ФГД1
| ФГД1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | FGD1 , AAS, FGDY, MRXS16, ZFYVE3, FYVE, RhoGEF и домен PH, содержащий 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 300546 ; МГИ : 104566 ; Гомологен : 3282 ; Генные карты : FGD1 ; ОМА : ФГД1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
FYVE, RhoGEF и белок 1, содержащий домен PH (FGD1), также известный как белок фациогенитальной дисплазии 1 (FGDY), белок 3, содержащий домен FYVE с цинковым пальцем (ZFYVE3), или фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Rho/Rac FGD1 (Rho/Rac GEF) ) — белок , который у человека кодируется FGD1 геном , лежащим на Х-хромосоме. [ 5 ] Ортологи гена FGD1 обнаружены у собак, коров, мышей, крыс и рыбок данио, а также у почкующихся дрожжей и C. elegans . [ 6 ] Он является членом семейства , содержащего домены FYVE, RhoGEF и PH .
FGD1 представляет собой фактор обмена гуанин-нуклеотидов (GEF), который может активировать Rho GTPase Cdc42 . Он локализуется преимущественно в транс-сети Гольджи (TGN) клеток млекопитающих и регулирует, например, секреторный транспорт костно-специфичных белков из комплекса Гольджи. Таким образом, Cdc42 и FGD1 регулируют транспорт секреторных мембран, который происходит, особенно во время роста и минерализации костей у людей. [ 7 ] FGD1 способствует обмену нуклеотидов на ГТФазе Cdc42, ключевом игроке в установлении клеточной полярности во всех эукариотических клетках. GEF-активность FGD1, которая активирует Cdc42, заключена в его домене DH и вызывает образование филоподий , позволяющих клеткам мигрировать. FGD1 также активирует сигнальный каскад N-концевой киназы c-Jun (JNK), важный для дифференцировки клеток и апоптоза. [ 8 ] Он также способствует переходу через G1 во время клеточного цикла и вызывает туморогенную трансформацию фибробластов NIH/ 3T3 . [ 9 ] [ 10 ]
Ген FGD1 расположен на коротком плече Х-хромосомы и необходим для нормального эмбрионального развития млекопитающих. Эмбрионы мышей, несущие экспериментально введенные мутации в гене FGD1, имели аномалии скелета, влияющие на размер костей, рост хрящей, формирование позвонков и дистальных конечностей. [ 8 ] Эти тяжелые фенотипы согласуются с отсутствием активности Cdc42, поскольку он контролирует мембранный трафик, а также организацию актинового цитоскелета. [ 11 ] Мутации в гене FGD1 , вызывающие выработку нефункциональных белков, ответственны за тяжелый фенотип Х-сцепленного заболевания лицевой дисплазии (FGDY), также называемого синдромом Аарскога-Скотта .
Структура
[ редактировать ]Зрелый белок человека содержит несколько характерных мотивов и доменов, которые участвуют в функции белка. Белок длиной в 961 аминокислоту имеет приблизительный размер 106 кДа . N -конец представляет собой богатый пролином участок, который, по прогнозам, кодирует два частично перекрывающихся домена, связывающих src гомологию 3 (SH3), простирается от аминокислот 7–330, за которым следует домен DH (домен гомологии DBL), который содержит GEF. ферментативной активности и находится между остатками 373–561, затем первым доменом PH между остатками 590–689, цинковым пальцем FYVE. домен (названный в честь четырех белков, которые были обнаружены в Fab1 , YOTB , Vac1 и EEA1 ) между остатками 730–790 и второй домен PH между остатками 821–921. [ 12 ]
Домен DH необходим для активации Cdc42 посредством каталитического обмена GDP с GTP на Cdc42, тогда как домены PH обеспечивают связывание с мембраной. Богатый пролином домен взаимодействует с кортактином и актин-связывающим белком 1. [ 7 ] [ 13 ] Домены FYVE-finger консервативны в процессе эволюции и часто участвуют в мембранном транспорте (например, Vac1p, Vps27p, Fab1, Hrs-2). Было показано, что один класс этих доменов избирательно связывается с фосфатидилинозитол-3-фосфатом . Известно, что домены PH специфически связываются с полифосфоинозитидами и влияют на ферментативную активность GEF, в котором они расположены. [ 14 ]
Функция
