✖


Jump to content

матриц

(Перенаправлено из Tor (ген) )

Матриц
Доступные структуры
PDB Поиск ортолога: PDBE RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы MTOR , FRAP, FRAP1, FRAP2, RAFT1, RAPT1, SKS, Механистическая мишень рапамицина, механистическая мишень рапамицинкиназы
Внешние идентификаторы Омим : 601231 ; MGI : 1928394 ; Гомологен : 3637 ; GeneCards : mTOR ; OMA : MTOR - ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить

2475

56717

Набор

ENSG00000198793

Ensmusg00000028991

Uniprot

P42345

Q9Jln9

Refseq (мРНК)

NM_004958
NM_001386500
NM_001386501

NM_020009

Refseq (белок)

NP_004949

NP_064393

Расположение (UCSC) Chr 1: 11.11 - 11,26 МБ Chr 4: 148,53 - 148,64 МБ
PubMed Search [ 3 ] [ 4 ]
Викидид
Посмотреть/редактировать человека Посмотреть/редактировать мышь

Мишень млекопитающего рапамицина ( mTOR ), [ 5 ] Также называется механистической мишенью рапамицина , а иногда и называемой FK506-связывающим белком, связанным с белком 1, связанного с бамицином 1 (FRAP1), является киназой , которая у людей кодируется mTOR геном . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] MTOR является членом фосфатидилинозитол-3-киназы, связанного с киназой протеинкиназ, связанного с протеинкиназ . [ 9 ]

MTOR связывается с другими белками и служит основным компонентом двух различных белковых комплексов , комплекса MTOR 1 и MTOR -комплекса 2 , которые регулируют различные клеточные процессы. [ 10 ] В частности, в качестве основного компонента обоих комплексов MTOR функционирует как серин/треонин протеинкиназа , которая регулирует рост клеток, пролиферацию клеток , подвижность клеток , выживание клеток, синтез белка , аутофагию и транскрипцию . [ 10 ] [ 11 ] В качестве основного компонента mTORC2 mTOR также функционирует как тирозиновая протеинкиназа , которая способствует активации рецепторов инсулина и рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1 . [ 12 ] MTORC2 также участвует в контроле и поддержании актинового цитоскелета . [ 10 ] [ 13 ]

Открытие

[ редактировать ]

Великий Рапанский (Пасхальный остров - Чили)

[ редактировать ]

Изучение TOR произошло в 1960 -х годах с экспедицией на Пасхальный остров (известный жителям острова как Rapa Nui ), с целью выявления натуральных продуктов из растений и почвы с возможным терапевтическим потенциалом. В 1972 году Сурен Сегал идентифицировал небольшую молекулу из почвенной бактерии Streptomyces hygroscopicus , которую он очищал и первоначально сообщал, что он обладает сильной противогрибковой активностью. Он назвал его рапамицином , отметив его первоначальный источник и деятельность. [ 14 ] [ 15 ] Ранние испытания показали, что рапамицин также обладал мощной иммуносупрессивной и цитостатической противораковой активностью. Рапамицин первоначально не получил значительного интереса от фармацевтической промышленности до 1980-х годов, когда Уайет-Эйерст поддержал усилия Сегала по дальнейшему изучению влияния рапамицина на иммунную систему. Это в конечном итоге привело к одобрению FDA в качестве иммунодепрессанта после трансплантации почек. Однако до одобрения FDA, как работал рапамицин, оставался совершенно неизвестным.

Последующая история

[ редактировать ]

Открытие Tor и MTOR проистекало из независимых исследований рапамицина натурального продукта Джозефом Хейтманом , Рао Моввой и Майклом Н. Холла в 1991 году; [ 16 ] Дэвид М. Сабатини , Хедий Эрджумент-Бромож, Мэри Луи, Пол Темпст и Соломон Х. Снайдер в 1994 году; [ 7 ] и Кэндис Дж. Саберс, Мэри М. Мартин, Грегори Дж. Брунн, Джози М. Уильямс, Фрэнсис Дж. Дюмон, Грегори Видерерхт и Роберт Т. Абрахам в 1995 году. [ 8 ] В 1991 году работа в дрожжах, Холле и его коллегах определили гены TOR1 и TOR2. [ 16 ] В 1993 году Роберт Кафферки, Джордж Ливи и его коллеги, и Джанетт Кунц, Майкл Н. Холл и коллеги независимо от клонированных генов, которые опосредуют токсичность рапамицина в грибах, известных как гены TOR/DRR. [ 17 ] [ 18 ]

Рапамицин оставляет грибковую активность на фазе G1 клеточного цикла. У млекопитающих он подавляет иммунную систему, блокируя фазовый переход G1 в S в Т-лимфоцитах . [ 19 ] Таким образом, он используется в качестве иммунодепрессанта после трансплантации органов. [ 20 ] Интерес к рапамицину был возобновлен после обнаружения структурно связанного иммуносупрессивного натурального продукта FK506 (позже называемый такролимус) в 1987 году. В 1989–90 гг. Были определены рапамицин и рапамицин, чтобы ингибировать рецептор T-клетки (TCR) и рецептора IL-2 и рецептора IL-2. передачи сигналов , соответственно. [ 21 ] [ 22 ] Два натуральных продукта были использованы для обнаружения белков FK506 и рапамицина, связывающих , включая FKBP12 , и для предоставления доказательств того, что FKBP12-FK506 и FKBP12-Rapamycin могут действовать за счет усиления функции, которые нацелены на различные клеточные функции. Эти исследования включали ключевые исследования Фрэнсиса Дюмонта и Нолана Сигала в Merck, способствующих, чтобы показать, что FK506 и рапамицин ведут себя как взаимные антагонисты. [ 23 ] [ 24 ] Эти исследования воплощали FKBP12 в качестве возможной мишени для рапамицина, но предположили, что комплекс может взаимодействовать с другим элементом механистического каскада. [ 25 ] [ 26 ]

В 1991 году кальциневрин был идентифицирован как цель FKBP12-FK506. [ 27 ] Что в FKBP12-рапамицине оставался таинственным до генетических и молекулярных исследований в дрожжах, не установив FKBP12 в качестве мишени рапамицина, и не участвует TOR1 и TOR2 в качестве мишеней FKBP12-рапамицина в 1991 и 1993 годах, [ 16 ] [ 28 ] Последуют исследования в 1994 году, когда несколько групп, работающих независимо, обнаружили mTOR -киназу в качестве прямой мишени в тканях млекопитающих. [ 6 ] [ 7 ] [ 20 ] Анализ последовательности mTOR показал, что он является прямым ортологом белков, кодируемых дрожжевой мишенью генов рапамицина 1 и 2 (TOR1 и TOR2 ), которые Джозеф Хейтман, Рао Мовва и Майкл Н. Холл определили в августе 1991 года и мае 1993 года. . ​ ​

Белок, теперь называемый mTOR, был первоначально назван FRAP Стюартом Л. Шрайбером и Raft1 Дэвидом М. Сабатини; [ 6 ] [ 7 ] FRAP1 использовался в качестве официального символа гена у людей. Из -за этих разных имен, MTOR, который впервые использовался Робертом Т. Абрахамом, [ 6 ] Был все чаще принят сообществом ученых, работающих на пути mTOR для обозначения белка и в знак уважения к первоначальному открытию белка TOR в дрожжах, который был назван TOR, целью рапамицина, Джо Хейтманом, Рао Моввой и Майком Зал. Tor был первоначально обнаружен в фармацевтических препаратах Biozentrum и Sandoz в 1991 году в Базеле, Швейцарии, и название Tor дает еще одно дань уважения этому открытию, поскольку TOR означает дверной проем или ворота на немецком Гейтс в город, в том числе знаковой спалентор . [ 29 ] «MTOR» изначально означал «цель млекопитающего для рапамицина», но значение «М» было позже изменено на «механистический». [ 30 ] Аналогичным образом, с последующими открытиями, Zebra Fish Tor был назван Ztor, Arabidopsis thaliana tor был назван адвокатом, а Drosophila tor был назван DTOR. В 2009 году название гена FRAP1 было официально изменено комитетом номенклатуры генов Хьюго (HGNC) на MTOR, который означает механистическую мишень для рапамицина. [ 31 ]

Открытие Tor и последующая идентификация mTOR открыли дверь для молекулярного и физиологического исследования того, что сейчас называется пути mTOR, и оказывало каталитическое влияние на рост поля химической биологии, где мелкие молекулы используются в качестве зондов биология.

Функция

[ редактировать ]

MTOR интегрирует входные данные из восходящих путей , включая инсулин , факторы роста (такие как IGF-1 и IGF-2 ), и аминокислоты . [ 11 ] MTOR также чувствует уровни клеточных питательных веществ, кислорода и энергии. [ 32 ] Путь mTOR является центральным регулятором метаболизма и физиологии млекопитающих, с важной ролью в функции тканей, включая печень, мышечную, белую и коричневую жировую ткань, [ 33 ] и мозг, и нарушается при заболеваниях человека, таких как диабет , ожирение , депрессия и некоторые виды рака . [ 34 ] [ 35 ] Рапамицин ингибирует mTOR, связывая его внутриклеточный рецептор FKBP 12. [ 36 ] [ 37 ] FKBP12- Комплекс рапамицина напрямую связывается с доменом связывания FKBP12-рапамицина (FRB) mTOR, ингибируя его активность. [ 37 ]

В растениях

[ редактировать ]

Растения экспрессируют механистическую мишень рапамицина (mTOR) и имеют комплекс киназы Tor. У растений только комплекс TORC1 присутствует в отличие от цели млекопитающего рапамицина, который также содержит комплекс TORC2. [ 38 ] Виды растений имеют белки TOR в доменах связывания протеинкиназы и FKBP-рапамицина (FRB), которые имеют сходную аминокислотную последовательность с mTOR у млекопитающих. [ 39 ]

Роль mTOR в растениях

Комплекс киназы Tor был известен тем, что играет роль в метаболизме растений. Комплекс TORC1 включается, когда растения живут в правильных условиях окружающей среды, чтобы выжить. После активации растительные клетки подвергаются определенным анаболическим реакциям. К ним относятся развитие растений, трансляция мРНК и рост клеток внутри растения. Однако комплексная активация TORC1 останавливает катаболические процессы, такие как аутофагия. [ 38 ] Было обнаружено, что передача сигналов киназы в растениях помогает в старении, цветении, росте корня и листьях, эмбриогенезе и активации меристемы над корневой крышкой растения. [ 40 ] Также обнаружено, что MTOR активно участвует в развитии ткани эмбрионов в растениях. [ 39 ]

Комплексы

[ редактировать ]
Схематические компоненты комплексов mTOR, mTORC1 (слева) и mTORC2 (справа). FKBP12 , биологическая мишень, с которой связывается рапамицин , представляет собой неайблигационный компонентный белок mTORC1. [ 10 ]

MTOR является каталитической субъединицей двух структурно различных комплексов: mTORC1 и mTORC2. [ 41 ] Два комплекса локализуются в различных субклеточных компартментах, что влияет на их активацию и функцию. [ 42 ] После активации с помощью RHEB MTORC1 локализуется в комплексе Ragulator-RAG на поверхности лизосомы, где он затем становится активным в присутствии достаточных аминокислот. [ 43 ] [ 44 ]

MTORC1

[ редактировать ]
Основная статья: MTORC1

MTOR Complex 1 (mTORC1) состоит из mTOR, регуляторного белка mTOR ( Raptor ), летального млекопитающего с белком 8 Sec13 ( MLST8 ) и неядерных компонентов PRAS40 и DEPTOR . [ 45 ] [ 46 ] Этот комплекс функционирует как датчик питательных веществ/энергии/окислительно -восстановительного восстановления и контролирует синтез белка. [ 11 ] [ 45 ] Активность mTORC1 регулируется рапамицином , инсулином, факторами роста, фосфатидной кислотой , определенными аминокислотами и их производными (например, L -лейцином и β-гидрокси β-метилбутирической кислотой ), механическими стимулами и окислительным стрессом . [ 45 ] [ 47 ] [ 48 ]

MTORC2

[ редактировать ]
Основная статья: MTORC2

Комплекс MTOR 2 (mTORC2) состоит из mTOR, нечувствительного рапамицина компаньона mTOR ( Rictor ), MLST8 и активируемого млекопитающим, активируемым белком 1 млекопитающего ( MSIN1 ). [ 49 ] [ 50 ] Было показано, что MTORC2 функционирует в качестве важного регулятора актинового цитоскелета посредством его стимуляции стрессовых волокон F- актин , Paxillin , RhoA , RAC1 , CDC42 и протеинкиназы C ( PKCα ). [ 50 ] MTORC2 также фосфорилирует сериновую/треониновую протеинкиназу AKT/PKB на сериновом остатках Ser473, что влияет на метаболизм и выживание. [ 51 ] Фосфорилирование серинового остатка AKT Ser473 с помощью mTORC2 стимулирует фосфорилирование AKT на треониновом остатках Thr308 от PDK1 и приводит к полной активации AKT. [ 52 ] [ 53 ] Кроме того, mTORC2 проявляет активность тирозиновой протеинкиназы и фосфорилирует рецептор инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1R) и рецептор инсулина (INSR) на остатках тирозина Tyr1131/1136 и Tyr1146/1151, соответственно, приводя к полной активации IGF -IR и ISR. [ 12 ]

Ингибирование рапамицином

[ редактировать ]
Основная статья: Сиролимус

Рапамицин ( сиролимус ) ингибирует mTORC1, что приводит к подавлению клеточного старения . [ 54 ] По-видимому, это обеспечивает большинство полезных последствий препарата (включая расширение жизни в исследованиях на животных). Подавление инсулинорезистентности сиртуинами объясняет , по крайней мере, некоторые из этого эффекта. [ 55 ] Нарушение сиртуина 3 приводит к митохондриальной дисфункции . [ 56 ]

