Тирозинкиназа

показывать Доступные белковые структуры:
Pfam	structures / ECOD
PDB	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	structure summary

Белковая тирозинкиназа
Белковая тирозинкиназа
	PDB 2HCK , отображаемый в Pymol
Идентификаторы
Символ	Pkinase_tyr
Pfam	PF07714
InterPro	IPR001245
УМНЫЙ	Tyrkc
PROSITE	PDOC00629
Краткое содержание	1APM / SACPOPE / SUPFAM
OPM Суперсемейство	186
OPM белок	2K1K
CDD	CD00192
Мембраном	3
Pfam
показывать Доступные белковые структуры:
Pfam	structures / ECOD
PDB	RCSB PDB; PDBe; PDBj
PDBsum	structure summary

Тирозинкиназа - это фермент , который может переносить фосфатную группу от АТФ в остатки тирозина специфических белков внутри клетки. Он функционирует как переключатель «ON» или «OFF» во многих сотовых функциях.

Тирозинкиназы принадлежат к более крупному классу ферментов, известных как протеинкиназы , которые также прикрепляют фосфаты к другим аминокислотам, таким как серин и треонин . Фосфорилирование белков киназами является важным механизмом передачи сигналов в клетках ( сигнальная трансдукция ) и регуляции клеточной активности, такой как деление клеток .

Протеинкиназы могут быть мутированы, застряли в положении «на» и вызывают нерегулируемый рост клетки, что является необходимым этапом для развития рака. Следовательно, ингибиторы киназы, такие как иматиниб и Osimertinib , часто являются эффективным лечением рака.

Большинство тирозинкиназ имеют связанную белковую тирозинфосфатазу , которая удаляет фосфатную группу.

Реакция

Протеинкиназы представляют собой группу ферментов, которые обладают каталитической субъединицей, которая переносит гамма-фосфат из нуклеозид-трифосфатов (часто АТФ) в один или несколько аминокислотных остатков в боковой цепи белкового субстрата, что приводит к конформационному изменению, влияющему на белковую функцию Полем Ферменты делятся на два широких класса, охарактеризованные в отношении специфичности субстрата: специфичный для серина/треонин и специфичный для тирозина (субъект этой статьи). ^{[ 1 ]}

Функция

Киназа представляет собой большое семейство ферментов, которые ответственны за катализирование переноса фосфорильной группы из донора нуклеозид -трифосфата, такого как АТФ, в акцепторную молекулу. ^{[ 2 ]} Тирозинкиназы катализируют фосфорилирование остатков тирозина в белках. ^{[ 2 ]} Фосфорилирование остатков тирозина, в свою очередь, вызывает изменение функции белка, в котором они содержатся. ^{[ 2 ]}

Фосфорилирование в остатках тирозина контролирует широкий спектр свойств в белках, таких как активность фермента, субклеточная локализация и взаимодействие между молекулами. ^{[ 3 ]} Кроме того, тирозинкиназы функционируют во многих каскадах передачи сигналов , где внеклеточные сигналы передаются через клеточную мембрану в цитоплазму и часто в ядро , где экспрессия генов может быть модифицирована. ^{[ 3 ]} Наконец, мутации могут привести к тому, что некоторые тирозинкиназы становятся конститутивно активными, несущением функциональным состоянием, которое может способствовать инициации или прогрессированию рака.

Тирозинкиназы функционируют в различных процессах, путях и действиях и отвечают за ключевые события в организме. Рецепторные тирозинкиназы функционируют в трансмембранной передаче сигналов, тогда как тирозинкиназы в функции клеток в передаче сигнала в ядро. ^{[ 4 ]} Активность тирозинкиназы в ядре включает контроль клеточного цикла и свойства транскрипционных факторов . ^{[ 3 ]} Таким образом, на самом деле активность тирозинкиназы участвует в митогенезе или индукции митоза в клетке; Белки в цитозоле и белках в ядре фосфорилируются в остатках тирозина во время этого процесса. ^{[ 3 ]} Клеточный рост и размножение могут в некоторой степени полагаться на тирозинкиназу. Функция тирозинкиназы наблюдалась в ядерной матрице , которая содержит не хроматин , а скорее ядерная оболочка и «фиброзная сеть», которая служит для физической стабилизации ДНК. ^{[ 3 ]} Чтобы быть специфическим, Lyn , тип киназы в семействе SRC , которая была идентифицирована в ядерной матрице, по -видимому, контролирует клеточный цикл . Тирозинкиназы семейства SRC тесно связаны, но демонстрируют широкий спектр функциональности. Роли или выражения тирозинкиназ семейства SRC значительно различаются в зависимости от типа клеток, а также во время роста и дифференцировки клеток. ^{[ 3 ]} Известно, что тирозинкиназы семейства Lyn и SRC в целом функционируют в путях передачи сигнала. ^{[ 3 ]} Есть доказательства того, что Лин локализован в клеточной мембране; Lyn ассоциируется как физически, так и функционально с различными рецепторными молекулами. ^{[ 3 ]}