[ редактировать ]FGD1 активирует Cdc42 путем обмена GDP, связанного с Cdc42, на GTP и регулирует привлечение Cdc42 к Гольджи мембранам . Уровни как FGD1, так и Cdc42 повышены в самом комплексе Гольджи, и их взаимозависимость регулирует транспорт грузовых белков из комплекса Гольджи. FGD1 и Cdc42 колокализуются в транс -сети Гольджи. Ингибирование FGD1 оказывает ингибирующее действие на транспорт после Гольджи. [ 7 ] Другим партнером по взаимодействию FGD1 является кортактин , который напрямую связан с богатым пролином доменом FGD1. Поскольку известно, что кортактин способствует полимеризации актина с помощью комплекса Arp2/3 , это взаимодействие, по-видимому, способствует сборке актина. [ 11 ]
FGD1 также временно связан с образованием мембранных выступов на инвазивных опухолевых клетках и необходим для них. [ 13 ]
Распределение тканей
[ редактировать ]Человеческий FGD1 экспрессируется преимущественно в тканях мозга и почек плода, но также присутствует в сердце и легких. В соответствующих тканях взрослого человека он практически не обнаруживается. FGD1 экспрессируется в областях формирования кости и постнатально в скелетной ткани, надхрящнице, фибробластах суставной капсулы и покоящихся хондроцитах. [ 5 ] [ 7 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации в гене FGD1 вызывают фенотипы, связанные с Х-сцепленной рецессивно передающейся фациогенной дисплазией (FGDY), также известной как синдром Аарскога-Скотта , нарушение развития человека, которое может сопровождаться неврологическими проблемами. [ 5 ]
Фенотипы заболевания обусловлены неправильным формированием костей и чаще наблюдаются у мужчин, хотя тяжесть заболевания зависит от возраста. Мутации гена FGD1 случайным образом распределяются во всех доменах белкового продукта, модифицируя внутриклеточную локализацию и/или каталитическую активность GEF FGD1. [ 12 ] [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] До 2010 года было зарегистрировано двадцать различных мутаций, включая три миссенс-мутации (R402Q; S558W; K748E), четыре укорачивающие мутации (Y530X; R656X; 806delC; 1620delC), одну делецию в кадре (2020_2022delGAG) и первую зарегистрированную мутацию сайта сплайсинга. (1935+3А→С). [ 18 ]
Повышенная экспрессия FGD1 коррелирует с агрессивностью опухоли при раке простаты и молочной железы, связывая этот белок с прогрессированием рака. [ 13 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000102302 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025265 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б с Пастерис Н.Г., Кэдл А., Логи Л.Дж., Портеус М.Е., Шварц К.Э., Стивенсон Р.Е., Гловер Т.В., Уилрой Р.С., Горски Дж.Л. (ноябрь 1994 г.). «Выделение и характеристика гена фациогенитальной дисплазии (синдром Аарскога-Скотта): предполагаемый фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Rho/Rac» (PDF) . Клетка . 79 (4): 669–78. дои : 10.1016/0092-8674(94)90552-5 . hdl : 2027.42/31188 . ПМИД 7954831 . S2CID 9593458 .
- ^ Гао Дж., Эстрада Л., Чо С., Эллис Р.Э., Горски Дж.Л. (декабрь 2001 г.). «Гомолог Caenorhabditis elegans FGD1, человеческого гена Cdc42 GEF, ответственного за фациогенитальную дисплазию, имеет решающее значение для морфогенеза экскреторных клеток» . Хм. Мол. Жене . 10 (26): 3049–62. дои : 10.1093/hmg/10.26.3049 . ПМИД 11751687 .
- ^ Jump up to: а б с д Егоров М.В., Капестрано М., Воронцова О.А., Ди Пентима А., Егорова А.В., Мариджио С., Аяла М.И., Тете С., Горски Дж.Л., Луини А., Буччионе Р., Полищук Р.С. (май 2009 г.). «Белок фациогенитальной дисплазии (FGD1) регулирует экспорт белков-грузов из комплекса Гольджи посредством активации Cdc42» . Мол. Биол. Клетка . 20 (9): 2413–27. дои : 10.1091/mbc.E08-11-1136 . ПМЦ 2675621 . ПМИД 19261807 .
- ^ Jump up to: а б Олсон М.Ф., Пастерис Н.Г., Горски Дж.Л., Зал А (декабрь 1996 г.). «Белок фациогенитальной дисплазии (FGD1) и Vav, два родственных белка, необходимые для нормального эмбрионального развития, являются вышестоящими регуляторами Rho GTPases» . Курс. Биол . 6 (12): 1628–33. Бибкод : 1996CBio....6.1628O . дои : 10.1016/S0960-9822(02)70786-0 . ПМИД 8994827 .