Рапамицин оказывает более сложное влияние на mTORC2, ингибируя его только в определенных типах клеток, при длительном воздействии. Разрушение mTORC2 вызывает диабетические симптомы снижения толерантности к глюкозе и нечувствительности к инсулину. [ 57 ]

Эксперименты по удалению генов

[ редактировать ]

Сигнальный путь MTORC2 менее определен, чем сигнальный путь MTORC1. Функции компонентов комплексов MTORC были изучены с использованием нокдаун и нокаутов и были обнаружены для следующих фенотипов:

  • NIP7 : нокдаун снижает активность mTORC2, которая указывает сниженным фосфорилированием субстратов mTORC2. [ 58 ]
  • RICTOR : Сверхэкспрессия приводит к метастазированию, а нокдаун ингибирует индуцированное фактором роста PKC-фосфорилирование. [ 59 ] Конститутивное удаление риктора у мышей приводит к эмбриональной летальности, [ 60 ] в то время как специфическая для ткани делеция приводит к различным фенотипам; Общим фенотипом делеции риктора в печени, белой жировой ткани и бета -клеток поджелудочной железы являются системная непереносимость глюкозы и резистентность к инсулину в одной или нескольких тканях. [ 57 ] [ 61 ] [ 62 ] [ 63 ] Снижение экспрессии риктора у мышей снижает мужской, но не сам по себе, продолжительность жизни. [ 64 ]
  • MTOR: ингибирование mTORC1 и mTORC2 с помощью PP242 [2- (4-амино-1-изопропил-1H-пиразоло [3,4-D] пиримидин-3-ил) -1H-индол-5-ол] приводит к аутофагии или апоптоз ; Ингибирование MTORC2 только PP242 предотвращает фосфорилирование сайта Ser-473 на AKT и оставляет клетки в фазе G1 клеточного цикла . [ 65 ] Генетическое снижение экспрессии mTOR у мышей значительно увеличивает продолжительность жизни. [ 66 ]
  • PDK1 : нокаут смертельна; Гипоморфный аллель приводит к меньшему объему органов и размеру организма, но нормальной активации AKT. [ 67 ]
  • AKT : нокаутные мыши испытывают спонтанный апоптоз ( AKT1 ), тяжелый диабет ( AKT2 ), ​​небольшой мозг ( AKT3 ) и дефицит роста (AKT1/AKT2). [ 68 ] Мыши, гетерозиготные для AKT1, имеют повышенную продолжительность жизни. [ 69 ]
  • TOR1, ортолог S. cerevisiae mTORC1, является регулятором метаболизма как углерода, так и азота; Штаммы TOR1 KO регулируют реакцию на азот, а также доступность углерода, что указывает на то, что он является ключевым питательным преобразователем в дрожжах. [ 70 ] [ 71 ]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Старение

[ редактировать ]
Сигнальный путь mTOR [1]

Было обнаружено, что снижение активности TOR увеличивает продолжительность жизни у cerevisiae , C. elegans и S. D. melanogaster . [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] [ 75 ] ингибитор mTOR рапамицин увеличивает срок службы у мышей. Было подтверждено, что [ 76 ] [ 77 ] [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ]

Предполагается, что некоторые диетические режимы, такие как ограничение калорийности и ограничение метионина , вызывают продолжительность продолжительности жизни за счет снижения активности mTOR. [ 72 ] [ 73 ] Некоторые исследования показали, что передача сигналов mTOR может увеличиваться во время старения, по крайней мере, в конкретных тканях, таких как жировые ткани, и рапамицин может частично действовать, блокируя это увеличение. [ 81 ] Альтернативная теория - это передача сигналов mTOR является примером антагонистической плейотропии , и, хотя сигнализация с высоким содержанием mTOR хороша в раннем возрасте, она поддерживается на ненадлежащем высоком уровне в старости. Ограничение калорий и ограничение метионина может частично действовать путем ограничения уровней незаменимых аминокислот , включая лейцин и метионин, которые являются мощными активаторами mTOR. [ 82 ] введение лейцина Было показано, что в мозг крысы уменьшает потребление пищи и массу тела посредством активации пути mTOR в гипоталамусе . [ 83 ]

Согласно теории старения свободного радикала , [ 84 ] Реактивные формы кислорода вызывают повреждение митохондриальных белков и снижение выработки АТФ. Впоследствии, чувствительным к АТФ AMPK , путь mTOR ингибируется, и АТФ-потребляющий синтез белка подавляется, поскольку mTORC1 инициирует каскад фосфорилирования, активируя рибосому . [ 19 ] Следовательно, доля поврежденных белков усиливается. Более того, нарушение mTORC1 непосредственно ингибирует митохондриальное дыхание . [ 85 ] Эти положительные отзывы о процессе старения противодействуют защитным механизмам: снижение активности mTOR (среди других факторов) усиливает удаление дисфункциональных клеточных компонентов посредством аутофагии . [ 84 ]

MTOR является ключевым инициатором секреторного фенотипа, связанного с старением (SASP). [ 86 ] Интерлейкин 1 альфа (IL1A) обнаруживается на поверхности стареющих клеток , где он способствует производству факторов SASP из-за положительной петли обратной связи с NF-κB. [ 87 ] [ 88 ] Перевод мРНК для IL1A сильно зависит от активности mTOR. [ 89 ] Активность mTOR увеличивает уровни IL1A, опосредованную MAPKAPK2 . [ 87 ] Ингибирование mTOR ZFP36L1 предотвращает разложение транскриптов многочисленных компонентов факторов SASP. [ 90 ]

Рак

[ редактировать ]

Было обнаружено, что чрезмерная активация передачи сигналов mTOR значительно способствует инициации и развитию опухолей и активности mTOR во многих типах рака, включая молочную, простату, легкие, меланому, мочевой пузырь, мозг и почечные карциномы. [ 91 ] Причины конститутивной активации несколько. Среди наиболее распространенных - мутации в гене PTEN Dupressor опухоли . PTEN -фосфатаза негативно влияет на передачу сигналов MTOR путем вмешательства в эффект PI3K , эффектор MTOR вверх по течению. Кроме того, активность mTOR является дерегулированием во многих видах рака в результате повышенной активности PI3K или AKT . [ 92 ] Аналогичным образом, сверхэкспрессия нижестоящих эффекторов MTOR 4E-BP1 , S6K1 , S6K2 и EIF4E приводит к плохому прогнозу рака. [ 93 ] Кроме того, мутации в белках TSC , которые ингибируют активность MTOR, могут привести к состоянию, называемому туберозном склерозом , который проявляет доброкачественные поражения и увеличивает риск почечной карциномы . [ 94 ]

Было показано, что увеличение активности mTOR способствует прогрессированию клеточного цикла и увеличивает пролиферацию клеток, главным образом, благодаря ее влиянию на синтез белка. Более того, активный mTOR поддерживает рост опухоли также косвенно путем ингибирования аутофагии . [ 95 ] Конститутивно активированные функции mTOR при поставке клеток карциномы кислородом и питательными веществами путем увеличения трансляции HIF1A и поддержки ангиогенеза . [ 96 ] MTOR также помогает в другой метаболической адаптации раковых клеток, чтобы поддержать их повышенную скорость роста - активация гликолитического метаболизма . AKT2 , субстрат mTOR, в частности, MTORC2 , повышает экспрессию гликолитического фермента PKM2 , что способствует эффекту Варбурга . [ 97 ]

Расстройства центральной нервной системы / функция мозга

[ редактировать ]
Основная статья: расстройство центральной нервной системы

Аутизм

[ редактировать ]

MTOR участвует в неспособности «обрезки» механизма возбуждающих синапсов при расстройствах аутистического спектра . [ 98 ]

Болезнь Альцгеймера

[ редактировать ]

Передача сигналов MTOR пересекается с патологией болезни Альцгеймера (AD) в нескольких аспектах, что свидетельствует о ее потенциальной роли в качестве участника прогрессирования заболевания. В целом, результаты демонстрируют гиперактивность передачи сигналов mTOR в мозгах AD. Например, посмертные исследования мозга AD человека показывают дисрегуляцию в PTEN, AKT, S6K и MTOR. [ 99 ] [ 100 ] [ 101 ] Передача сигналов mTOR, по -видимому, тесно связана с присутствием растворимых амилоидных бета (Aβ) и белков TAU, которые агрегируют и образуют два отличительного признака заболевания, бляшки Aβ и нейрофибриллярные клубки соответственно. [ 102 ] Исследования in vitro показали, что Aβ является активатором пути PI3K/AKT , который, в свою очередь, активирует mTOR. [ 103 ] Кроме того, применение Aβ к клеткам N2K увеличивает экспрессию p70S6K, нижестоящей мишени MTOR, который, как известно, имеет более высокую экспрессию в нейронах, которые в конечном итоге развивают нейрофибриллярные клубки. [ 104 ] [ 105 ] Клетки яичника китайского хомяка, трансфицированные семейной AD-мутацией 7PA2, также демонстрируют повышенную активность mTOR по сравнению с контрольной группой, а гиперактивность блокируется с использованием ингибитора гамма-секретазы. [ 106 ] [ 107 ] Эти исследования in vitro предполагают, что увеличение концентрации Aβ увеличивает передачу сигналов MTOR; Однако, как полагают, значительно большие, цитотоксические концентрации Aβ снижают передачу сигналов mTOR. [ 108 ]

Было показано, что в соответствии с данными, наблюдаемыми in vitro, активностью mTOR и активированной P70S6K значительно увеличены в коре и гиппокампе на животных моделях AD по сравнению с контрольной группой. [ 107 ] [ 109 ] Фармакологическое или генетическое удаление Aβ на животных моделях AD устраняет нарушение в нормальной активности mTOR, указывая на прямое вовлечение Aβ в передачу сигналов mTOR. [ 109 ] Кроме того, путем инъекции олигомеров Aβ в гиппокампы нормальных мышей наблюдается гиперактивность mTOR. [ 109 ] Когнитивные нарушения, характерные для AD, по-видимому, опосредованы фосфорилированием PRAS-40, который отделяется и допускает гиперактивность mTOR, когда он фосфорилируется; Ингибирование фосфорилирования PRAS-40 предотвращает Aβ-индуцированную гиперактивность mTOR. [ 109 ] [ 110 ] [ 111 ] Учитывая эти результаты, сигнальный путь mTOR, по-видимому, является одним из механизмов Aβ-индуцированной токсичности при AD.

Гиперфосфорилирование белков тау в нейрофибриллярные клубки является одним из признаков AD. Было показано, что активация P70S6K способствует образованию клубков, а также гиперактивности mTOR за счет повышенного фосфорилирования и снижения дефосфорилирования. [ 104 ] [ 112 ] [ 113 ] [ 114 ] Также было предложено, что mTOR вносит вклад в патологию тау, увеличивая трансляцию тау и других белков. [ 115 ]

Синаптическая пластичность является ключевым фактором обучения и памяти, два процесса, которые сильно нарушены у пациентов с БА. Было показано, что трансляционный контроль или поддержание гомеостаза белка имеет важное значение для нейронной пластичности и регулируется mTOR. [ 107 ] [ 116 ] [ 117 ] [ 118 ] [ 119 ] Как белок, так и недопроизводство с помощью активности mTOR, по-видимому, способствуют нарушению обучения и памяти. Кроме того, учитывая, что дефицит, возникающий в результате переоценки mTOR, может быть облегчена посредством лечения рапамицином, возможно, что mTOR играет важную роль в влиянии на когнитивное функционирование с помощью синаптической пластичности. [ 103 ] [ 120 ] Дополнительные доказательства активности mTOR в нейродегенерации связаны с недавними результатами, демонстрирующими, что EIF2α-P, выше по течению мишени MTOR, опосредует гибель клеток при прионных заболеваниях посредством устойчивого трансляционного ингибирования. [ 121 ]

Некоторые доказательства также указывают на роль MTOR в снижении клиренса Aβ. MTOR является негативным регулятором аутофагии; [ 122 ] Следовательно, гиперактивность в передаче сигналов mTOR должна снизить клиренс Aβ в мозге AD. Разрушения в аутофагии могут быть потенциальным источником патогенеза при ошибочных заболеваниях белка, включая AD. [ 123 ] [ 124 ] [ 125 ] [ 126 ] [ 127 ] [ 128 ] Исследования с использованием мышиных моделей болезни Хантингтона демонстрируют, что лечение рапамицином облегчает клиренс агрегатов Huntingtin. [ 129 ] [ 130 ] Возможно, такая же лечение может быть полезно при очистке отложений Aβ.

