Дедикатор белка цитокинеза 4

ДОК4
Идентификаторы
Псевдонимы	DOCK4 , Dock4, посвященный цитокинеза 4
Внешние идентификаторы	Опустить : 607679 ; МГИ : 1918006 ; Гомологен : 56680 ; Генные карты : DOCK4 ; OMA : DOCK4 — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 7 (human)
End	112,206,407 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 12 (mouse)
End	40,896,873 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	endothelial cell; ; Region I of hippocampus proper; ; external globus pallidus; ; middle frontal gyrus; ; Brodmann area 23; ; corpus callosum; ; frontal pole; ; pars reticulata; ; entorhinal cortex; ; postcentral gyrus;
	Top expressed in
	lateral septal nucleus; ; subiculum; ; hippocampus proper; ; Rostral migratory stream; ; subdivision of hippocampus; ; dentate gyrus; ; Region I of hippocampus proper; ; piriform cortex; ; lobe of cerebellum; ; anterior amygdaloid area;
	More reference expression data
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	SH3 domain binding; receptor tyrosine kinase binding; PDZ domain binding; protein binding; guanyl-nucleotide exchange factor activity; GTPase activator activity;
Cellular component	stereocilium bundle; cytoplasm; cytosol; cell projection; membrane; stereocilium; nucleolus; Golgi apparatus; plasma membrane; intracellular anatomical structure;
Biological process	small GTPase mediated signal transduction; cell chemotaxis; negative regulation of vascular associated smooth muscle contraction; positive regulation of GTPase activity; positive regulation of vascular associated smooth muscle cell migration;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	9732
	238130
	ENSG00000128512
	ENSMUSG00000035954
	Q8N1I0
	P59764
	НМ_014705 ; НМ_001363540
	НМ_172803
	НП_055520 ; НП_001350469
	НП_766391
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Белок-предшественник цитокинеза 4 ( Dock4 ) представляет собой крупный (~ 190 кДа) белок, кодируемый у человека геном DOCK4 , участвующий во внутриклеточных сигнальных сетях . ^{[ 5 ]} Он является членом подсемейства DOCK-B семейства факторов DOCK обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), которые действуют как активаторы небольших G-белков . Dock4 активирует небольшие G-белки Rac и Rap1 .

Открытие

Dock4 был обнаружен как генный продукт , который разрушался во время прогрессирования опухоли , полученной на модели рака мыши . остеосаркомы в клеточной линии ^{[ 6 ]} Последующий нозерн-блот -анализ выявил высокие уровни экспрессии Dock4 в скелетных мышцах , предстательной железе и яичниках , а также более низкие уровни в сердце , плаценте и толстой кишке . В отдельном исследовании сообщалось об экспрессии варианта сплайсинга Dock4 ( Dock4-Ex49 ) в мозге, внутреннем ухе и глазах. ^{[ 7 ]}

Структура и функции

Dock4 является частью большого класса белков (GEF), которые способствуют клеточной передаче сигналов путем активации небольших G-белков. В состоянии покоя G-белки связаны с гуанозиндифосфатом (GDP), и их активация требует диссоциации GDP и связывания гуанозинтрифосфата (GTP). GEF активируют G-белки, способствуя обмену нуклеотидов.

Расположение доменов Dock4 во многом эквивалентно таковому у Dock180 (архетипического члена семейства DOCK ) и других членов семейства DOCK-A/B (35% идентичности последовательностей с Dock180, 39% с Dock2 и 54% с Dock3). ^{[ 6 ]}). Dock4, однако, содержит уникальный набор мотивов на своем пролином богатом С-конце , который включает сайт связывания Src , который является общим с CED-5 , C. elegans ортологом белков DOCK млекопитающих. ^{[ 6 ]} Dock4 также содержит домен DHR2 (также известный как Docker2 или CZH2), который консервативен среди белков семейства DOCK и опосредует GEF-зависимые функции, а также домен DHR1 (CZH1/Docker1), который, как было показано, связывает PtdIns(3,4,5 )П ₃ , ^{[ 8 ]} важный шаг в рекрутировании плазматической мембраны .

