление гликогена при туберозном склерозе, вызванное нарушением mTORC1-зависимых и независимых сигнальных путей» . Proc Natl Acad Sci США . 116 (8): 2977–2986. дои : 10.1073/pnas.1812943116 . ПМК 6386676 . ПМИД 30728291 .
- ^ Пал Р., Бондарь В.В., Адамски С.Дж., Родни Г.Г., Сардиелло М. (июнь 2017 г.). «Ингибирование ERK1/2 восстанавливает активность GSK3β и уровни синтеза белка на модели туберозного склероза» . Научные отчеты . 7 (1): 4174. Бибкод : 2017НатСР...7.4174П . дои : 10.1038/s41598-017-04528-5 . ПМЦ 5482840 . ПМИД 28646232 .
- ^ Орлова К.А., Крино П.Б. (январь 2010 г.). «Комплекс туберозного склероза» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1184 : 87–105. дои : 10.1111/j.1749-6632.2009.05117.x . ПМЦ 2892799 . ПМИД 20146692 .
- ^ Ли Ю, Иноки К., Гуань К.Л. (сентябрь 2004 г.). «Биохимические и функциональные характеристики активности малой ГТФазы Rheb и TSC2 GAP» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (18): 7965–75. дои : 10.1128/MCB.24.18.7965-7975.2004 . ПМК 515062 . ПМИД 15340059 .
- ^ Дэн ХК, Сунь М, Ян Л, Фельдман Р.И., Суй XM, Оу CC, Неллист М, Юнг Р.С., Хэлли DJ, Никосия С.В., Залогодатель WJ, Ченг JQ (сентябрь 2002 г.). «Путь фосфатидилинозитол-3-киназы/Akt регулирует комплекс супрессора опухоли туберозного склероза путем фосфорилирования туберина» . Журнал биологической химии . 277 (38): 35364–70. дои : 10.1074/jbc.M205838200 . ПМИД 12167664 . (Отозвано, см. дои : 10.1074/jbc.A116.205838 , PMID 27825086 , Часы втягивания )
- ^ Jump up to: а б Ру П.П., Баллиф Б.А., Анджум Р., Гиги С.П., Бленис Дж. (сентябрь 2004 г.). «Стимулирующие развитие опухолей форболовые эфиры и активированный Ras инактивируют комплекс супрессора опухоли туберозного склероза посредством рибосомальной киназы S6 p90» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (37): 13489–94. Бибкод : 2004PNAS..10113489R . дои : 10.1073/pnas.0405659101 . ПМК 518784 . ПМИД 15342917 .
- ^ Jump up to: а б Мак Б.К., Такемару К., Кенерсон Х.Л., Мун РТ, Юнг Р.С. (февраль 2003 г.). «Комплекс туберин-гамартин отрицательно регулирует сигнальную активность бета-катенина» . Журнал биологической химии . 278 (8): 5947–51. дои : 10.1074/jbc.C200473200 . ПМИД 12511557 .
- ^ Jump up to: а б Цао Ю, Камиока Ю, Ёкои Н, Кобаяши Т, Хино О, Онодера М, Мотидзуки Н, Накаэ Дж (декабрь 2006 г.). «Взаимодействие FoxO1 и TSC2 индуцирует резистентность к инсулину посредством активации пути S6K рапамицина/p70 у млекопитающих» . Журнал биологической химии . 281 (52): 40242–51. дои : 10.1074/jbc.M608116200 . ПМИД 17077083 .
- ^ Иноки К., Оуян Х., Чжу Т., Линдвалл С., Ван Й., Чжан Х., Ян К., Беннетт С., Харада Й., Станкунас К., Ван С.И., Хе Х, Макдугалд О.А., Ю М., Уильямс Б.О., Гуань К.Л. (сентябрь 2006 г.) ). «TSC2 объединяет Wnt и энергетические сигналы посредством скоординированного фосфорилирования с помощью AMPK и GSK3 для регулирования роста клеток» . Клетка . 126 (5): 955–68. дои : 10.1016/j.cell.2006.06.055 . ПМИД 16959574 . S2CID 16047397 .
- ^ Ма Л., Чен З., Эрджюмент-Бромаж Х., Темпст П., Пандольфи П.П. (апрель 2005 г.). «Фосфорилирование и функциональная инактивация TSC2 с помощью Erk, последствия туберозного склероза и патогенеза рака» . Клетка . 121 (2): 179–93. дои : 10.1016/j.cell.2005.02.031 . ПМИД 15851026 . S2CID 18663447 .