Лимфопролиферативные заболевания

[ редактировать ]

Гиперактивные пути mTOR были идентифицированы при определенных лимфопролиферативных заболеваниях, таких как аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (Альпы), [ 131 ] многоцентричная болезнь Каслмана , [ 132 ] и пост-трансплантационное лимфопролиферативное расстройство (PTLD). [ 133 ]

Синтез белка и рост клеток

[ редактировать ]

Активация MTORC1 необходима для синтеза белка миофибриллярных мышц и гипертрофии скелетных мышц у людей в ответ как на физические упражнения , так и на проглатывание определенных аминокислот или аминокислотных производных. [ 134 ] [ 135 ] Постоянная инактивация передачи сигналов mTORC1 в скелетных мышцах облегчает потерю мышечной массы и силы во время потери мышц в старости, раковой кахексии и атрофии мышц от физической неактивности . [ 134 ] [ 135 ] [ 136 ] Активация mTORC2, по -видимому, обеспечивает рост нейритов в дифференцированных клетках нейро2A мыши . [ 137 ] Переместная активация mTOR в префронтальных нейронах с помощью β-гидрокси β-метилбутирата ингибирует возрастное снижение когнитивных средств, связанное с дендритной обрезкой у животных, которое является явлением, которое также наблюдается у людей. [ 138 ]

Сигнальная каскадная диаграмма
Диаграмма молекулярных сигнальных каскадов , которые участвуют в синтезе белка миофибриллярных мышц и митохондриальном биогенезе в ответ на физические упражнения и специфические аминокислоты или их производные (в первую очередь лейцин и HMB ). [ 134 ] Многие аминокислоты, полученные из пищевого белка, способствуют активации mTORC1 и увеличивают синтез белка путем передачи сигналов через тряпичные GTPases . [ 10 ] [ 134 ]
Сокращения и представления:
График синтеза мышечного белка по сравнению с временем
Тренировка с сопротивлением стимулирует синтез мышечного белка (MPS) в течение периода до 48 часов после упражнений (показана пунктирной линией). [ 139 ] Приглашение пищи, богатого белком в любой точке в течение этого периода, увеличит вызванное физическими упражнениями увеличение синтеза мышечного белка (показанного твердыми линиями). [ 139 ]

Лизосомальное повреждение ингибирует mTOR и вызывает аутофагию

[ редактировать ]

Active MTORC1 расположен на лизосомах . MTOR ингибируется [ 140 ] Когда лизосомальная мембрана повреждена различными экзогенными или эндогенными агентами, такими как вторжение бактерий (этот тип повреждения можно смоделировать с использованием мембранно-перчеловеча , мембран - , дающие осмотически активные продукты перметральные химические вещества Выше раздел о болезни Альцгеймера ) и цитоплазматических органических или неорганических включениях, включая кристаллы урата и кристаллический кремнезем . [ 140 ] Процесс инактивации mTOR после лизосомальной/эндомбраны опосредуется белковым комплексом, называемым галтором. [ 140 ] В основе Галтора [ 140 ] IS Galectin-8 , член суперсемейства β-галактозида, связывающего цитозольные лектины, называемые галектинами , что распознает повреждение лизосомальной мембраны путем связывания с обнаженными гликанами на световой стороне делимитирующей энтемембраны. После повреждения мембраны галектин-8, который обычно ассоциируется с mTOR в гомеостатических условиях, больше не взаимодействует с mTOR, а теперь вместо этого связывается с SLC38A9 , RRAGA / RRAGB и LAMTOR1 , ингибируя ( комплекс LAMTOR1-5) . рагулятор - [ 140 ]

TOR является негативным регулятором аутофагии в целом, лучше всего изучать во время ответа на голод, [ 141 ] [ 142 ] [ 143 ] [ 144 ] [ 145 ] который является метаболическим ответом. Во время лизосомального повреждения, однако, ингибирование mTOR активирует реакцию аутофагии в функции контроля качества, что приводит к процессу, называемой лизофагией [ 146 ] Это удаляет поврежденные лизосомы. На этом этапе еще один галектин , галектин-3 , взаимодействует с TRIM16, чтобы направлять селективную аутофагию поврежденных лизосом. [ 147 ] [ 148 ] TRIM16 собирает ULK1 и основные компоненты (Beclin 1 и ATG16L1 ) других комплексов (Beclin 1- VPS34 - ATG14 и ATG16L1 - ATG5 - ATG12 ) Инициируя аутофагию , [ 148 ] Многие из них находятся под отрицательным контролем MTOR непосредственно, например, комплекс ULK1-ATG13, [ 143 ] [ 144 ] [ 145 ] или косвенно, например, компоненты T h h h he class pi3k (beclin 1, atg14 и vps34), поскольку они зависят от активации фосфорилирования с помощью Ulk1, когда оно не ингибируется mTOR. Эти компоненты, управляющие аутофагией, физически и функционально соединяются друг с другом, интегрируя все процессы, необходимые для аутофагосомного образования: (i) Комплекс ULK1- FIP200 / RB1CC1 ассоциируется с LC3B / GABARAP Machinery конъюгирования ATG13 - . В [ 149 ] [ 150 ] [ 151 ] ii) ULK1 -ATG13- FIP200/RB1CC1 связан с Beclin 1 - VPS34 - ATG14 посредством прямого взаимодействия между ATG13 доменом ( и ATG14 , [ 152 ] (iii) ATG16L1 взаимодействует с WIPI2 , который связывается с PI3P , ферментативным произведением класса III PI3K Beclin 1-VPS34-ATG14. [ 153 ] Таким образом, инактивация mTOR, инициированная через галтор [ 140 ] При лизосомальном повреждении, а также одновременной активации через галектин-9 (который также распознает нарушение лизосомальной мембраны) AMPK [ 140 ] что напрямую фосфорилирует и активирует ключевые компоненты ( Ulk1 , [ 154 ] Беклин 1 [ 155 ] ) систем аутофагии, перечисленных выше и дальше инактивирует mTORC1, [ 156 ] [ 157 ] Позволяет сильной индукции аутофагии и аутофагического удаления поврежденных лизосом.

Кроме того, несколько типов событий убиквитинирования параллельны и дополняют процессы, управляемые галектинами: убиквитинирование TRIM16-ULK1-BECLIN-1 стабилизирует эти комплексы для стимулирования активации аутофагии, как описано выше. [ 148 ] ATG16L1 имеет внутреннюю аффинность связывания к убиквитину [ 151 ] ); экспозиционных гликозилированных лизосомных мембранных мембран помощью гликопротеин -специфической FBXO27 убиквитинирование с оборудованной внимание , Принимая во что лигазы из - нескольких трансмембранный белок 192 [ 158 ] может способствовать выполнению лизофагии через аутофагические рецепторы, такие как p62/ sqstm1 , который набирается во время лизофагии, [ 151 ] или другие, чтобы быть определенными функциями.

Склеродерма

[ редактировать ]

Scleroderma , также известная как системный склероз , представляет собой хроническое системное аутоиммунное заболевание , характеризующееся закалом ( склеро ) кожи ( дерма ), которое влияет на внутренние органы в его более тяжелых формах. [ 159 ] [ 160 ] MTOR играет роль в фиброзных заболеваниях и аутоиммунитете, а блокада пути MTORC рассматривается как лечение склеродермии. [ 9 ]

ингибиторы mTOR как методы лечения

[ редактировать ]
Основная статья: ингибиторы mTOR

Трансплантация

[ редактировать ]

Ингибиторы mTOR, например , рапамицин , уже используются для предотвращения отторжения трансплантации .

Заболевание гликогена

[ редактировать ]

В некоторых статьях сообщалось, что рапамицин может ингибировать mTORC1, так что фосфорилирование GS (гликоген -синтаза) может быть увеличено в скелетных мышцах. Это открытие представляет собой потенциальный новый терапевтический подход для болезни гликогена , который включает накопление гликогена в мышцах.

Антиканье

[ редактировать ]

Существует два первичных ингибитора mTOR, используемых при лечении рака человека, Temsirolimus и Everolimus . Ингибиторы mTOR обнаружили применение при лечении различных злокачественных новообразований, включая почечный рак (тсиролимус) и рак поджелудочной железы , рак молочной железы и почечный рак (эверолимус). [ 161 ] Полный механизм этих агентов не ясен, но считается, что они функционируют путем нарушения ангиогенеза опухоли и вызывая нарушение перехода G1/S . [ 162 ]

Антивозрастные

[ редактировать ]

Ингибиторы mTOR могут быть полезны для лечения/предотвращения нескольких возрастных состояний, [ 163 ] включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона . [ 164 ] После краткосрочного лечения ингибиторами mTOR с дактолисибом и эверолимусом у пожилых людей (65 лет и старше) у лечатых субъектов было уменьшенное количество инфекций в течение года. [ 165 ]

