Белок туберозного склероза
| туберозный склероз 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ТСК1 | ||
| Альт. символы | ТСК | ||
| ген NCBI | 7248 | ||
| HGNC | 12362 | ||
| МОЙ БОГ | 605284 | ||
| RefSeq | НМ_000368 | ||
| ЮниПрот | Q92574 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 9 q34 | ||
| |||
| туберозный склероз 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ТСК2 | ||
| Альт. символы | ТСК4 | ||
| ген NCBI | 7249 | ||
| HGNC | 12363 | ||
| МОЙ БОГ | 191092 | ||
| RefSeq | НМ_000548 | ||
| ЮниПрот | P49815 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 16 п13.3 | ||
| |||
Белки туберозного склероза 1 и 2, также известные как TSC1 (гамартин) и TSC2 (туберин), образуют белковый комплекс. Кодирующие два гена — TSC1 и TSC2 . Комплекс известен как супрессор опухолей. Мутации в этих генах могут вызвать комплекс туберозного склероза . В зависимости от степени заболевания симптомами могут быть умственная отсталость , эпилепсия и опухоли кожи, сетчатки, сердца, почек и центральной нервной системы.
Физиологические роли
[ редактировать ]Комплекс TSC1/TSC2 объединяет сигналы окружающей среды, такие как стресс и энергетический статус у дрожжей , а также стресс, энергетический статус и факторы роста у млекопитающих, в передачу сигналов TOR . В случае стресса ( повреждения ДНК , гипоксии ) или низкой энергетической доступности он активируется и регулирует синтез белка . Факторы роста приводят к ингибированию комплекса и положительно влияют на синтез белка. Дефекты в его генах приводят к ухудшению контроля над ростом клеток и могут вызвать туберозный склероз или комплекс туберозного склероза (TSC). [ 1 ] TSC — редкое генетическое заболевание, вызывающее рост доброкачественных опухолей в головном мозге и других жизненно важных органах. Комбинация симптомов может включать судороги, задержку развития, поведенческие проблемы, кожные аномалии, заболевания легких и почек.
Регулирование
[ редактировать ]Белки TSC1 и TSC2 образуют гетеродимерный комплекс, который действует как важный интегратор различных сигнальных путей, контролирующих передачу сигналов mTOR, регулируя, в частности, активность mTORC1 . [ 2 ] TSC2 содержит домен белка, активирующего ГТФазу (GAP), который, как было показано, стимулирует (понижает) активность ГТФазы малой ГТФазы Rheb . [ 3 ] который – в связанной с GTP форме – активатор mTORC1. TSC1 не имеет домена GAP, но он действует как стабилизатор TSC2, защищая его от деградации. [ 4 ] Активность комплекса TSC1-TSC2 регулируется фосфорилированием различных сайтов Ser и Thr, опосредованным следующими путями:
- Передача сигналов PI3K-AKT: AKT ингибирует TSC1-TSC2 путем фосфорилирования TSC2 в 2-5 сайтах. Однако молекулярный механизм пока неизвестен, поскольку эти события фосфорилирования не оказывают существенного влияния на активность GAP TSC2. [ 5 ] [ 6 ]
- Низкие уровни энергии и стресс: AMP-зависимая протеинкиназа AMPK фосфорилирует и тем самым активирует TSC1-TSC2 путем фосфорилирования по крайней мере 2 остатков TSC2. [ 7 ]
- Гипоксия : индуцируемый гипоксией фактор α HIFα индуцирует REDD1 при низких уровнях кислорода. Было показано, что REDD1 активирует TSC1-TSC2 путем нейтрализации AKT-зависимого ингибирования. [ 8 ]
- Передача сигналов ERK-RSK: Когда он активируется ERK , RSK фосфорилирует и ингибирует TSC1-TSC2. TSC2 имеет 3 сайта фосфорилирования RSK. Два из них также являются субстратами АКТ. [ 9 ]
Ген
[ редактировать ]Ген TSC1 расположен на хромосоме 9q 34 и кодирует белок гамартин массой 130 кДа , содержащий 1163 аминокислоты . Ген TSC2 расположен на хромосоме 16p 13.3 и кодирует белок туберин массой 200 кДа, содержащий 1807 аминокислот.
Структура белка
[ редактировать ]Выявлены следующие функции туберина:
- Функция белка, ускоряющего ГТФазу (GAP), для ГТФазы Rap1a . [ 10 ]
- С-концевые домены активации транскрипции. [ 11 ]
- Селективная модуляция транскрипции, опосредованная членами суперсемейства стероидных рецепторов . [ 12 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Иноки К., Оуян Х., Чжу Т., Линдвалл С., Ван Й., Чжан Х., Ян К., Беннетт С., Харада Й., Станкунас К., Ван С.И., Хе Х, Макдугалд О.А., Ю М., Уильямс БО, Гуань К.Л. (сентябрь 2006 г.) ). «TSC2 объединяет Wnt и энергетические сигналы посредством скоординированного фосфорилирования с помощью AMPK и GSK3 для регулирования роста клеток» . Клетка . 126 (5): 955–68. дои : 10.1016/j.cell.2006.06.055 . ПМИД 16959574 . S2CID 16047397 .