- ^ Нагата К., Дриссенс М., Ламарш Н., Горски Дж.Л., Зал А (июнь 1998 г.). «Активация прогрессии G1, митоген-активируемой протеинкиназы JNK и сборки актиновых филаментов обменным фактором FGD1» . Ж. Биол. Хим . 273 (25): 15453–7. дои : 10.1074/jbc.273.25.15453 . ПМИД 9624130 .
- ^ Уайтхед И.П., Эйб К., Горски Дж.Л., Дер С.Дж. (август 1998 г.). «CDC42 и FGD1 вызывают различную сигнальную и преобразующую активность» . Мол. Клетка. Биол . 18 (8): 4689–97. дои : 10.1128/MCB.18.8.4689 . ПМК 109055 . ПМИД 9671479 .
- ^ Jump up to: а б Этьен-Манневиль С. (март 2004 г.). «Cdc42 — центр полярности» . Дж. Клеточная наука . 117 (Часть 8): 1291–300. дои : 10.1242/jcs.01115 . ПМИД 15020669 .
- ^ Jump up to: а б Оррико А., Галли Л., Фальчиани М., Браччи М., Кавальер М.Л., Ринальди М.М., Мусаккио А., Соррентино В. (август 2000 г.). «Мутация в домене гомологии плекстрина (PH) гена FGD1 в итальянской семье с фациогенитальной дисплазией (синдром Аарскога-Скотта)» . ФЭБС Летт . 478 (3): 216–20. дои : 10.1016/S0014-5793(00)01857-3 . ПМИД 10930571 . S2CID 23180550 .
- ^ Jump up to: а б с Айала И, Джаккетти Г, Кальдьери Г, Аттанасио Ф, Мариджио С, Тете С, Полищук Р, Кастроново В, Буччионе Р (февраль 2009 г.). «Белок Fgd1 лицевой генитальной дисплазии регулирует биогенез инвадоподий и деградацию внеклеточного матрикса, а его активность повышается при раке простаты и молочной железы» . Рак Рез . 69 (3): 747–52. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-08-1980 . ПМИД 19141649 .
- ^ Эстрада Л., Кэрон Э., Горски Дж.Л. (март 2001 г.). «Fgd1, фактор обмена гуаниновых нуклеотидов Cdc42, ответственный за фациогенитальную дисплазию, локализован в подкорковом актиновом цитоскелете и мембране Гольджи» . Хм. Мол. Жене . 10 (5): 485–95. дои : 10.1093/hmg/10.5.485 . ПМИД 11181572 .
- ^ Бедоян Дж.К., Фриз М.Дж., Дюпон Б., Ахмад А. (2009). «Первый случай делеции гена фациогенитальной дисплазии 1 (FGD1) у пациента с синдромом Аарскога-Скотта». Eur J Med Genet . 52 (4): 262–4. дои : 10.1016/j.ejmg.2008.12.001 . ПМИД 19110080 .
- ^ Оррико А., Галли Л., Кавальер М.Л., Гаравелли Л., Фринс Дж.П., Крашелл Е., Ринальди М.М., Медейра А., Соррентино В. (январь 2004 г.). «Фенотипическая и молекулярная характеристика синдрома Аарскога-Скотта: обзор клинической изменчивости в свете анализа мутации FGD1 у 46 пациентов» . Евро. Дж. Хум. Жене . 12 (1): 16–23. дои : 10.1038/sj.ejhg.5201081 . ПМИД 14560308 .
- ^ Шварц С.Э., Гиллессен-Кесбах Г., Мэй М., Каппа М., Горски Дж., Стейндл К., Нери Г. (ноябрь 2000 г.). «Две новые мутации подтверждают, что FGD1 ответственен за синдром Аарскога» . Евро. Дж. Хум. Жене . 8 (11): 869–74. дои : 10.1038/sj.ejhg.5200553 . ПМИД 11093277 .
- ^ Оррико А., Галли Л., Фавр Л., Клейтон-Смит Дж., Азарелло-Бурри С.М., Герц Дж.М., Жакмон С., Таурисано Р., Арройо Каррера И., Тарантино Е., Девриендт К., Мелис Д., Телле Т., Мейнхардт Ю., Соррентино В. ( февраль 2010 г.). «Синдром Аарскога-Скотта: клинические обновления и отчет о девяти новых мутациях гена FGD1» Являюсь. Дж. Мед. Жене. А 152А (2): 313–8. дои : 10.1002/ajmg.a.33199 . ПМИД 20082460 . S2CID 21317320 .