Регулирование деятельности Dock4

Белки семейства DOCK сами по себе неэффективны для стимулирования обмена нуклеотидов, поскольку они, по-видимому, принимают аутоингибирующую конформацию в состоянии покоя . Было показано, что адаптерный белок ELMO связывает белки DOCK и вызывает конформационные изменения, которые снимают ингибирование и обеспечивают G-белкам доступ к домену DHR2. ^{[ 9 ]} Связывание с ELMO требует атипичного домена PH ELMO, а также включает взаимодействие между N-концевым доменом SH3 DOCK и богатым пролином мотивом на C-конце ELMO. ^{[ 10 ]} ELMO также связывает активированную форму небольшого G-белка RhoG, и было показано, что это способствует DOCK-зависимой передаче сигналов, помогая рекрутировать комплекс ELMO-DOCK в области с высокой доступностью субстрата (обычно плазматическую мембрану). ^{[ 11 ]} С-конец белков DOCK взаимодействует с другим белком-адаптером Crk . ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]} RhoG/ELMO-зависимому рекрутированию на плазматическую мембрану и способствует миграции фибробластов Dock4 подвергается . ^{[ 14 ]} В гиппокампа нейронах крысы Dock4 образует тримерный комплекс с ELMO2 и CrkII , который необходим для нормального развития дендритов . ^{[ 15 ]} Совсем недавно была описана роль Dock4 как части сигнального пути Wnt , который регулирует пролиферацию и миграцию клеток. Сообщалось, что в этой системе Dock4 подвергается фосфорилированию с помощью киназы гликогенсинтазы 3 (GSK-3), что стимулирует увеличение активности Dock4 GEF. ^{[ 16 ]}

Сигнализация после Dock4

Белки семейства DOCK способствуют передаче сигналов в клетках путем активации G-белков семейства Rho, таких как Rac и Cdc42 . ^{[ 17 ]} Также было показано, что Dock4 активирует Rap1, ^{[ 6 ]} особенность, о которой на сегодняшний день не сообщалось ни в одном из других белков семейства DOCK. Dock4-зависимая активация Rac регулирует реорганизацию цитоскелета и приводит к образованию мембранных выступов (например, ламеллиподий ), которые являются решающим этапом в развитии нейронов и миграции клеток. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} Влияние Dock4 на путь Wnt, по-видимому, опосредовано активацией Rac, а также независимыми от GEF ассоциациями с компонентами « комплекса деградации β-катенина ». ^{[ 16 ]}