- ^ Хуан Дж., Мэннинг Б.Д. (февраль 2009 г.). «Сложное взаимодействие между Akt, TSC2 и двумя комплексами mTOR» . Биохим. Соц. Транс . 37 (Часть 1): 217–22. дои : 10.1042/BST0370217 . ПМК 2778026 . ПМИД 19143635 .
- ^ Иноки К., Ли Ю, Сюй Т, Гуань К.Л. (август 2003 г.). «Rheb GTPase является прямой мишенью активности TSC2 GAP и регулирует передачу сигналов mTOR» . Генс Дев . 17 (15): 1829–34. дои : 10.1101/gad.1110003 . ЧВК 196227 . ПМИД 12869586 .
- ^ Бенвенуто Дж., Ли С., Браун С.Дж., Браверман Р., Васс В.К., Чидл Дж.П., Холли DJ, Сэмпсон Дж.Р., Винеке Р., ДеКлю Дж.Э. (декабрь 2000 г.). «Продукт гена туберозного склероза-1 (TSC1) гамартин подавляет рост клеток и увеличивает экспрессию туберина, продукта TSC2, ингибируя его убиквитинирование». Онкоген . 19 (54): 6306–16. дои : 10.1038/sj.onc.1204009 . ПМИД 11175345 . S2CID 21879707 .
- ^ Мэннинг Б.Д., Ти А.Р., Логсдон М.Н., Бленис Дж., Кэнтли Л.К. (июль 2002 г.). «Идентификация туберинового продукта гена-супрессора опухоли комплекса-2 как мишени пути фосфоинозитид-3-киназы/akt» . Мол. Клетка . 10 (1): 151–62. дои : 10.1016/S1097-2765(02)00568-3 . ПМИД 12150915 .
- ^ Хуан Дж., Мэннинг Б.Д. (июнь 2008 г.). «Комплекс TSC1-TSC2: молекулярный коммутатор, контролирующий рост клеток» . Биохим. Дж . 412 (2): 179–90. дои : 10.1042/BJ20080281 . ПМК 2735030 . ПМИД 18466115 .
- ^ Иноки К., Чжу Т., Гуань К.Л. (ноябрь 2003 г.). «TSC2 опосредует клеточную энергетическую реакцию, контролируя рост и выживание клеток» . Клетка . 115 (5): 577–90. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00929-2 . ПМИД 14651849 . S2CID 18173817 .
- ^ ДеЯнг, член парламента, Хорак П., Софер А., Сгрой Д., Эллисен Л.В. (январь 2008 г.). «Гипоксия регулирует передачу сигналов TSC1/2-mTOR и подавление опухоли посредством REDD1-опосредованного перемещения 14-3-3» . Генс Дев . 22 (2): 239–51. дои : 10.1101/gad.1617608 . ПМК 2192757 . ПМИД 18198340 .
- ^ Ру П.П., Баллиф Б.А., Анджум Р., Гиги С.П., Бленис Дж. (сентябрь 2004 г.). «Стимулирующие развитие опухолей форболовые эфиры и активированный Ras инактивируют комплекс супрессора опухоли туберозного склероза посредством рибосомальной киназы S6 p90» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 101 (37): 13489–94. Бибкод : 2004PNAS..10113489R . дои : 10.1073/pnas.0405659101 . ПМК 518784 . ПМИД 15342917 .
- ^ Винеке Р., Кениг А., ДеКлю Дж.Э. (июль 1995 г.). «Идентификация туберина, продукта туберозного склероза-2. Туберин обладает специфической активностью Rap1GAP» . Ж. Биол. Хим . 270 (27): 16409–14. дои : 10.1074/jbc.270.27.16409 . ПМИД 7608212 .
- ^ Цутия Х., Оримото К., Кобаяши К., Хино О. (февраль 1996 г.). «Наличие мощных доменов активации транскрипции в продукте гена предрасполагающего туберозного склероза (Tsc2) на модели крысы Экер». Рак Рез . 56 (3): 429–33. ПМИД 8564946 .
- ^ Генри К.В., Юань X, Кошевски, Нью-Джерси, Онда Х, Квятковски DJ, Нунан DJ (август 1998 г.). «Продукт гена 2 туберозного склероза модулирует транскрипцию, опосредованную членами семейства рецепторов стероидных гормонов» . Ж. Биол. Хим . 273 (32): 20535–9. дои : 10.1074/jbc.273.32.20535 . ПМИД 9685410 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- ван Слегтенхорст М., Неллист М., Нагелькеркен Б., Чидл Дж., Снелл Р., ван ден Оувеланд А., Ройзер А., Сэмпсон Дж., Холли Д., ван дер Слуйс П. (июнь 1998 г.). «Взаимодействие между гамартином и туберином, продуктами генов TSC1 и TSC2» . Хм. Крот. Жене . 7 (6): 1053–7. дои : 10.1093/hmg/7.6.1053 . hdl : 1765/8818 . ПМИД 9580671 .