Фибробласты - тип клетки, которая синтезирует внеклеточный матрикс и коллаген и участвует в заживлении ран - которые были трансформированы полиомавирусом, обладая более высокой активностью тирозина в клеточном матрице. Кроме того, было определено, что активность тирозинкиназы коррелирует с клеточной трансформацией . ^{[ 3 ]} Также было продемонстрировано, что фосфорилирование антигена среднего уровня на тирозине также связано с трансформацией клеток, изменение, которое похоже на клеточный рост или размножение. ^{[ 3 ]}

Передача механической силы и регуляторных сигналов довольно фундаментальна в нормальном выживании живого организма. Белковая тирозинкиназа тоже играет роль в этой задаче. Белковая тирозинкиназа, называемая PP125 , также называемая фокальной адгезионной киназой (FAK), вероятно, находится под рукой под воздействием клеточной очаговой адгезии, о чем свидетельствует иммунофлуоресцентная локализация FAK. Фокусные адгезии - это макромолекулярные структуры, которые функционируют при передаче механической силы и регуляторных сигналов. ^{[ 5 ]}

Клеточная пролиферация, как объяснено в некоторых деталях выше, может полагаться в некоторой части на тирозинкиназе. ^{[ 3 ]} Функция тирозинкиназы наблюдалась в ядерной матрице. Лин, тип киназы, которая была первой, которая была обнаружена в ядерной матрице, является частью семейства тирозинкиназ SRC, которые могут содержаться в ядре дифференцирующих, вызываемых кальцием кертиноцитов. Лин, в ядерной матрице, среди ядерной оболочки и «волокнистой сети», которая физически стабилизирует ДНК, была найдена функционирующей в связи с матрицей. Кроме того, он оказался условным к клеточному циклу. ^{[ 3 ]} Вклад белка Lyn в общую активность тирозинкиназы в ядерной матрице, однако, неизвестен; Поскольку LYN был извлечен лишь частично, точное измерение ее активности не могло быть управляется. ^{[ 3 ]} Показания, как таковые, заключаются в том, что, согласно Vegesna et al. (1996), полипептиды Lyn связаны с активностью тирозинкиназы в ядерной матрице. Извлеченный LYN был ферментативно активен, предлагая поддержку этого понятия.

Еще одна возможная и вероятная роль белковой тирозинкиназы заключается в том, что в случае кровообратной недостаточности и дисфункции органов, вызванной эндотоксином у крыс, где эффекты ингибиторов тирфостина и генистеина связаны с протеин тирозинкиназой. ^{[ 4 ]} Сигналы в окружении, полученных рецепторами в мембранах клеток, передаются в клеточную цитоплазму. Трансмембранная передача сигналов из -за рецепторных тирозинкиназ, согласно Bae et al. (2009), в значительной степени полагается на взаимодействия, например, опосредованным доменом белка SH2; Было определено посредством экспериментов, что селективность домена белка SH2 функционирует при опосредовании клеточных процессов с участием тирозинкиназы. Рецепторные тирозинкиназы могут с этим методом влиять на передачу сигналов рецептора фактора роста. Это одна из наиболее фундаментальных функций клеточной связи метазой. ^{[ 6 ]}