Док4 в раке

Мутации в Dock4 описаны при ряде видов рака. ^{[ 6 ]}^{[ 18 ]}^{[ 19 ]} Точный механизм и степень, в которой он регулирует сигнальные пути, связанные с раком, до сих пор плохо изучены, хотя сообщалось, что мутация в Dock4, которая влияет на его специфичность GEF, способствует отслойке и инвазии раковых клеток. ^{[ 6 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000128512 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000035954 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ген Энтрез: представитель DOCK4 цитокинеза 4» .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Яйник В., Полдинг С., Сорделла Р. и др. (март 2003 г.). «DOCK4, активатор ГТФазы, разрушается во время онкогенеза» . Ячейка 112 (5): 673–684. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00155-7 . ПМИД 12628187 . S2CID 18352801 .
^ Ян Д., Ли Ф., Холл М.Л. и др. (март 2006 г.). «Изоформа регулятора ГТФазы DOCK4 локализуется в стереоцилиях внутреннего уха и связывается с гармонином (USH1C)». Журнал молекулярной биологии . 357 (3): 755–764. дои : 10.1016/j.jmb.2006.01.017 . ПМИД 16464467 .
^ Канаи А., Ихара С., Одайра Т. и др. (июль 2008 г.). «Идентификация DOCK4 и его варианта сплайсинга как белков, связывающих PIP3» . ИУБМБ Жизнь . 60 (7): 467–472. дои : 10.1002/iub.67 . ПМИД 18459162 . S2CID 33860676 .
^ Лу М., Кинчен Дж.М., Россман К.Л. и др. (февраль 2005 г.). «Модель стерического ингибирования для регуляции нуклеотидного обмена посредством семейства GEF Dock180» . Современная биология . 15 (4): 371–377. Бибкод : 2005CBio...15..371L . дои : 10.1016/j.cub.2005.01.050 . ПМИД 15723800 . S2CID 14267018 .
^ Командер Д., Патель М., Лорин М. и др. (сентябрь 2008 г.). «Альфа-спиральное расширение домена гомологии плекстрина ELMO1 опосредует прямое взаимодействие с DOCK180 и имеет решающее значение для передачи сигналов Rac» . Молекулярная биология клетки . 19 (11): 4837–4851. дои : 10.1091/mbc.E08-04-0345 . ПМК 2575150 . ПМИД 18768751 .
^ Като Х., Негиши М. (июль 2003 г.). «RhoG активирует Rac1 путем прямого взаимодействия с Dock180-связывающим белком Elmo». Природа . 424 (6947): 461–464. Бибкод : 2003Natur.424..461K . дои : 10.1038/nature01817 . ПМИД 12879077 . S2CID 4411133 .
^ Хасэгава Х., Киёкава Э., Танака С. и др. (апрель 1996 г.). «DOCK180, основной CRK-связывающий белок, изменяет морфологию клеток при транслокации на клеточную мембрану» . Молекулярная и клеточная биология . 16 (4): 1770–1776. дои : 10.1128/mcb.16.4.1770 . ПМК 231163 . ПМИД 8657152 .
^ Акакура С., Кар Б., Сингх С. и др. (июль 2005 г.). «С-концевой домен SH3 CrkII регулирует сборку и функцию DOCK180/ELMO Rac-GEF». Журнал клеточной физиологии . 204 (1): 344–351. дои : 10.1002/jcp.20288 . ПМИД 15700267 . S2CID 29767556 .
^ Jump up to: ^а ^б Хирамото К., Негиши М., Като Х. (декабрь 2006 г.). «Dock4 регулируется RhoG и способствует Rac-зависимой миграции клеток». Экспериментальные исследования клеток . 312 (20): 4205–4216. doi : 10.1016/j.yexcr.2006.09.006 . ПМИД 17027967 .
^ Jump up to: ^а ^б Уэда С., Фудзимото С., Хирамото К. и др. (июль 2008 г.). «Dock4 регулирует развитие дендритов в нейронах гиппокампа». Журнал нейробиологических исследований . 86 (14): 3052–3061. дои : 10.1002/jnr.21763 . ПМИД 18615735 . S2CID 10811745 .
^ Jump up to: ^а ^б Упадхьяй Г., Гесслинг В., Норт Т.Э. и др. (июль 2008 г.). «Молекулярная связь между комплексом деградации бета-катенина и фактором обмена гуанина Rac DOCK4 важна для передачи сигналов Wnt/бета-катенин» . Онкоген . 27 (44): 5845–5855. дои : 10.1038/onc.2008.202 . ПМЦ 4774646 . ПМИД 18641688 .
^ Коте Ж.Ф., Вуори К. (декабрь 2002 г.). «Идентификация эволюционно консервативного суперсемейства родственных DOCK180 белков с обменной активностью гуаниновых нуклеотидов». Журнал клеточной науки . 115 (Часть 24): 4901–4913. дои : 10.1242/jcs.00219 . ПМИД 12432077 . S2CID 14669715 .
^ Окамото ОК, Карвалью А.С., Марти Л.С. и др. (июнь 2007 г.). «Общие молекулярные пути, участвующие в экспансии клеток-предшественников CD133+/CD34+ человека и раке» . Международная организация раковых клеток . 7:11 . дои : 10.1186/1475-2867-7-11 . ЧВК 1904434 . ПМИД 17559657 .
^ Лян Х., Кастро П.Д., Ма Дж., Нагараджан Л. (октябрь 2005 г.). «Более точное разграничение и карта транскриптов локуса 7q31, удаленного в миелоидных новообразованиях». Генетика рака и цитогенетика . 162 (2): 151–159. doi : 10.1016/j.cancergencyto.2005.03.019 . ПМИД 16213364 .