различные природные соединения, в том числе эпигаллокатехин галлат (EGCG), кофеин , куркумин , берберин , кверцетин , ресвератрол и птеростилбен , ингибируют mTOR при применении к изолированным клеткам в культуре. Сообщалось, что [ 166 ] [ 167 ] [ 168 ] Пока еще нет никаких качественных доказательств того, что эти вещества ингибируют передачу сигналов mTOR или продлевают продолжительность жизни, когда они принимаются в пищевых добавках , несмотря на то, что поощряют приводы к животным, таким как фруктовые мухи и мыши. Различные испытания продолжаются. [ 169 ] [ 170 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что механистическая цель рапамицина взаимодействует : [ 171 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000198793 - ENSEMBL , май 2017 г.
  2. ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000028991 - Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
  4. ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
  5. ^ Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, et al. (Январь 1995). «Выделение белковой мишени комплекса FKBP12-рапамицина в клетках млекопитающих» . Дж. Биол. Химический ​ 270 (2): 815–22. doi : 10.1074/jbc.270.2.815 . PMID   7822316 .
  6. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Brown EJ, Albers MW, Shin TB, et al. (Июнь 1994 г.). «Белок млекопитающего, нацеленный на G1-арестный комплекс рапамицина-рецепторного комплекса». Природа . 369 (6483): 756–8. Bibcode : 1994natur.369..756b . doi : 10.1038/369756A0 . PMID   8008069 . S2CID   4359651 .
  7. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Sabatini DM, Erdjument-Bromage H, Lui M, et al. (Июль 1994). «Raft1: белок млекопитающего, который связывается с FKBP12 в зависимости от рапамицина и гомологичен дрожжевым тортам». Клетка . 78 (1): 35–43. doi : 10.1016/0092-8674 (94) 90570-3 . PMID   7518356 . S2CID   33647539 .
  8. ^ Jump up to: а беременный Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, et al. (Январь 1995). «Выделение белковой мишени комплекса FKBP12-рапамицина в клетках млекопитающих» . Журнал биологической химии . 270 (2): 815–22. doi : 10.1074/jbc.270.2.815 . PMID   7822316 .
  9. ^ Jump up to: а беременный Mitra A, Luna Ji, Marusina AI, et al. (Ноябрь 2015). «Двойное ингибирование mTOR требуется для предотвращения TGF-β-опосредованного фиброза: последствия для склеродермы» . Журнал следственной дерматологии . 135 (11): 2873–6. doi : 10.1038/jid.2015.252 . PMC   4640976 . PMID   26134944 .
  10. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Липтон Джо, Сахин М (октябрь 2014 г.). «Неврология mTOR» . Нейрон . 84 (2): 275–291. doi : 10.1016/j.neuron.2014.09.034 . PMC   4223653 . PMID   25374355 . Сигнальный путь mTOR действует как интегратор молекулярных систем для поддержки организма и клеточных взаимодействий с окружающей средой. Путь mTOR регулирует гомеостаз, непосредственно влияя на синтез белка, транскрипцию, аутофагию, метаболизм, биогенез и поддержание органелле. Неудивительно, что передача сигналов mTOR участвует во всей иерархии функции мозга, включая пролиферацию нервных стволовых клеток, сборку и поддержание цепей, зависимой от опыта пластичности и регуляции сложных поведений, таких как кормление, сон и циркадные ритмы. ...
    Функция mTOR опосредуется двумя большими биохимическими комплексами, определяемыми их соответствующим составом белка, и были тщательно рассмотрены в других местах (Dibble and Manning, 2013; Laplante and Sabatini, 2012) (рис. 1B). Вкратце, общими как для комплекса MTOR 1 (mTORC1), так и MTOR Complex 2 (mTORC2) являются: сам mTOR, летальный млекопитающий с белком 8 Sec13 (MLST8; также известен как GβL) и ингибирующий DEP-домен, содержащий меж, белок (MTOR-Interact (также Дептор). Специфической для MTORC1 является связанный с регулятором белок мишени млекопитающего рапамицина (Raptor) и богатого пролином субстрата AKT 40 кДа (PRAS40) (Kim et al., 2002; Laplante and Sabatini, 2012). Raptor необходим для активности MTORC1. Комплекс MTORC2 включает в себя нечувствительный рапамицин-компаньон mTOR (RICTOR), стресс-стресс млекопитающего, активируемый на карте киназы, белок 1 (MSIN1) и белки, наблюдаемые с риктором 1 и 2 (Protor 1 и 2) (Jacinto et al., 2006; Jacinto и др., 2004; RICTOR и MSIN1 имеют решающее значение для функции mTORC2.
    Рисунок 1: Доменная структура mTOR -киназы и компоненты mTORC1 и mTORC2
    Рисунок 2: Путь сигнализации mTOR
  11. ^ Jump up to: а беременный в Hay N, Sonenberg N (август 2004 г.). «Вверх по течению и вниз по течению от mTOR» . Гены и развитие . 18 (16): 1926–45. doi : 10.1101/gad.1212704 . PMID   15314020 .
  12. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Инь Й, Хуа Х, Ли М. и др. (Январь 2016). «MTORC2 способствует инсулиноподобному рецептору фактора роста типа I и активации рецептора инсулина посредством активности mTOR тирозинкиназы» . Клеточные исследования . 26 (1): 46–65. doi : 10.1038/cr.2015.133 . PMC   4816127 . PMID   26584640 .
  13. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Jacinto E, Loewith R, Schmidt A, et al. (Ноябрь 2004 г.). «Комплекс 2 млекопитающих контролирует актиновый цитоскелет и нечувствителен рапамицином». Природная клеточная биология . 6 (11): 1122–8. doi : 10.1038/ncb1183 . PMID   15467718 . S2CID   13831153 .
  14. ^ Powers T (ноябрь 2022 г.). Kellogg D (ред.). «История происхождения рапамицина: системное предвзятость в биомедицинских исследованиях и политике холодной войны» . Молекулярная биология клетки . 33 (13). doi : 10.1091/mbc.e22-08-0377 . PMC   9634974 . PMID   36228182 .
  15. ^ Sehgal SN, Baker H, Vézina C (октябрь 1975 г.). «Рапамицин (AY-22,989), новый противогрибковой антибиотик. II. Ферментация, выделение и характеристика». Журнал антибиотиков . 28 (10): 727–732. doi : 10.7164/антибиотики.28.727 . PMID   1102509 .
  16. ^ Jump up to: а беременный в Heitman J, Movva NR, Hall Mn (август 1991 г.). «Цели для остановки клеточного цикла иммунодепрессанта рапамицина у дрожжей». Наука . 253 (5022): 905–9. Bibcode : 1991sci ... 253..905H . doi : 10.1126/science.1715094 . PMID   1715094 . S2CID   9937225 .
  17. ^ Kunz J, Henriquez R, Schneider U, et al. (Май 1993). «Цель рапамицина у дрожжей, TOR2, является важным гомологом фосфатидилинозитолкиназы, необходимым для прогрессирования G1». Клетка . 73 (3): 585–596. doi : 10.1016/0092-8674 (93) 90144-F . PMID   8387896 . S2CID   42926249 .
  18. ^ Cafferkey R, Young PR, McLaughlin MM, et al. (Октябрь 1993). «Доминантные миссенс-мутации в новом дрожжевом белке, связанном с фосфатидилинозитол 3-киназой млекопитающих, и VPS34 аннулируют цитотоксичность рапамицина» . Мол -клеточная биол . 13 (10): 6012–23. doi : 10.1128/mcb.13.10.6012 . PMC   364661 . PMID   8413204 .
  19. ^ Jump up to: а беременный Magnuson B, Ekim B, Fingar DC (январь 2012 г.). «Регуляция и функция рибосомной белки S6 -киназы (S6K) в сигнальных сетях mTOR». Биохимический журнал . 441 (1): 1–21. doi : 10.1042/bj20110892 . PMID   22168436 . S2CID   12932678 .
  20. ^ Jump up to: а беременный Авраам Р.Т., Вийдерхт Г.Дж. (1996). «Иммунофармакология рапамицина». Ежегодный обзор иммунологии . 14 : 483–510. doi : 10.1146/annurev.immunol.14.1.483 . PMID   8717522 .
  21. ^ Bierer BE, Mattila PS, Standaert RF, et al. (Декабрь 1990). «Два различных пути передачи сигнала в Т -лимфоцитах ингибируются комплексами, образующимися между иммунофилином и FK506 или рапамицином» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (23): 9231–5. Bibcode : 1990pnas ... 87.9231b . doi : 10.1073/pnas.87.23.9231 . PMC   55138 . PMID   2123553 .
  22. ^ Bierer BE, Somers PK, Wandless TJ, et al. (Октябрь 1990). «Исследование иммунодепрессанта с неестественным иммунофилинным лигандом». Наука . 250 (4980): 556–9. Bibcode : 1990sci ... 250..556b . doi : 10.1126/science.1700475 . PMID   1700475 . S2CID   11123023 .
  23. ^ Dumont FJ, Melino MR, Staruch MJ, et al. (Февраль 1990 г.). «Иммуносупрессивные макролиды FK-506 и рапамицин действуют как взаимные антагонисты в мышиных Т-клетках» . J Immunol . 144 (4): 1418–24. doi : 10.4049/jimmunol.144.4.1418 . PMID   1689353 . S2CID   44256944 .
  24. ^ Dumont FJ, Staruch MJ, Koprak SL, et al. (Январь 1990). «Отдельные механизмы подавления активации мышиных Т-клеток родственными макролидами FK-506 и рапамицином» . J Immunol . 144 (1): 251–8. doi : 10.4049/jimmunol.144.1.251 . PMID   1688572 . S2CID   13201695 .
  25. ^ Harding MW, Galat A, Uehling DE, et al. (Октябрь 1989 г.). «Рецептор для иммунодепрессанта FK506 представляет собой цис-транс-пептидилпролилзомеразу». Природа . 341 (6244): 758–60. Bibcode : 1989natur.341..758h . doi : 10.1038/341758A0 . PMID   2477715 . S2CID   4349152 .
  26. ^ Fretz H, Albers MW, Galat A, et al. (Февраль 1991 г.). «Рапамицин и FK506, связывающие белки (иммунофилины)». Журнал Американского химического общества . 113 (4): 1409–1411. doi : 10.1021/ja00004a051 .
  27. ^ Liu J, Farmer JD, Lane WS, et al. (Август 1991). «Кальциневрин является общей мишенью комплексов циклофилина-циклоспорина А и FKBP-FK506». Клетка . 66 (4): 807–15. doi : 10.1016/0092-8674 (91) 90124-H . PMID   1715244 . S2CID   22094672 .
  28. ^ Kunz J, Henriquez R, Schneider U, et al. (Май 1993). «Цель рапамицина у дрожжей, TOR2, является важным гомологом фосфатидилинозитолкиназы, необходимым для прогрессирования G1». Клетка . 73 (3): 585–596. doi : 10.1016/0092-8674 (93) 90144-F . PMID   8387896 . S2CID   42926249 .
  29. ^ Хейтман Дж (ноябрь 2015). «Об обнаружении Tor как цель рапамицина» . PLO -патогены . 11 (11): E1005245. doi : 10.1371/journal.ppat.1005245 . PMC   4634758 . PMID   26540102 .
  30. ^ Кеннеди Б.К., Лапсинг Д.В. (2016). «Механистическая цель рапамицина: великий дирижер метаболизма и старения» . Клеточный метаболизм . 23 (6): 990–1003. doi : 10.1016/j.cmet.2016.05.009 . PMC   4910876 . PMID   27304501 .
  31. ^ «Символ отчет для mTOR» . Данные HGNC для mTOR . Комитет по номенклатуру Хьюго . 1 сентября 2020 года . Получено 2020-12-17 .
  32. ^ Токунага С., Йошино К, Йонезава К (январь 2004 г.). «MTOR интегрирует аминокислотные и энергетические пути». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 313 (2): 443–6. doi : 10.1016/j.bbrc.2003.07.019 . PMID   14684182 .
  33. ^ Wipperman MF, Montrose DC, Gotto AM, et al. (2019). «Мишн млекопитающего рапамицина: метаболический реостат для регуляции функции жировой ткани и сердечно -сосудистого здоровья» . Американский журнал патологии . 189 (3): 492–501. doi : 10.1016/j.ajpath.2018.11.013 . PMC   6412382 . PMID   30803496 .
  34. ^ Beevers CS, Li F, Liu L, et al. (Август 2006 г.). «Куркумин ингибирует мишень для млекопитающих, опосредованных рапамицином сигнальных путей в раковых клетках». Международный журнал рака . 119 (4): 757–64. doi : 10.1002/ijc.21932 . PMID   16550606 . S2CID   25454463 .
  35. ^ Кеннеди Б.К., Лапсинг Д.В. (июнь 2016 г.). «Механистическая цель рапамицина: великий дирижер метаболизма и старения» . Клеточный метаболизм . 23 (6): 990–1003. doi : 10.1016/j.cmet.2016.05.009 . PMC   4910876 . PMID   27304501 .
  36. ^ Huang S, Houghton PJ (декабрь 2001 г.). «Механизмы устойчивости к рапамицинам». Обновления лекарственной устойчивости . 4 (6): 378–91. doi : 10.1054/drup.2002.0227 . PMID   12030785 .
  37. ^ Jump up to: а беременный Huang S, Bjornsti MA, Houghton PJ (2003). «Рапамицины: механизм действия и устойчивость к клеткам» . Биология и терапия рака . 2 (3): 222–32. doi : 10.4161/cbt.2.3.360 . PMID   12878853 .
  38. ^ Jump up to: а беременный Ingargiola C, Turqueto Duarte G, Robalia C, et al. (Октябрь 2020 г.). «Цель растения рапамицина: проведение питания и метаболизма в фотосинтетических организмах» . Гены . 11 (11): 1285. doi : 10.3390/genes11111285 . PMC   7694126 . PMID   33138108 .
  39. ^ Jump up to: а беременный Ши Л, У, Шин Дж (июль 2018 г.). «Передача сигналов TOR в растениях: сохранение и инновации» . Разработка . 145 (13). doi : 10.1242/dev.160887 . PMC   6053665 . PMID   29986898 .
  40. ^ Xiong Y, Shen J (февраль 2014 г.). «Роль мишени в сетях сигнализации рапамицина в росте растений и метаболизме» . Физиология растений . 164 (2): 499–512. doi : 10.1104/pp.113.229948 . PMC   3912084 . PMID   24385567 .