- ^ Ган Би, Ю Ю, Гуань Дж.Л. (декабрь 2006 г.). «Связь киназы фокальной адгезии с комплексом 2 туберозного склероза в регуляции активации киназы s6 и роста клеток» . Журнал биологической химии . 281 (49): 37321–9. дои : 10.1074/jbc.M605241200 . ПМИД 17043358 .
- ^ Мурти В., Хан С., Бошан Р.Л., Смит Н., Хаддад Л.А., Ито Н., Рамеш В. (январь 2004 г.). «Пэм и его ортолог-высокая проволока взаимодействуют с комплексом TSC1.TSC2 и могут отрицательно регулировать его» . Журнал биологической химии . 279 (2): 1351–8. дои : 10.1074/jbc.M310208200 . ПМИД 14559897 .
- ^ Иноки К., Чжу Т., Гуань К.Л. (ноябрь 2003 г.). «TSC2 опосредует клеточную энергетическую реакцию, контролируя рост и выживание клеток» . Клетка . 115 (5): 577–90. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00929-2 . ПМИД 14651849 . S2CID 18173817 .
- ^ Шоу Р.Дж., Бардизи Н., Мэннинг Б.Д., Лопес Л., Косматка М., ДеПиньо Р.А., Кэнтли Л.С. (июль 2004 г.). «Супрессор опухоли LKB1 отрицательно регулирует передачу сигналов mTOR» . Раковая клетка . 6 (1): 91–9. дои : 10.1016/j.ccr.2004.06.007 . ПМИД 15261145 .
- ^ Jump up to: а б Кастро А.Ф., Ребхун Дж.Ф., Кларк Г.Дж., Куиллиам Л.А. (август 2003 г.). «Rheb связывает комплекс 2 туберозного склероза (TSC2) и способствует активации киназы S6 рапамицин- и фарнезил-зависимым образом» . Журнал биологической химии . 278 (35): 32493–6. дои : 10.1074/jbc.C300226200 . ПМИД 12842888 .
- ^ Ямамото Ю., Джонс К.А., Мак Б.К., Мюленбахс А., Юнг Р.С. (август 2002 г.). «Многокамерное распределение продуктов гена туберозного склероза, гамартина и туберина». Архив биохимии и биофизики . 404 (2): 210–7. дои : 10.1016/S0003-9861(02)00300-4 . ПМИД 12147258 .
- ^ Иноки К., Ли Ю, Сюй Т, Гуань К.Л. (август 2003 г.). «Rheb GTPase является прямой мишенью активности TSC2 GAP и регулирует передачу сигналов mTOR» . Гены и развитие . 17 (15): 1829–34. дои : 10.1101/gad.1110003 . ЧВК 196227 . ПМИД 12869586 .
- ^ Гарами А., Зварткруис Ф.Дж., Нобукуни Т., Хоакин М., Росчио М., Стокер Х., Козма С.К., Хафен Э., Бос Дж.Л., Томас Дж. (июнь 2003 г.). «Инсулиновая активация Rheb, медиатора передачи сигналов mTOR/S6K/4E-BP, ингибируется TSC1 и 2» (PDF) . Молекулярная клетка . 11 (6): 1457–66. дои : 10.1016/S1097-2765(03)00220-X . ПМИД 12820960 .
- ^ Чжан Ю, Гао X, Сауседо Л.Дж., Ру Б., Эдгар Б.А., Пан Д. (июнь 2003 г.). «Реб является прямой мишенью белков-супрессоров опухоли туберозного склероза». Природная клеточная биология . 5 (6): 578–81. дои : 10.1038/ncb999 . ПМИД 12771962 . S2CID 13451385 .
- ^ Лонг Икс, Лин Ю, Ортис-Вега С, Ёнезава К, Авруч Дж (апрель 2005 г.). «Rheb связывает и регулирует киназу mTOR» . Современная биология . 15 (8): 702–13. дои : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . ПМИД 15854902 . S2CID 3078706 .