Дальнейшее чтение

Коте Ж.Ф., Вуори К. (2007). «Что GEF? Dock180 и родственные ему белки помогают Rac поляризовать клетки по-новому» . Тенденции в клеточной биологии . 17 (8): 383–393. дои : 10.1016/j.tcb.2007.05.001 . ПМЦ 2887429 . ПМИД 17765544 .
Коте Ж.Ф., Вуори К. (2006). «Активность обмена гуаниновых нуклеотидов in vitro доменов DHR-2/DOCKER/CZH2». Регуляторы и эффекторы малых ГТФаз: семейство Rho . Методы энзимологии. Том. 406. стр. 41–57. дои : 10.1016/S0076-6879(06)06004-6 . ISBN 978-0-12-182811-0 . ПМИД 16472648 .
Меллер Н., Мерло С., Гуда С. (2005). «Белки CZH: новое семейство Rho-GEF». Журнал клеточной науки . 118 (Часть 21): 4937–4946. дои : 10.1242/jcs.02671 . ПМИД 16254241 . S2CID 3075895 .
Хиллиер Л.В., Фултон Р.С., Фултон Л.А. и др. (2003). «Последовательность ДНК 7-й хромосомы человека» . Природа . 424 (6945): 157–164. Бибкод : 2003Natur.424..157H . дои : 10.1038/nature01782 . ПМИД 12853948 .
Кимура К., Вакамацу А., Судзуки Ю. и др. (2006). «Диверсификация модуляции транскрипции: крупномасштабная идентификация и характеристика предполагаемых альтернативных промоторов генов человека» . Геномные исследования . 16 (1): 55–65. дои : 10.1101/гр.4039406 . ПМК 1356129 . ПМИД 16344560 .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000128512 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000035954 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[entrez-5] «Ген Энтрез: представитель DOCK4 цитокинеза 4» .

[Yajnik_2003-6] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Яйник В., Полдинг С., Сорделла Р. и др. (март 2003 г.). «DOCK4, активатор ГТФазы, разрушается во время онкогенеза» . Ячейка 112 (5): 673–684. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00155-7 . ПМИД 12628187 . S2CID 18352801 .

[Yan_2006-7] Ян Д., Ли Ф., Холл М.Л. и др. (март 2006 г.). «Изоформа регулятора ГТФазы DOCK4 локализуется в стереоцилиях внутреннего уха и связывается с гармонином (USH1C)». Журнал молекулярной биологии . 357 (3): 755–764. дои : 10.1016/j.jmb.2006.01.017 . ПМИД 16464467 .

[Kanai_2008-8] Канаи А., Ихара С., Одайра Т. и др. (июль 2008 г.). «Идентификация DOCK4 и его варианта сплайсинга как белков, связывающих PIP3» . ИУБМБ Жизнь . 60 (7): 467–472. дои : 10.1002/iub.67 . ПМИД 18459162 . S2CID 33860676 .

[Lu_2005-9] Лу М., Кинчен Дж.М., Россман К.Л. и др. (февраль 2005 г.). «Модель стерического ингибирования для регуляции нуклеотидного обмена посредством семейства GEF Dock180» . Современная биология . 15 (4): 371–377. Бибкод : 2005CBio...15..371L . дои : 10.1016/j.cub.2005.01.050 . ПМИД 15723800 . S2CID 14267018 .