  41. ^ Wullschleger S, Loewith R, Hall Mn (февраль 2006 г.). «Передача сигналов в росте и метаболизме» . Клетка . 124 (3): 471–84. doi : 10.1016/j.cell.2006.01.016 . PMID   16469695 .
  42. ^ Betz C, Hall Mn (ноябрь 2013 г.). "Где MTOR и что он там делает?" Полем Журнал клеточной биологии . 203 (4): 563–74. doi : 10.1083/jcb.201306041 . PMC   3840941 . PMID   24385483 .
  43. ^ Groenewoud MJ, Zwartkruis FJ (август 2013 г.). «Rheb и тряпки объединяются в лизосоме, чтобы активировать mTORC1». Биохимическое общество транзакций . 41 (4): 951–5. doi : 10.1042/bst20130037 . PMID   23863162 . S2CID   8237502 .
  44. ^ Efeyan A, Zoncu R, Sabatini DM (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосомов до болезней» . Тенденции в молекулярной медицине . 18 (9): 524–33. doi : 10.1016/j.molmed.2012.05.007 . PMC   3432651 . PMID   22749019 .
  45. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Ким Д.Х., Сарбассова Д.Д., Али С.М. и др. (Июль 2002 г.). «MTOR взаимодействует с Raptor, образуя чувствительный к питательным веществам комплекс, который сигнализирует о механизме роста клеток» . Клетка . 110 (2): 163–75. doi : 10.1016/s0092-8674 (02) 00808-5 . PMID   12150925 .
  46. ^ Ким Д.Х., Сарбассова Д.Д., Али С.М. и др. (Апрель 2003 г.). «Gbetal, положительный регулятор чувствительного к рапамицину пути, необходимого для чувствительного к питательным веществам взаимодействия между Raptor и MTOR» . Молекулярная клетка . 11 (4): 895–904. doi : 10.1016/s1097-2765 (03) 00114-x . PMID   12718876 .
  47. ^ Fang Y, Vilella-Bach M, Bachmann R, et al. (Ноябрь 2001 г.). «Опосредованная фосфатидной кислотой митогенная активация передачи сигналов mTOR». Наука . 294 (5548): 1942–5. Bibcode : 2001sci ... 294.1942f . doi : 10.1126/science.1066015 . PMID   11729323 . S2CID   44444716 .
  48. ^ Бонд P (март 2016 г.). «Регуляция mTORC1 с помощью факторов роста, энергетического статуса, аминокислот и механических стимулов с первого взгляда» . J. Int. Соц Спортивный питатель . 13 : 8. doi : 10.1186/s12970-016-0118-y . PMC   4774173 . PMID   26937223 .
  49. ^ Jump up to: а беременный в Frias MA, Thoreen CC, Jaffe JD, et al. (Сентябрь 2006 г.). «MSIN1 необходим для фосфорилирования AKT/PKB, а его изоформы определяют три различных mTORC2s» . Текущая биология . 16 (18): 1865–70. Bibcode : 2006cbio ... 16.1865f . doi : 10.1016/j.cub.2006.08.001 . PMID   16919458 .
  50. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Sarbassov DD, Ali SM, Kim DH, et al. (Июль 2004 г.). «Rictor, новый партнер по связыванию MTOR, определяет нечувствительный к рапамицину путь, и не независимый от Raptor, который регулирует цитоскелет» . Текущая биология . 14 (14): 1296–302. Bibcode : 2004cbio ... 14.1296d . doi : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . PMID   15268862 .
  51. ^ Betz C, Stracka D, Prescianotto-Baschong C, et al. (Июль 2013). «Особенность статьи: передача сигналов 2-AKT MTOR 2-AKT при митохондриях, ассоциированных с эндоплазматическими мембранами, регулирует физиологию митохондрий» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (31): 12526–34. doi : 10.1073/pnas.1302455110 . PMC   3732980 . PMID   23852728 .
  52. ^ Jump up to: а беременный Сарбассова Д.Д., Гертин Д.А., Али С.М. и др. (Февраль 2005 г.). «Фосфорилирование и регуляция AKT/PKB комплексом риктора-мтор». Наука . 307 (5712): 1098–101. Bibcode : 2005sci ... 307.1098s . doi : 10.1126/science.1106148 . PMID   15718470 . S2CID   45837814 .
  53. ^ Стивенс Л., Андерсон К., Стоко Д. и др. (Январь 1998). «Протеинкиназа B киназы, которые опосредуют фосфатидилинозитол 3,4,5-трисфосфат-зависимая активация протеинкиназы B». Наука . 279 (5351): 710–4. Bibcode : 1998sci ... 279..710S . doi : 10.1126/science.279.5351.710 . PMID   9445477 .
  54. ^ Carosi JM, Fourier C, Bensalem J, et al. (2022). «Ось Мтор-Лизосома в центре старения» . Febs Open Bio . 12 (4): 739–757. doi : 10.1002/2211-5463.13347 . PMC   8972043 . PMID   34878722 .
  55. ^ Zhou S, Tang X, Chen H (2018). «Сиртуины и резистентность к инсулину» . Границы в эндокринологии . 9 : 748. DOI : 10.3389/fendo.2018.00748 . PMC   6291425 . PMID   30574122 .
  56. ^ Baechle JJ, Chen N, Winer DA (2023). «Хроническое воспаление и признаки старения» . Молекулярный метаболизм . 74 : 101755. DOI : 10.1016/j.molmet.2023.101755 . PMC   10359950 . PMID   37329949 .
  57. ^ Jump up to: а беременный Lamming DW, Ye L, Katajisto P, et al. (Март 2012 г.). «Индуцированная рапамицином резистентность к инсулину опосредуется потерей MTORC2 и не связана с долговечностью» . Наука . 335 (6076): 1638–43. Bibcode : 2012sci ... 335.1638L . doi : 10.1126/science.1215135 . PMC   3324089 . PMID   22461615 .
  58. ^ Zinzalla V, Stracka D, Oppliger W, et al. (Март 2011 г.). «Активация mTORC2 по связи с рибосомой» . Клетка . 144 (5): 757–68. doi : 10.1016/j.cell.2011.02.014 . PMID   21376236 .
  59. ^ Zhang F, Zhang X, Li M, et al. (Ноябрь 2010). «Компонент комплекса MTOR RICTOR взаимодействует с PKCZETA и регулирует метастазирование раковых клеток» . РАНКА . 70 (22): 9360–70. doi : 10.1158/0008-5472.can-10-0207 . PMID   20978191 .
  60. ^ Гертин Д.А., Стивенс Д.М., Торен С.К. и др. (Декабрь 2006 г.). «Абляция у мышей компонентов MTORC Raptor, Rictor или MLST8 показывает, что MTORC2 необходим для передачи сигналов AKT-FOXO и PKCALPHA, но не S6K1» . Ячейка развития . 11 (6): 859–71. doi : 10.1016/j.devcel.2006.10.007 . PMID   17141160 .
  61. ^ Гу Й, Линднер Дж., Кумар А. и др. (Март 2011 г.). «Rictor/MTORC2 необходим для поддержания баланса между пролиферацией бета-клеток и размером клеток» . Диабет . 60 (3): 827–37. doi : 10.2337/db10-1194 . PMC   3046843 . PMID   21266327 .
  62. ^ Lamming DW, Demirkan G, Boylan JM, et al. (Январь 2014). «Передача сигналов печени механистической мишенью комплекса рапамицина 2 (mTORC2)» . FASEB Journal . 28 (1): 300–15. doi : 10.1096/fj.13-237743 . PMC   3868844 . PMID   24072782 .
  63. ^ Кумар А., Лоуренс Дж.С., Юнг Дай и др. (Июнь 2010 г.). «Специфичная для жира абляция риктора у мышей нарушает инсулинорегулируемую жировую клетку и метаболизм глюкозы и липидов всего тела» . Диабет . 59 (6): 1397–406. doi : 10.2337/db09-1061 . PMC   2874700 . PMID   20332342 .
  64. ^ LAMMING DW, Mihaylova MM, Katajisto P, et al. (Октябрь 2014). «Истощение риктора, важный белковый компонент mTORC2, снижает мужскую продолжительность жизни» . Старение ячейки . 13 (5): 911–7. doi : 10.1111/acel.12256 . PMC   4172536 . PMID   25059582 .
  65. ^ Feldman ME, Apsel B, Uotila A, et al. (Февраль 2009 г.). «Ингибиторы активного сайта MTOR-целевого рапамицина, устойчивые к MTORC1 и MTORC2» . PLOS Биология . 7 (2): E38. doi : 10.1371/journal.pbio.1000038 . PMC   2637922 . PMID   19209957 .
  66. ^ Wu JJ, Liu J, Chen EB, et al. (Сентябрь 2013 г.). «Повышенная продолжительность жизни млекопитающих и сегментарное и тканевое замедление старения после генетического восстановления экспрессии mTOR» . Сотовые отчеты . 4 (5): 913–20. doi : 10.1016/j.celrep.2013.07.030 . PMC   3784301 . PMID   23994476 .
  67. ^ Lawlor MA, Mora A, Ashby PR, et al. (Июль 2002 г.). «Основная роль PDK1 в регуляции размера и развития клеток у мышей» . Embo Journal . 21 (14): 3728–38. doi : 10.1093/emboj/cdf387 . PMC   126129 . PMID   12110585 .
  68. ^ Yang ZZ, Tschopp O, Baudry A, et al. (Апрель 2004 г.). «Физиологические функции протеинкиназы b/akt». Биохимическое общество транзакций . 32 (Pt 2): 350–4. doi : 10.1042/bst0320350 . PMID   15046607 .
  69. ^ Nojima A, Yamashita M, Yoshida Y, et al. (2013-01-01). «Гаплоинсуфальность AKT1 продлевает продолжительность жизни мышей» . Plos один . 8 (7): E69178. BIBCODE : 2013PLOSO ... 869178N . doi : 10.1371/journal.pone.0069178 . PMC   3728301 . PMID   23935948 .
  70. ^ CRESPO JL, Hall MN (декабрь 2002 г.). «Выяснение передачи сигналов Tor и рапамицина: уроки Saccharomyces cerevisiae» . Микробиология и молекулярная биология обзоры . 66 (4): 579–91, содержимое. doi : 10.1128/mmbr.66.4.579-591.2002 . PMC   134654 . PMID   12456783 .
  71. ^ Питер Г.Дж., Дюринг Л., Ахмед А (март 2006 г.). «Репрессия углеродного катаболита регулирует аминокислотные пермеазами в Saccharomyces cerevisiae через сигнальный путь Tor» . Журнал биологической химии . 281 (9): 5546–52. doi : 10.1074/jbc.m513842200 . PMID   16407266 .
  72. ^ Jump up to: а беременный Powers RW, Kaeberlein M, Caldwell SD, et al. (Январь 2006 г.). «Расширение хронологической продолжительности жизни у дрожжей путем снижения передачи сигналов пути» . Гены и развитие . 20 (2): 174–84. doi : 10.1101/gad.1381406 . PMC   1356109 . PMID   16418483 .
  73. ^ Jump up to: а беременный Kaeberlein M, Powers RW, Steffen KK, et al. (Ноябрь 2005 г.). «Регуляция репликативной длины дрожжей от Tor и Sch9 в ответ на питательные вещества». Наука . 310 (5751): 1193–6. Bibcode : 2005sci ... 310.1193K . doi : 10.1126/science.1115535 . PMID   16293764 . S2CID   42188272 .
  74. ^ Цзя К, Чен Д., Риддл Д.Л. (август 2004 г.). «Путь TOR взаимодействует с сигнальным путем инсулина, чтобы регулировать развитие личинок C. elegans, метаболизм и продолжительность жизни». Разработка . 131 (16): 3897–906. doi : 10.1242/dev.01255 . PMID   15253933 . S2CID   10377667 .
  75. ^ Капахи П., Зид Б.М., Харпер Т. и др. (Май 2004 г.). «Регуляция продолжительности жизни у дрозофилы путем модуляции генов в сигнальном пути TOR» . Текущая биология . 14 (10): 885–90. Bibcode : 2004cbio ... 14..885k . doi : 10.1016/j.cub.2004.03.059 . PMC   2754830 . PMID   15186745 .
  76. ^ Harrison DE, Strong R, Sharp ZD, et al. (Июль 2009 г.). «Рапамицин, накопленный в конце жизни, продлевает продолжительность жизни у генетически гетерогенных мышей» . Природа . 460 (7253): 392–5. Bibcode : 2009natur.460..392H . doi : 10.1038/nature08221 . PMC   2786175 . PMID   19587680 .
  77. ^ Миллер Р.А., Харрисон Д.Е., Эстл С.М. и соавт. (Июнь 2014 г.). «Опосредованное рапамицином увеличение продолжительности жизни у мышей является дозой, а половая зависит от пола и метаболически отличается от ограничения в рационе» . Старение ячейки . 13 (3): 468–77. doi : 10.1111/acel.12194 . PMC   4032600 . PMID   24341993 .
  78. ^ Fok WC, Chen Y, Bokov A, et al. (2014-01-01). «Мыши, получавшие рапамицин, имеют увеличение продолжительности жизни, связанного с серьезными изменениями в транскриптоме печени» . Plos один . 9 (1): E83988. Bibcode : 2014ploso ... 983988f . doi : 10.1371/journal.pone.0083988 . PMC   3883653 . PMID   24409289 .
  79. ^ Arriola Apelo SI, Pumper CP, Baar EL, et al. (Июль 2016 г.). «Прерывистое введение рапамицина продлевает продолжительность жизни мышей самки C57BL/6J» . Журналы геронтологии. Серия A, биологические науки и медицинские науки . 71 (7): 876–81. doi : 10.1093/gerona/glw064 . PMC   4906329 . PMID   27091134 .
  80. ^ Попович И.Г., Анисимов В.Н., Забезински М.А. и др. (Май 2014). «Расширение продолжительности жизни и профилактика рака у трансгенных мышей HER-2/Neu, получавших низкие прерывистые дозы рапамицина» . Биология и терапия рака . 15 (5): 586–92. doi : 10.4161/cbt.28164 . PMC   4026081 . PMID   24556924 .
  81. ^ Baar EL, Carbajal Ka, Ong IM, et al. (Февраль 2016 г.). «Специфичные для пола и ткани изменения передачи сигналов mTOR с возрастом у мышей C57BL/6J» . Старение ячейки . 15 (1): 155–66. doi : 10.1111/acel.12425 . PMC   4717274 . PMID   26695882 .
  82. ^ Карон А., Ричард Д., Лапланте М (июль 2015). «Роли MTOR Comblexes в липидном метаболизме». Ежегодный обзор питания . 35 : 321–48. doi : 10.1146/annurev-nutr-071714-034355 . PMID   26185979 .
  83. ^ Кота Д., Прулкс К., Смит К.А. и соавт. (Май 2006 г.). «Передача сигналов гипоталамуса mTOR регулирует потребление пищи». Наука . 312 (5775): 927–30. Bibcode : 2006sci ... 312..927c . doi : 10.1126/science.1124147 . PMID   16690869 . S2CID   6526786 .
  84. ^ Jump up to: а беременный Криете А., Босл В.Дж., Букер Г. (июнь 2010 г.). «Модель сотовых систем на основе правил с использованием мотивов обратной связи по циклам, опосредованным реакциями на стресс» . PLOS Computational Biology . 6 (6): E1000820. BIBCODE : 2010PLSCB ... 6E0820K . doi : 10.1371/journal.pcbi.1000820 . PMC   2887462 . PMID   20585546 .