- ^ Рольф М., МакЛеод Л.Е., Пратт П.Ф., Proud CG (июнь 2005 г.). «Активация синтеза белка в кардиомиоцитах гипертрофическим агентом фенилэфрином требует активации ERK и включает фосфорилирование комплекса туберозного склероза 2 (TSC2)» . Биохимический журнал . 388 (Часть 3): 973–84. дои : 10.1042/BJ20041888 . ПМЦ 1183479 . ПМИД 15757502 .
- ^ Лу З, Ху Х, Ли Ю, Чжэн Л, Чжоу Ю, Цзян Х, Нин Т, Басанг З, Чжан С, Кэ Ю (август 2004 г.). «Вмешательство онкопротеина вируса папилломы человека 16 E6 в сигнальный путь инсулина путем связывания с туберином» . Журнал биологической химии . 279 (34): 35664–70. дои : 10.1074/jbc.M403385200 . ПМИД 15175323 .
- ^ Чжэн Л., Дин Х., Лу З., Ли Ю., Пан Ю., Нин Т., Кэ Ю. (март 2008 г.). «Е3-убиквитинлигаза E6AP-опосредованный оборот TSC2 в присутствии и в отсутствие HPV16 E6» . Гены в клетки . 13 (3): 285–94. дои : 10.1111/j.1365-2443.2008.01162.x . ПМИД 18298802 . S2CID 25851829 .
- ^ Неллист М., Гоедблед М.А., де Винтер С., Верхааф Б., Дженки А., Ройзер А.Дж., ван ден Оувеланд А.М., ван дер Слуйс П., Халли DJ (октябрь 2002 г.). «Идентификация и характеристика взаимодействия туберина и 14-3-3дзета» . Журнал биологической химии . 277 (42): 39417–24. дои : 10.1074/jbc.M204802200 . ПМИД 12176984 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Джонс AC, Шьямсундар М.М., Томас М.В., Мейнард Дж., Идзящик С., Томкинс С., Сэмпсон Дж.Р., Чидл Дж.П. (май 1999 г.). «Комплексный анализ мутаций TSC1 и TSC2 и фенотипических корреляций в 150 семьях с туберозным склерозом» . Американский журнал генетики человека . 64 (5): 1305–15. дои : 10.1086/302381 . ПМЦ 1377866 . ПМИД 10205261 .
- Хенгстшлегер М. (август 2001 г.). «Комплексные гены туберозного склероза: от мух к генетике человека». Архив дерматологических исследований . 293 (8): 383–6. дои : 10.1007/s004030100250 . ПМИД 11686512 . S2CID 35702323 .
- Хокенбери DM (февраль 2003 г.). «Установление связи между туберином и кистами почек» . Американский журнал патологии . 162 (2): 369–71. дои : 10.1016/S0002-9440(10)63831-X . ПМЦ 1851147 . ПМИД 12547695 .
- Рамеш В. (июнь 2003 г.). «Аспекты функции белка комплекса туберозного склероза (TSC) в головном мозге». Труды Биохимического общества . 31 (Часть 3): 579–83. дои : 10.1042/BST0310579 . ПМИД 12773159 .
- Ноулз М.А., Хорниголд Н., Питт Э. (июнь 2003 г.). «Вовлечение гена комплекса туберозного склероза (TSC) в спорадические опухоли». Труды Биохимического общества . 31 (Часть 3): 597–602. дои : 10.1042/BST0310597 . ПМИД 12773163 .
- Эллисен Л.В. (ноябрь 2005 г.). «Контроль роста в условиях стресса: регуляция mTOR через путь REDD1-TSC» . Клеточный цикл . 4 (11): 1500–02. дои : 10.4161/cc.4.11.2139 . ПМИД 16258273 .
- Йозвяк Дж., Йозвяк С. (март 2007 г.). «Гигантские клетки: противоречие двухударной модели клубнеобразования?». Клеточная и молекулярная нейробиология . 27 (2): 251–61. дои : 10.1007/s10571-006-9106-0 . ПМИД 16897363 . S2CID 31624726 .
- Цай С.Л., Уокер К.Л. (январь 2006 г.). «TSC2, ключевой игрок в подавлении опухолей и кистозной болезни почек». Нефрология и терапия . 2 (Приложение 2): С119-22. ПМИД 17373211 .
- Урбан Т (июнь 2007 г.). «[Легочный лимфангиолейомиоматоз с туберозным склерозом или без него]». Ревю респираторных заболеваний . 24 (6): 725–40. дои : 10.1016/S0761-8425(07)91147-X . ПМИД 17632432 .