[Komander_2008-10] Командер Д., Патель М., Лорин М. и др. (сентябрь 2008 г.). «Альфа-спиральное расширение домена гомологии плекстрина ELMO1 опосредует прямое взаимодействие с DOCK180 и имеет решающее значение для передачи сигналов Rac» . Молекулярная биология клетки . 19 (11): 4837–4851. дои : 10.1091/mbc.E08-04-0345 . ПМК 2575150 . ПМИД 18768751 .

[Katoh_2003-11] Като Х., Негиши М. (июль 2003 г.). «RhoG активирует Rac1 путем прямого взаимодействия с Dock180-связывающим белком Elmo». Природа . 424 (6947): 461–464. Бибкод : 2003Natur.424..461K . дои : 10.1038/nature01817 . ПМИД 12879077 . S2CID 4411133 .

[Hasegawa_1996-12] Хасэгава Х., Киёкава Э., Танака С. и др. (апрель 1996 г.). «DOCK180, основной CRK-связывающий белок, изменяет морфологию клеток при транслокации на клеточную мембрану» . Молекулярная и клеточная биология . 16 (4): 1770–1776. дои : 10.1128/mcb.16.4.1770 . ПМК 231163 . ПМИД 8657152 .

[Akakura_2005-13] Акакура С., Кар Б., Сингх С. и др. (июль 2005 г.). «С-концевой домен SH3 CrkII регулирует сборку и функцию DOCK180/ELMO Rac-GEF». Журнал клеточной физиологии . 204 (1): 344–351. дои : 10.1002/jcp.20288 . ПМИД 15700267 . S2CID 29767556 .

[Hiramoto_2006-14] Jump up to: ^а ^б Хирамото К., Негиши М., Като Х. (декабрь 2006 г.). «Dock4 регулируется RhoG и способствует Rac-зависимой миграции клеток». Экспериментальные исследования клеток . 312 (20): 4205–4216. doi : 10.1016/j.yexcr.2006.09.006 . ПМИД 17027967 .

[Ueda_2008-15] Jump up to: ^а ^б Уэда С., Фудзимото С., Хирамото К. и др. (июль 2008 г.). «Dock4 регулирует развитие дендритов в нейронах гиппокампа». Журнал нейробиологических исследований . 86 (14): 3052–3061. дои : 10.1002/jnr.21763 . ПМИД 18615735 . S2CID 10811745 .

[Upadhyay_2008-16] Jump up to: ^а ^б Упадхьяй Г., Гесслинг В., Норт Т.Э. и др. (июль 2008 г.). «Молекулярная связь между комплексом деградации бета-катенина и фактором обмена гуанина Rac DOCK4 важна для передачи сигналов Wnt/бета-катенин» . Онкоген . 27 (44): 5845–5855. дои : 10.1038/onc.2008.202 . ПМЦ 4774646 . ПМИД 18641688 .

[Côté_2002-17] Коте Ж.Ф., Вуори К. (декабрь 2002 г.). «Идентификация эволюционно консервативного суперсемейства родственных DOCK180 белков с обменной активностью гуаниновых нуклеотидов». Журнал клеточной науки . 115 (Часть 24): 4901–4913. дои : 10.1242/jcs.00219 . ПМИД 12432077 . S2CID 14669715 .

[Okamoto_2007-18] Окамото ОК, Карвалью А.С., Марти Л.С. и др. (июнь 2007 г.). «Общие молекулярные пути, участвующие в экспансии клеток-предшественников CD133+/CD34+ человека и раке» . Международная организация раковых клеток . 7:11 . дои : 10.1186/1475-2867-7-11 . ЧВК 1904434 . ПМИД 17559657 .

[Liang_2005-19] Лян Х., Кастро П.Д., Ма Дж., Нагараджан Л. (октябрь 2005 г.). «Более точное разграничение и карта транскриптов локуса 7q31, удаленного в миелоидных новообразованиях». Генетика рака и цитогенетика . 162 (2): 151–159. doi : 10.1016/j.cancergencyto.2005.03.019 . ПМИД 16213364 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]