  85. ^ Jump up to: а беременный Schieke SM, Phillips D, McCoy JP, et al. (Сентябрь 2006 г.). «Мишень млекопитающего пути рапамицина (mTOR) регулирует потребление митохондриального кислорода и окислительную способность» . Журнал биологической химии . 281 (37): 27643–52. doi : 10.1074/jbc.m603536200 . PMID   16847060 .
  86. ^ Yessenkyzy A, Saliev T, Zhanaliyeva M, et al. (2020). «Полифенолы как миметики с ограничением калорий и индукторы аутофагии в исследованиях старения» . Питательные вещества . 12 (5): 1344. DOI : 10.3390/nu12051344 . PMC   7285205 . PMID   32397145 .
  87. ^ Jump up to: а беременный Laberge R, Sun Y, Orjalo AV, et al. (2015). «MTOR регулирует секреторный фенотип, связанный с прожиргенным старением, способствуя трансляции IL1A» . Природная клеточная биология . 17 (8): 1049–1061. doi : 10.1038/ncb3195 . PMC   4691706 . PMID   26147250 .
  88. ^ Wang R, Yu Z, Sunchu B, et al. (2017). «Рапамицин ингибирует секреторный фенотип стареющих клеток с помощью NRF2-независимого механизма» . Старение ячейки . 16 (3): 564–574. doi : 10.1111/acel.12587 . PMC   5418203 . PMID   28371119 .
  89. ^ Wang R, Sunchu B, Perez VI (2017). «Рапамицин и ингибирование секреторного фенотипа». Экспериментальная геронтология . 94 : 89–92. doi : 10.1016/j.exger.2017.01.026 . PMID   28167236 . S2CID   4960885 .
  90. ^ Weichhart T (2018). «MTOR как регулятор продолжительности жизни, старения и клеточного старения: мини-обзор» . Геронтология . 84 (2): 127–134. doi : 10.1159/000484629 . PMC   6089343 . PMID   29190625 .
  91. ^ Xu K, Liu P, Wei W (декабрь 2014 г.). «Передача сигналов mTOR в онкогенезе» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры рака . 1846 (2): 638–54. doi : 10.1016/j.bbcan.2014.10.007 . PMC   4261029 . PMID   25450580 .
  92. ^ Гертин Д.А., Сабатини Д.М. (август 2005 г.). «Расширяющаяся роль MTOR в раке». Тенденции в молекулярной медицине . 11 (8): 353–61. doi : 10.1016/j.molmed.2005.06.007 . PMID   16002336 .
  93. ^ Pópulo H, Lopes JM, Soares P (2012). «Сигнальный путь mTOR при раке человека» . Международный журнал молекулярных наук . 13 (2): 1886–918. doi : 10.3390/ijms13021886 . PMC   3291999 . PMID   22408430 .
  94. ^ Истон Дж. Б., Хоутон П.Дж. (октябрь 2006 г.). «MTOR и раковая терапия». Онкоген . 25 (48): 6436–46. doi : 10.1038/sj.onc.1209886 . PMID   17041628 . S2CID   19250234 .
  95. ^ Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM (январь 2011 г.). «MTOR: от интеграции сигнала роста до рака, диабета и старения» . Природа обзор молекулярной клеточной биологии . 12 (1): 21–35. doi : 10.1038/nrm3025 . PMC   3390257 . PMID   21157483 .
  96. ^ Thomas GV, Tran C, Mellinghoff IK, et al. (Январь 2006 г.). «Индуцируемый гипоксией фактор определяет чувствительность к ингибиторам mTOR при раке почек». Природная медицина . 12 (1): 122–7. doi : 10.1038/nm1337 . PMID   16341243 . S2CID   1853822 .
  97. ^ Nemazanyy I, Espeillac C, Pende M, et al. (Август 2013). «Роль передачи сигналов PI3K, MTOR и AKT2 в онкогенезе печени посредством контроля экспрессии PKM2». Биохимическое общество транзакций . 41 (4): 917–22. doi : 10.1042/bst20130034 . PMID   23863156 .
  98. ^ Tang G, Gudsnuk K, Kuo SH, et al. (Сентябрь 2014). «Потеря mTOR-зависимой макроавтофагии вызывает аутистическую дефицит синаптической обрезки» . Нейрон . 83 (5): 1131–43. doi : 10.1016/j.neuron.2014.07.040 . PMC   4159743 . PMID   25155956 .
  99. ^ Rosner M, Hannerer M, Siegel N, et al. (Июнь 2008 г.). «Путь mTOR и его роль в генетических заболеваниях человека». Мутационные исследования . 659 (3): 284–92. Bibcode : 2008mrrmr.659..284r . doi : 10.1016/j.mrrev.2008.06.001 . PMID   18598780 .
  100. ^ Li X, Alafuzoff I, Soininen H, et al. (Август 2005 г.). «Уровни mTOR и его нижестоящих целей 4E-BP1, EEF2 и EEF2 киназы в отношениях с Тау в мозге болезни Альцгеймера». Журнал FEBS . 272 (16): 4211–20. doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04833.x . PMID   16098202 . S2CID   43085490 .
  101. ^ Chano T, Okabe H, Hulette CM (сентябрь 2007 г.). «Недостаточность RB1CC1 вызывает атрофию нейронов посредством изменения передачи сигналов MTOR и участвует в патологии болезней Альцгеймера». Исследование мозга . 1168 (1168): 97–105. doi : 10.1016/j.brainres.2007.06.075 . PMID   17706618 . S2CID   54255848 .
  102. ^ Selkoe DJ (сентябрь 2008 г.). «Растворимые олигомеры амилоидного бета-белка нарушают синаптическую пластичность и поведение» . Поведенческое исследование мозга . 192 (1): 106–13. doi : 10.1016/j.bbr.2008.02.016 . PMC   2601528 . PMID   18359102 .
  103. ^ Jump up to: а беременный Oddo S (январь 2012 г.). «Роль передачи сигналов mTOR при болезни Альцгеймера» . Границы в биологии . 4 (1): 941–52. doi : 10.2741/s310 . PMC   4111148 . PMID   22202101 .
  104. ^ Jump up to: а беременный WL, Cowburn RF, Li L, et al. (Август 2003 г.). «Повышенная регуляция фосфорилированной/активированной P70 S6-киназы и ее взаимосвязь с нейрофибриллярной патологией при болезни Альцгеймера» . Американский журнал патологии . 163 (2): 591–607. doi : 10.1016/s0002-9440 (10) 63687-5 . PMC   1868198 . PMID   12875979 .
  105. ^ Zhang F, Beharry ZM, Harris TE, et al. (Май 2009 г.). «Протеинкиназа PIM1 регулирует фосфорилирование PRAS40 и активность mTOR в клетках FDCP1». Биология и терапия рака . 8 (9): 846–53. doi : 10.4161/cbt.8.9.8210 . PMID   19276681 . S2CID   22153842 .
  106. ^ Koo EH, Squazzo SL (июль 1994 г.). «Свидетельство о том, что производство и высвобождение амилоидного бета-белка включают эндоцитарный путь» . Журнал биологической химии . 269 ​​(26): 17386–9. doi : 10.1016/s0021-9258 (17) 32449-3 . PMID   8021238 .
  107. ^ Jump up to: а беременный в Caccamo A, Majumder S, Richardson A, et al. (Апрель 2010). «Молекулярное взаимодействие между мишенью для млекопитающих рапамицина (mTOR), амилоид-бета и тау: влияние на когнитивные нарушения» . Журнал биологической химии . 285 (17): 13107–20. doi : 10.1074/jbc.m110.100420 . PMC   2857107 . PMID   20178983 .
  108. ^ Lafay-Chebassier C, Paccalin M, Page G, et al. (Июль 2005 г.). «Изменение передачи сигналов MTOR/P70S6K путем воздействия ABETA, а также в трансгенных моделях APP-PS1 и у пациентов с болезнью Альцгеймера» . Журнал нейрохимии . 94 (1): 215–25. doi : 10.1111/j.1471-4159.2005.03187.x . PMID   15953364 . S2CID   8464608 .
  109. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Caccamo A, Maldonado MA, Majumder S, et al. (Март 2011 г.). «Естественно, секретируемая амилоид-бета-бета увеличивает мишень млекопитающего рапамицина (MTOR) с помощью Pras40-опосредованного механизма» . Журнал биологической химии . 286 (11): 8924–32. doi : 10.1074/jbc.m110.180638 . PMC   3058958 . PMID   21266573 .
  110. ^ Sancak Y, Peter Tr. (Март 2007 г.). Полем Молекулярный Cel 25 (6): 903–1 doi : 10.1016/j.mmorce . PMID   173866266 .
  111. ^ Wang L, Harris TE, Roth RA, et al. (Июль 2007 г.). «PRAS40 регулирует активность киназы mTORC1 путем функционирования в качестве прямого ингибитора связывания субстрата» . Журнал биологической химии . 282 (27): 20036–44. doi : 10.1074/jbc.m702376200 . PMID   17510057 .
  112. ^ Пей Дж.Дж., Хугон Дж (декабрь 2008 г.). «Зависимая от mTOR передача сигналов при болезни Альцгеймера» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 12 (6b): 2525–32. doi : 10.1111/j.1582-4934.2008.00509.x . PMC   3828871 . PMID   19210753 .
  113. ^ Meske V, Albert F, Ohm TG (январь 2008 г.). «Связь мишени млекопитающего рапамицина с сигнальным путем фосфоинозитид-3-киназы регулирует белкопофосфатазу 2A- и гликогенсинтазу-киназу-3-зависимое фосфорилирование тау» . Журнал биологической химии . 283 (1): 100–9. doi : 10.1074/jbc.m704292200 . PMID   17971449 .
  114. ^ Janssens V, Goris J (февраль 2001 г.). «Протеинфосфатаза 2A: высокорегулируемое семейство сериновых/треониновых фосфатаз, вовлеченных в рост и передачу сигналов клеток» . Биохимический журнал . 353 (Pt 3): 417–39. doi : 10.1042/0264-6021: 3530417 . PMC   1221586 . PMID   11171037 .
  115. ^ Морита Т., Собуэ К (октябрь 2009 г.). «Спецификация нейрональной полярности, регулируемой локальной трансляцией CRMP2 и тау, через путь mTOR-P70S6K» . Журнал биологической химии . 284 (40): 27734–45. doi : 10.1074/jbc.m109.008177 . PMC   2785701 . PMID   19648118 .
  116. ^ Puighermanal E, Marsicano G, Busquets-Garcia A, et al. (Сентябрь 2009 г.). «Каннабиноидная модуляция долгосрочной памяти гиппокампа опосредуется передачей сигналов mTOR». Nature Neuroscience . 12 (9): 1152–8. doi : 10.1038/nn.2369 . PMID   19648913 . S2CID   9584832 .
  117. ^ Tischmeyer W, Schicknick H, Kraus M, et al. (Август 2003 г.). «Чувствительная к рапамицину передачу сигналов в долгосрочной консолидации слуховой коры, зависимой от памяти». Европейский журнал нейробиологии . 18 (4): 942–50. doi : 10.1046/j.1460-9568.2003.02820.x . PMID   12925020 . S2CID   2780242 .
  118. ^ Hoeffer CA, Klann E (февраль 2010 г.). «Передача сигналов MTOR: на перекрестке пластичности, памяти и болезней» . Тенденции в нейронауках . 33 (2): 67–75. doi : 10.1016/j.tins.2009.11.003 . PMC   2821969 . PMID   19963289 .
  119. ^ Kelleher RJ, Govindarajan A, Jung Hy, et al. (Февраль 2004 г.). «Трансляционное управление передачей сигналов MAPK в долгосрочной синаптической пластичности и памяти» . Клетка . 116 (3): 467–79. doi : 10.1016/s0092-8674 (04) 00115-1 . PMID   15016380 .
  120. ^ Ehninger D, Han S, Shilyansky C, et al. (Август 2008 г.). «Изменение дефицита обучения в мышиной модели туберозного склероза TSC2 +/- . Природная медицина . 14 (8): 843–8. doi : 10.1038/nm1788 . PMC   2664098 . PMID   18568033 .
  121. ^ Moreno JA, Radford H, Peretti D, et al. (Май 2012 г.). «Устойчивая трансляционная репрессия EIF2α-P опосредует прионную нейродегенерацию» . Природа . 485 (7399): 507–11. Bibcode : 2012natr.485..507m . doi : 10.1038/nature11058 . PMC   3378208 . PMID   22622579 .
  122. ^ Díaz-Troya S, Pérez-Pérez ME, Florencio FJ, et al. (Октябрь 2008 г.). «Роль TOR в регуляции аутофагии от дрожжей до растений и млекопитающих» . Аутофагия . 4 (7): 851–65. doi : 10.4161/auto.6555 . PMID   18670193 .
  123. ^ McCray BA, Taylor JP (декабрь 2008 г.). «Роль аутофагии в возрастной нейродегенерации». Нейро-сигналы . 16 (1): 75–84. doi : 10.1159/000109761 . PMID   18097162 . S2CID   13591350 .
  124. ^ Nedelsky NB, Todd PK, Taylor JP (декабрь 2008 г.). «Аутофагия и система убиквитин-протеасом: сотрудники в нейропротекции» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная основа болезни . 1782 (12): 691–9. doi : 10.1016/j.bbadis.2008.10.002 . PMC   2621359 . PMID   18930136 .
  125. ^ Рубинстейн, округ Колумбия (октябрь 2006 г.). «Роли внутриклеточных путей разрушения белка в нейродегенерации». Природа . 443 (7113): 780–6. Bibcode : 2006natur.443..780r . doi : 10.1038/nature05291 . PMID   17051204 . S2CID   4411895 .
  126. ^ Oddo S (апрель 2008 г.). «Система убиквитин-протеасом при болезни Альцгеймера» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 12 (2): 363–73. doi : 10.1111/j.1582-4934.2008.00276.x . PMC   3822529 . PMID   18266959 .
  127. ^ Li X, Li H, Li XJ (ноябрь 2008 г.). «Внутриклеточная деградация неправильно свернутых белков при полиглутаминовых нейродегенеративных заболеваниях» . Обзоры исследований мозга . 59 (1): 245–52. doi : 10.1016/j.brainresrev.2008.08.003 . PMC   2577582 . PMID   18773920 .
  128. ^ Caccamo A, Majumder S, Deng JJ, et al. (Октябрь 2009 г.). «Рапамицин спасает неправильную локализацию TDP-43 и связанную с ними низкомолекулярную массовую нестабильность нейрофиламента» . Журнал биологической химии . 284 (40): 27416–24. doi : 10.1074/jbc.m109.031278 . PMC   2785671 . PMID   19651785 .
  129. ^ Ravikumar B, Vacher C, Berger Z, et al. (Июнь 2004 г.). «Ингибирование mTOR индуцирует аутофагию и снижает токсичность экспансии полиглутамина в моделях мухи и мыши заболевания Хантингтона» . Природа генетика . 36 (6): 585–95. doi : 10.1038/ng1362 . PMID   15146184 .
  130. ^ Рами А (октябрь 2009 г.). «Обзор: Аутофагия в нейродегенерации: пожарный и/или инжиратор?» Полем Невропатология и прикладная нейробиология . 35 (5): 449–61. doi : 10.1111/j.1365-2990.2009.01034.x . PMID   19555462 .
  131. ^ Völkl, Simon, et al. «Гиперактивный путь mTOR способствует лимфопролиферации и аномальной дифференцировке при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме». Кровь, Журнал Американского общества гематологии 128.2 (2016): 227-238. https://doi.org/10.1182/blood-2015-11-685024
  132. ^ Arenas, Daniel J., et al. «Повышенная активация mTOR при идиопатической многоцентрической болезни Каслмана». Кровь 135.19 (2020): 1673-1684. https://doi.org/10.1182/blood.2019002792
  133. ^ El-Salem, Mouna, et al. «Конститутивная активация сигнального пути mTOR при посттрансплантационных лимфопролиферативных расстройствах». Лабораторное исследование 87.1 (2007): 29-39. https://doi.org/10.1038/labinvest.3700494
  134. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Brook MS, Wilkinson DJ, Phillips BE, et al. (Январь 2016). «Гомеостаз и пластичность скелетных мышц и пластичность у молодежи и старения: влияние питания и физических упражнений» . Acta Physiologica . 216 (1): 15–41. doi : 10.1111/apha.12532 . PMC   4843955 . PMID   26010896 .
  135. ^ Jump up to: а беременный Brioche T, Pagano AF, Py G, et al. (Апрель 2016 г.). «Мышечное истощение и старение: экспериментальные модели, жирные инфильтрации и профилактика» (PDF) . Молекулярные аспекты медицины . 50 : 56–87. doi : 10.1016/j.mam.2016.04.006 . PMID   27106402 . S2CID   29717535 .
  136. ^ Drummond MJ, Dreyer HC, Fry CS, et al. (Апрель 2009 г.). «Пищевая и сократительная регуляция синтеза белка скелетных мышц человека и передачи сигналов MTORC1» . Журнал прикладной физиологии . 106 (4): 1374–84. doi : 10.1152/japplphysiol.91397.2008 . PMC   2698645 . PMID   19150856 .
  137. ^ Salto R, Vílchez JD, Girón MD, et al. (2015). «β-гидрокси-β-метилбутират (HMB) способствует росту нейритов в клетках Neuro2A» . Plos один . 10 (8): E0135614. BIBCODE : 2015PLOSO..1035614S . doi : 10.1371/journal.pone.0135614 . PMC   4534402 . PMID   26267903 .
  138. ^ Kougias DG, Nolan SO, Koss WA, et al. (Апрель 2016 г.). «Бета-гидрокси-бета-метилбутират улучшает эффекты старения в дендритном дереве пирамидных нейронов в медиальной префронтальной коре как мужских, так и женских крыс». Нейробиология старения . 40 : 78–85. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2016.01.004 . PMID   26973106 . S2CID   3953100 .
  139. ^ Jump up to: а беременный Филлипс С.М. (май 2014). «Краткий обзор критических процессов в мышечной гипертрофии, вызванной физическими упражнениями» . Спортивная мед . 44 (Suppl 1): S71 - S77. doi : 10.1007/s40279-014-0152-3 . PMC   4008813 . PMID   24791918 .
  140. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Jia J, Abudu YP, Claude-Taupin A, et al. (Апрель 2018). «Галектины контролируют mTOR в ответ на повреждение эндомбран» . Молекулярная клетка . 70 (1): 120–135.e8. doi : 10.1016/j.molcel.2018.03.009 . PMC   5911935 . PMID   29625033 .
  141. ^ Noda T, Ohsumi Y (февраль 1998 г.). «Тор, гомолог фосфатидилинозитолкиназы, контролирует аутофагию у дрожжей» . Журнал биологической химии . 273 (7): 3963–6. doi : 10.1074/jbc.273.7.3963 . PMID   9461583 .
  142. ^ Dubouloz F, Deloche O, Wanke V, et al. (Июль 2005 г.). «Комплексы белков TOR и эго оркестраруют микроавтофагию в дрожжах» . Молекулярная клетка . 19 (1): 15–26. doi : 10.1016/j.molcel.2005.05.020 . PMID   15989961 .
  143. ^ Jump up to: а беременный Ganley IG, Lam Du H, Wang J, et al. (Май 2009 г.). «ULK1.ATG13.FIP200 комплекс опосредует передачу сигналов mTOR и имеет важное значение для аутофагии» . Журнал биологической химии . 284 (18): 12297–305. doi : 10.1074/jbc.m900573200 . PMC   2673298 . PMID   19258318 .
  144. ^ Jump up to: а беременный Jung Ch, Jun CB, Ro SH, et al. (Апрель 2009 г.). «Комплексы ULK-ATG13-FIP200 опосредуют передачу сигналов mTOR на механизм аутофагии» . Молекулярная биология клетки . 20 (7): 1992–2003. doi : 10.1091/mbc.e08-12-1249 . PMC   2663920 . PMID   19225151 .
  145. ^ Jump up to: а беременный Hosokawa N, Hara T, Kaizuka T, et al. (Апрель 2009 г.). «Ассоциация MTORC1 с питательными веществами с комплексом ULK1-ATG13-FIP200, необходимым для аутофагии» . Молекулярная биология клетки . 20 (7): 1981–91. doi : 10.1091/mbc.e08-12-1248 . PMC   2663915 . PMID   19211835 .
  146. ^ Hasegawa J, Maejima I, Iwamoto R, et al. (Март 2015 г.). «Селективная аутофагия: лизофагия» . Методы ​ 75 : 128–32. doi : 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 . PMID   25542097 .
  147. ^ Fraiberg M, Elazar Z (октябрь 2016 г.). «Комплекс TRIM16-Galactin3 опосредует аутофагию поврежденных энтемембранов» . Ячейка развития . 39 (1): 1–2. doi : 10.1016/j.devcel.2016.09.025 . PMID   27728777 .
  148. ^ Jump up to: а беременный в Chauhan S, Kumar S, Jain A, et al. (Октябрь 2016). «Одежда и галектины во всем мире сотрудничают и TRIM16 и галектин-3 совместно направляют аутофагию в гомеостазе повреждения эндорембраны» . Ячейка развития . 39 (1): 13–27. doi : 10.1016/j.devcel.2016.08.003 . PMC   5104201 . PMID   27693506 .
  149. ^ Nishimura T, Kaizuka T, Cadwell K, et al. (Март 2013). «FIP200 регулирует нацеливание на ATG16L1 на изоляционную мембрану» . Embo сообщает . 14 (3): 284–91. doi : 10.1038/inbom.2013.6 . PMC   3589088 . PMID   23392225 .
  150. ^ Gammoh N, Florey O, Overholtzer M, et al. (Февраль 2013 г.). «Взаимодействие между FIP200 и ATG16L1 различает комплексную комплексную и -зависимую от ULK1 и -индизависимую аутофагию» . Природа структурная и молекулярная биология . 20 (2): 144–9. doi : 10.1038/nsmb.2475 . PMC   3565010 . PMID   23262492 .
  151. ^ Jump up to: а беременный в Fujita N, Morita E, Itoh T, et al. (Октябрь 2013). «Рекрутирование аутофагического механизма в эндосомы во время инфекции опосредуется убиквитином» . Журнал клеточной биологии . 203 (1): 115–28. doi : 10.1083/jcb.201304188 . PMC   3798248 . PMID   24100292 .
  152. ^ Park JM, Jung CH, Seo M, et al. (2016-03-03). «Комплекс ULK1 опосредует передачу сигналов MTORC1 на механизм инициации аутофагии посредством связывания и фосфорилирования ATG14» . Аутофагия . 12 (3): 547–64. doi : 10.1080/15548627.2016.1140293 . PMC   4835982 . PMID   27046250 .
  153. ^ Dooley HC, Razi M, Polson HE, et al. (Июль 2014). «WIPI2 связывает конъюгацию LC3 с PI3P, образованием аутофагосом и клиренсом патогена путем набора ATG12-5-16L1» . Молекулярная клетка . 55 (2): 238–52. doi : 10.1016/j.molcel.2014.05.021 . PMC   4104028 . PMID   24954904 .
  154. ^ Kim J, Kundu M, Viollet B, et al. (Февраль 2011 г.). «AMPK и mTOR регулируют аутофагию посредством прямого фосфорилирования ULK1» . Природная клеточная биология . 13 (2): 132–41. doi : 10.1038/ncb2152 . PMC   3987946 . PMID   21258367 .
  155. ^ Kim J, Kim YC, Fang C, et al. (Январь 2013). «Дифференциальная регуляция различных комплексов VPS34 с помощью AMPK в питательном стрессе и аутофагии» . Клетка . 152 (1–2): 290–303. doi : 10.1016/j.cell.2012.12.016 . PMC   3587159 . PMID   23332761 .
  156. ^ Gwinn DM, Shackelford DB, Egan DF, et al. (Апрель 2008 г.). «AMPK фосфорилирование Raptor опосредует метаболическую контрольную точку» . Молекулярная клетка . 30 (2): 214–26. doi : 10.1016/j.molcel.2008.03.003 . PMC   2674027 . PMID   18439900 .
  157. ^ Иноки К, Чжу Т., Гуань К.Л. (ноябрь 2003 г.). «TSC2 опосредует реакцию на клеточную энергию на контрольный рост и выживание клеток» . Клетка . 115 (5): 577–90. doi : 10.1016/s0092-8674 (03) 00929-2 . PMID   14651849 .
  158. ^ Yoshida Y, Yasuda S, Fujita T, et al. (Август 2017). «FBXO27 направляет поврежденные лизосомы для аутофагии» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (32): 8574–8579. doi : 10.1073/pnas.1702615114 . PMC   5559013 . PMID   28743755 .
  159. ^ Хименес С.А., Кронин П.М., Кениг А.С. и др. (15 февраля 2012 г.). Варга Дж., Талавера Ф., Голдберг Е., Мехабер А.Дж., Даймонд Х.С. (ред.). «Склеродерма» . Medscape ссылка . Webmd . Получено 5 марта 2014 года .
  160. ^ Хадж-Али Р.А. (июнь 2013 г.). «Системный склероз» . Merck Manual Professional . Merck Sharp & Dohme Corp. Получено 5 марта 2014 года .
  161. ^ «Млекопитающая ингибиторы рапамицина (MTOR) в солидных опухолях» . Фармацевтический журнал . Получено 2018-10-18 .
  162. ^ Faivre S, Kroemer G, Raymond E (август 2006 г.). «Современное развитие ингибиторов mTOR как противоопухолевые агенты». Природные обзоры. Открытие наркотиков . 5 (8): 671–88. doi : 10.1038/nrd2062 . PMID   16883305 . S2CID   27952376 .
  163. ^ Hasty P (февраль 2010 г.). «Рапамицин: лекарство от всего, что беспокоит» . Журнал молекулярной клеточной биологии . 2 (1): 17–9. doi : 10.1093/jmcb/mjp033 . PMID   19805415 .
  164. ^ Bové J, Martínez-Vicente M, Vila M (август 2011 г.). «Борьба с нейродегенерацией с рапамицином: механистические идеи». Природные обзоры. Нейробиология . 12 (8): 437–52. doi : 10.1038/nrn3068 . PMID   21772323 . S2CID   205506774 .
  165. ^ Mannick JB, Morris M, Hockey HP, et al. (Июль 2018). «Ингибирование TORC1 усиливает иммунную функцию и уменьшает инфекции у пожилых людей» . Научная трансляционная медицина . 10 (449): EAAQ1564. doi : 10.1126/scitranslmed.aaq1564 . PMID   29997249 .
  166. ^ Estrela JM, Ortega A, Mena S, et al. (2013). «Птеростильбен: биомедицинские применения». Критические обзоры в клинических лабораторных науках . 50 (3): 65–78. doi : 10.3109/10408363.2013.805182 . PMID   23808710 . S2CID   45618964 .
  167. ^ McCubrey JA, Lertpiriyapong K, Steelman LS, et al. (Июнь 2017 г.). «Влияние ресвератрола, куркумина, берберина и других нутрицевтиков на старения, развитие рака, раковые стволовые клетки и микроРНК» . Старение . 9 (6): 1477–1536. doi : 10.18632/старение.101250 . PMC   5509453 . PMID   28611316 .
  168. ^ Malavolta M, Bracci M, Santarelli L, et al. (2018). «Индукторы старения, токсичных соединений и сенолитики: множественные лица, активирующие NRF2 фитохимические вещества при адъювантной терапии рака» . Посредники воспаления . 2018 : 4159013. DOI : 10.1155/2018/4159013 . PMC   5829354 . PMID   29618945 .
  169. ^ Gómez-Linton DR, Alavez S, Alarcón-Aguilar A, et al. (Октябрь 2019). «Некоторые природные соединения, которые увеличивают долговечность и стресс -сопротивление в модельных организмах старения». Биогеронтология . 20 (5): 583–603. doi : 10.1007/s10522-019-09817-2 . PMID   31187283 . S2CID   184483900 .
  170. ^ Li W, Qin L, Feng R, et al. (Июль 2019). «Новые сенолитические агенты, полученные из натуральных продуктов». Механизмы старения и развития . 181 : 1–6. doi : 10.1016/j.mad.2019.05.001 . PMID   31077707 . S2CID   147704626 .
  171. ^ «Межтакторы белка mTOR» . Справочная база данных белка человека . Университет Джона Хопкинса и Институт биоинформатики. Архивировано с оригинала 2015-06-28 . Получено 2010-12-06 .
  172. ^ Кумар В., Сабатини Д., Пандей П. и др. (Апрель 2000). «Регуляция рапамицина и FKBP-мишени 1/млекопитающего для рапамицина и CAP-зависимой инициации трансляции трансляцией C-ABL-тирозинкиназой» . Журнал биологической химии . 275 (15): 10779–87. doi : 10.1074/jbc.275.15.10779 . PMID   10753870 .
  173. ^ Sekulić A, Hudson CC, Homme JL, et al. (Июль 2000 г.). «Прямая связь между сигнальным путем с фосфоинозитидом 3-киназой-AKT и мишенью млекопитающего рапамицина в митогеновых стимулированных и трансформированных клетках». РАНКА . 60 (13): 3504–13. PMID   10910062 .
  174. ^ Ченг С.В., Фрайер Л.Г., Карлинг Д. и др. (Апрель 2004 г.). «THR2446 - это новая мишень фосфорилирования рапамицина (MTOR) млекопитающих, регулируемого статусом питательных веществ» . Журнал биологической химии . 279 (16): 15719–22. doi : 10.1074/jbc.c300534200 . PMID   14970221 .
  175. ^ Choi JH, Bertram PG, Drenan R, et al. (Октябрь 2002). «Протеин, ассоциированный с FKBP12-Rapamycin (FRAP), представляет собой киназу CLIP-170» . Embo сообщает . 3 (10): 988–94. doi : 10.1093/embo-reports/kvf197 . PMC   1307618 . PMID   12231510 .
  176. ^ Harris TE, Chi A, Shabanowitz J, et al. (Апрель 2006 г.). «MTOR-зависимая стимуляция ассоциации EIF4G и eIF3 с помощью инсулина» . Embo Journal . 25 (8): 1659–68. doi : 10.1038/sj.emboj.7601047 . PMC   1440840 . PMID   16541103 .
  177. ^ Jump up to: а беременный Schalm SS, Fingar DC, Sabatini DM, et al. (Май 2003 г.). «Связывание RAPTOR-опосредованного TOS регулирует мультисит-фосфорилирование 4E-BP1 и функцию» . Текущая биология . 13 (10): 797–806. Bibcode : 2003cbio ... 13..797s . doi : 10.1016/s0960-9822 (03) 00329-4 . PMID   12747827 .
  178. ^ Jump up to: а беременный в Hara K, Maruki Y, Long X, et al. (Июль 2002 г.). «Raptor, партнер по связыванию мишени рапамицина (TOR), опосредует действие TOR» . Клетка . 110 (2): 177–89. doi : 10.1016/s0092-8674 (02) 00833-4 . PMID   12150926 .
  179. ^ Jump up to: а беременный Wang L, Rhodes CJ, Lawrence JC (август 2006 г.). «Активация мишени млекопитающего рапамицина (mTOR) с помощью инсулина связана с стимуляцией связывания 4EBP1 с димерным комплексом mTOR 1» . Журнал биологической химии . 281 (34): 24293–303. doi : 10.1074/jbc.m603566200 . PMID   16798736 .
  180. ^ Jump up to: а беременный в Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, et al. (Апрель 2005 г.). «RHEB связывает и регулирует mTOR -киназу» . Текущая биология . 15 (8): 702–13. Bibcode : 2005cbio ... 15..702L . doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . PMID   15854902 .
  181. ^ Jump up to: а беременный Takahashi T, Hara K, Inoue H, et al. (Сентябрь 2000). «Карбоксильно-концевая область, консервативная среди киназ, связанных с фосфоинозитидкиназой, является необходимой для функции mTOR in vivo и in vitro». Гены к клеткам . 5 (9): 765–75. doi : 10.1046/j.1365-2443.2000.00365.x . PMID   10971657 . S2CID   39048740 .
  182. ^ Jump up to: а беременный Burnett PE, Barrow RK, Cohen NA, et al. (Февраль 1998 г.). «RAFT1 Фосфорилирование трансляционных регуляторов P70 S6-киназа и 4E-BP1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (4): 1432–7. Bibcode : 1998pnas ... 95.1432b . doi : 10.1073/pnas.95.4.1432 . PMC   19032 . PMID   9465032 .
  183. ^ Wang X, Beugnet A, Murakami M, et al. (Апрель 2005 г.). «Отличительные сигнальные события ниже по течению от mTOR сотрудничают, чтобы опосредовать влияние аминокислот и инсулина на белки, связывающие фактор инициации 4E» . Молекулярная и клеточная биология . 25 (7): 2558–72. doi : 10.1128/mcb.25.7.2558-2572.2005 . PMC   1061630 . PMID   15767663 .
  184. ^ Choi J, Chen J, Schreiber SL, et al. (Июль 1996 г.). «Структура комплекса FKBP12-рапамицина взаимодействует с связывающим доменом человеческого фрапа». Наука . 273 (5272): 239–42. Bibcode : 1996sci ... 273..239c . doi : 10.1126/science.273.5272.239 . PMID   8662507 . S2CID   27706675 .
  185. ^ Luker Ke, Smith MC, Luker GD, et al. (Август 2004 г.). «Кинетика регулируемых белковых взаимодействий, выявленная с помощью комплементации люциферазы светлячка в клетках и живых животных» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (33): 12288–93. Bibcode : 2004pnas..10112288L . doi : 10.1073/pnas.0404041101 . PMC   514471 . PMID   15284440 .
  186. ^ Banaszynski LA, Liu CW, Wandless TJ (апрель 2005 г.). «Характеристика FKBP.Rapamycin.frb Тернарный комплекс». Журнал Американского химического общества . 127 (13): 4715–21. doi : 10.1021/ja043277y . PMID   15796538 .
  187. ^ Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, et al. (Январь 1995). «Выделение белковой мишени комплекса FKBP12-рапамицина в клетках млекопитающих» . Журнал биологической химии . 270 (2): 815–22. doi : 10.1074/jbc.270.2.815 . PMID   7822316 .
  188. ^ Sabatini DM, Barrow RK, Blackshaw S, et al. (Май 1999). «Взаимодействие RAFT1 с гефирином, необходимым для чувствительной к рапамицину сигнализации». Наука . 284 (5417): 1161–4. Bibcode : 1999sci ... 284.1161S . doi : 10.1126/science.284.5417.1161 . PMID   10325225 .
  189. ^ Ha Sh, Kim DH, Kim IS, et al. (Декабрь 2006 г.). «PLD2 образует функциональный комплекс с mTOR/Raptor для трансдуцирования митогенных сигналов». Клеточная передача сигналов . 18 (12): 2283–91. doi : 10.1016/j.cellsig.2006.05.021 . PMID   16837165 .
  190. ^ Buerger C, Devries B, Stambolic V (июнь 2006 г.). «Локализация RHEB в эндомембране имеет решающее значение для его функции сигнализации». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 344 (3): 869–80. doi : 10.1016/j.bbrc.2006.03.220 . PMID   16631613 .
  191. ^ Jump up to: а беременный Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, et al. (Октябрь 2006 г.). «SIN1/MIP1 сохраняет целостность комплекса RICTOR-MTOR и регулирует фосфорилирование AKT и субстратную специфичность» . Клетка . 127 (1): 125–37. doi : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . PMID   16962653 .
  192. ^ McMahon LP, Yue W, Santen RJ, et al. (Январь 2005 г.). «Фарнезилтиосалициловая кислота ингибирует мишень млекопитающих для активности рапамицина (mTOR) как в клетках, так и in vitro, способствуя диссоциации комплекса-риапора mTOR» . Молекулярная эндокринология . 19 (1): 175–83. doi : 10.1210/me.2004-0305 . PMID   15459249 .
  193. ^ Oshiro N, Yoshino K, Hidayat S, et al. (Апрель 2004 г.). «Диссоциация Raptor от mTOR является механизмом индуцированного рапамицином ингибирования функции mTOR». Гены к клеткам . 9 (4): 359–66. doi : 10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x . HDL : 20.500.14094/D1002969 . PMID   15066126 . S2CID   24814691 .
  194. ^ Kawai S, Enzan H, Hayashi Y, et al. (Июль 2003 г.). «Винкулин: новый маркер для покоящихся и активированных звездчатых клеток печени в печени человека и крыс». Virchows Archiv . 443 (1): 78–86. doi : 10.1007/s00428-003-0804-4 . PMID   12719976 . S2CID   21552704 .
  195. ^ Choi KM, McMahon LP, Lawrence JC (май 2003 г.). «Два мотива в трансляционном репрессоре PHAS-I, необходимых для эффективного фосфорилирования мишенью для млекопитающего рапамицина и для распознавания Raptor» . Журнал биологической химии . 278 (22): 19667–73. doi : 10.1074/jbc.m301142200 . PMID   12665511 .
  196. ^ Jump up to: а беременный Nojima H, Tokunaga C, Eguchi S, et al. (Май 2003 г.). «Мишень млекопитающего партнера рапамицина (MTOR), Raptor, связывает субстраты MTOR P70 S6-киназа и 4E-BP1 через их мотивы передачи сигналов (TOS)» . Журнал биологической химии . 278 (18): 15461–4. doi : 10.1074/jbc.c200665200 . PMID   12604610 .
  197. ^ Jump up to: а беременный Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, et al. (Апрель 2006 г.). «Длительная обработка рапамицина ингибирует сборку MTORC2 и AKT/PKB» . Молекулярная клетка . 22 (2): 159–68. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . PMID   16603397 .
  198. ^ Цатсос А., Кандрор К.В. (январь 2006 г.). «Питательные вещества подавляют передача фосфатидилинозитол 3-киназы/AKT через раптор-зависимый mTOR-опосредованный субстрат 1 фосфорилирования рецепторного рецептора» . Молекулярная и клеточная биология . 26 (1): 63–76. doi : 10.1128/mcb.26.1.63-76.2006 . PMC   1317643 . PMID   16354680 .
  199. ^ Jump up to: а беременный в Sarbassov DD, Sabatini DM (ноябрь 2005 г.). «Окинок регуляции чувствительного к питательным веществам пути Raptor-MTOR и комплекса» . Журнал биологической химии . 280 (47): 39505–9. doi : 10.1074/jbc.m506096200 . PMID   16183647 .
  200. ^ Jump up to: а беременный Ян Q, Иноки К, Икенуэ Т. и соавт. (Октябрь 2006 г.). «Идентификация SIN1 в качестве важного компонента TORC2, необходимого для комплексной формирования и киназной активности» . Гены и развитие . 20 (20): 2820–32. doi : 10.1101/gad.1461206 . PMC   1619946 . PMID   17043309 .
  201. ^ Kumar V, Pandey P, Sabatini D, et al. (Март 2000 г.). «Функциональное взаимодействие между RAFT1/FRAP/mTOR и протеинкиназой CDELTA в регуляции CAP-зависимой инициации трансляции» . Embo Journal . 19 (5): 1087–97. doi : 10.1093/emboj/19.5.1087 . PMC   305647 . PMID   10698949 .
  202. ^ Long X, Ortiz-Vega S, Lin Y, et al. (Июнь 2005 г.). «Связывание RHEB с мишенью для млекопитающих с рапамицином (MTOR) регулируется достаточной аминокислотой» . Журнал биологической химии . 280 (25): 23433–6. doi : 10.1074/jbc.c500169200 . PMID   15878852 .
  203. ^ Смит Э.М., Финн С.Г., Ти А.Р. и др. (Май 2005 г.). «TSC2 туберозного склероза TSC2 не требуется для регуляции мишени млекопитающего рапамицина аминокислотами и определенными клеточными стрессами» . Журнал биологической химии . 280 (19): 18717–27. doi : 10.1074/jbc.m414499200 . PMID   15772076 .
  204. ^ Bernardi R, Guernah I, Jin D, et al. (Август 2006 г.). «PML ингибирует трансляцию HIF-1ALPHA и неоангиогенез посредством репрессии mTOR». Природа . 442 (7104): 779–85. Bibcode : 2006natur.442..779b . doi : 10.1038/nature05029 . PMID   16915281 . S2CID   4427427 .
  205. ^ Saitoh M, Pullen N, Brennan P, et al. (Май 2002 г.). «Регуляция варианта активированного S6 киназы 1 выявляет новую мишень для млекопитающего для сайта фосфорилирования рапамицина» . Журнал биологической химии . 277 (22): 20104–12. doi : 10.1074/jbc.m201745200 . PMID   11914378 .
  206. ^ Чианг Г.Г., Авраам Р.Т. (июль 2005 г.). «Фосфорилирование мишени для рапамицина млекопитающих (mTOR) в Ser-2448 опосредовано киназой P70S6» . Журнал биологической химии . 280 (27): 25485–90. doi : 10.1074/jbc.m501707200 . PMID   15899889 .
  207. ^ Holz MK, Blenis J (июль 2005 г.). «Идентификация S6-киназы 1 в качестве новой мишени млекопитающего рапамицина (mTOR), фосфорилирующей киназы» . Журнал биологической химии . 280 (28): 26089–93. doi : 10.1074/jbc.m504045200 . PMID   15905173 .
  208. ^ ISTANI S, HARA K, TOKUANAGA C, et al. (Ноябрь 1999). «Иммунопурфированная мишень для млекопитающих рапамицина фосфорилирует и активирует альфа -альфа -in vitro P70 S6 in vitro Журнал биологической химии 274 (48): 34493–8. Doi : 10.1074/ jbc.274.48.34493 HDL : 20.500.14094/ D1  10567431PMID
  209. ^ Toral-Barza L, Zhang WG, Lamison C, et al. (Июнь 2005 г.). «Характеристика клонированной полной длины и усеченной человеческой мишени для рапамицина: активность, специфичность и ингибирование ферментов, изученные с помощью анализа высокой емкости». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 332 (1): 304–10. doi : 10.1016/j.bbrc.2005.04.117 . PMID   15896331 .
  210. ^ Али С.М., Сабатини Д.М. (май 2005 г.). «Структура S6 киназы 1 определяет, фослирует ли Raptor-MTOR или Rictor-MTOR его сайт гидрофобного мотива» . Журнал биологической химии . 280 (20): 19445–8. doi : 10.1074/jbc.c500125200 . PMID   15809305 .
  211. ^ Edinger AL, Linardic CM, Chiang GG, et al. (Декабрь 2003 г.). «Дифференциальное влияние рапамицина на мишень для млекопитающих на функции передачи сигналов рапамицина в клетках млекопитающих». РАНКА . 63 (23): 8451–60. PMID   14679009 .
  212. ^ Леоне М., Кроуэлл К.Дж., Чен Дж. И др. (Август 2006 г.). «Домен FRB MTOR: Структура раствора ЯМР и конструкция ингибитора». Биохимия . 45 (34): 10294–302. doi : 10.1021/bi060976+ . PMID   16922504 .
  213. ^ Кристоф А.С., Маркс-Концзалик Дж., Биллингс Э. и др. (Сентябрь 2003 г.). «Стимуляция передачи сигнала и активатор транскрипции-1 (STAT1) транскрипции гена липополисахаридом и интерфероном-гамма регулируется мишенью для млекопитающих рапамицина» . Журнал биологической химии . 278 (36): 33637–44. doi : 10.1074/jbc.m301053200 . PMID   12807916 .
  214. ^ Yokogami K, Wakisaka S, Avruch J, et al. (Январь 2000). «Серин фосфорилирование и максимальная активация STAT3 во время передачи сигналов CNTF опосредованы mTOR рапамицина -мишень» . Текущая биология . 10 (1): 47–50. Bibcode : 2000cbio ... 10 ... 47y . doi : 10.1016/s0960-9822 (99) 00268-7 . PMID   10660304 .
  215. ^ Kusaba H, Ghosh P, Derin R, et al. (Январь 2005 г.). «Индуцированная интерлейкином-12 продукция интерферон-гамма с помощью Т-клеток периферической крови человека регулируется мишенью для млекопитающего рапамицина (mTOR)» . Журнал биологической химии . 280 (2): 1037–43. doi : 10.1074/jbc.m405204200 . PMID   15522880 .
  216. ^ Cang C, Zhou Y, Navarro B, et al. (Февраль 2013 г.). «MTOR регулирует лизосомальные АТФ-чувствительные двухкопорные каналы Na (+), чтобы адаптироваться к метаболическому состоянию» . Клетка . 152 (4): 778–90. doi : 10.1016/j.cell.2013.01.023 . PMC   3908667 . PMID   23394946 .
  217. ^ Wu S, Mikhailov A, Kallo-Hosein H, et al. (Январь 2002). «Характеристика убиквилина 1, белка-взаимодействующего с mTOR » Biochimica et Biophysica Acta (BB) - исследования молекулярных клеток 1542 (1–3): 41–5 Doi : 10.1016/s0167-4889 (01) 00164-1  11853878PMID

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MTOR&oldid=1246571407"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: b94e582580fb3a798c022fa02657ae5d__1726763100
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/b9/5d/b94e582580fb3a798c022fa02657ae5d.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
mTOR - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)