Регулирование

Основные изменения иногда вызываются, когда на фермент тирозинкиназы влияют другие факторы. Одним из факторов является молекула, которая обратимо обратимо, с помощью белка, называемого лигандом. Ряд рецепторных тирозинкиназ, хотя, конечно, не все, не выполняют активность протеин-киназы, пока они не будут заняты или активированы одним из этих лигандов. ^{[ 2 ]} Хотя дополнительные исследования показывают, что рецепторы остаются активными в эндосомах, когда -то считалось, что эндоцитоз, вызванный лигандами, был событием, ответственным за процесс, в котором рецепторы инактивированы. Активированные рецепторные тирозинкиназы рецепторы интернализованы (переработаны обратно в систему) в короткие сроки и в конечном итоге доставляются в лизосомы, где они становятся склонными к гидролазам катаболической кислоты, которые принимают участие в расщеплении. Интернализованные сигнальные комплексы участвуют в различных ролях в различных рецепторных системах тирозинкиназы, специфика которых была исследована. ^{[ 7 ]} Кроме того, лиганды участвуют в обратимом связывании с ингибиторами, связывающими нековалентно (ингибирование различных типов осуществляется в зависимости от того, связывают ли эти ингибиторы фермент, фермент-субстрат или оба). Мультивалентность, которая является атрибутом, который проявляет особый интерес для некоторых людей, участвующих в связанных научных исследованиях, является явлением, характеризующимся одновременным связыванием нескольких лигандов, расположенных на одной единице с несколькими совпадающими рецепторами на другом. ^{[ 8 ]} В любом случае, связывание лиганда с его партнером очевидно из -за эффектов, которые он может оказать на функциональность многих белков. ^{[ 2 ]} Активированные лиганд рецепторные тирозинкиназы, как их иногда упоминают, демонстрируют уникальный атрибут. После того, как киназа рецептора тирозина связана с его лигандом, она способна связываться с тирозинкиназой, находящейся в цитозоле клетки. ^{[ 2 ]}

Эритроциты

Примером этой спусковой системы в действии является процесс, посредством которого формирование эритроцитов регулируется . Млекопитающие обладают этой системой, которая начинается в почках, где производится сигнал развития. ^{[ 2 ]} Сигнал развития, также называемый цитокином , является эритропоэтином в этом случае. (Цитокины являются ключевыми регуляторами пролиферации и дифференцировки гематопоэтических клеток.) Активность эритропоэтина инициируется, когда активируются рецепторы гематопоэтического цитокина. ^{[ 9 ]} В регуляции эритроцитов эритропоэтин представляет собой белок, содержащий 165 аминокислот, которые играют роль в активации цитоплазматической протеинкиназы Jak. ^{[ 2 ]} Результаты некоторых более новых исследований также показали, что вышеупомянутые рецепторы цитокинов функционируют с членами семейства Jak Tyrosine Kinase . Цитокиновые рецепторы активируют Jak -киназы. Затем это приводит к фосфорилированию нескольких сигнальных белков, расположенных в клеточной мембране. Это впоследствии влияет как на стимуляцию лиганд-опосредованных рецепторов, так и активацию внутриклеточного сигнального пути. ^{[ 9 ]} Субстраты для як -киназ опосредуют некоторые реакции генов и многое другое. ^{[ 9 ]} Процесс также отвечает за опосредование производства клеток крови. ^{[ 2 ]} В этом случае эритропоэтин связывается с соответствующим рецептором плазматической мембраны, димеризации рецептора. ^{[ 2 ]} Димер отвечает за активацию киназы JAK посредством связывания. ^{[ 2 ]} Остатки тирозина, расположенные в цитоплазматическом домене рецептора эритропоэтина, следовательно, фосфорилируются активированной протеинкиназой JAK. ^{[ 2 ]} В целом, это также то, как рецепторная тирозинкиназа может быть активирована лигандом для регулирования образования эритроцитов. ^{[ Цитация необходима ]}

Другие примеры

Существуют дополнительные случаи активности белковой тирозинкиназы под влиянием фактора. Адаптерный белок, такой как GRB2 , будет связываться с остатками фосфат-тирозина под влиянием рецепторных протеинкиназ. Этот механизм является обычным, который провоцирует белковые взаимодействия. ^{[ 2 ]}

Кроме того, чтобы проиллюстрировать дополнительные обстоятельства, были определены, связанные с инсулином факторы, влияющие на тирозинкиназу. Субстраты рецептора инсулина - это молекулы, которые функционируют в передаче сигналов, регулируя эффекты инсулина. ^{[ 2 ]} Многие рецепторные ферменты обладают тесно связанной структурой и рецепторной тирозинкиназной активностью, и было определено, что основополагающим или прототипическим рецепторным ферментом является инсулин. ^{[ 2 ]} Субстраты рецептора инсулина IRS2 и IRS3 имеют уникальную характерную функцию и распределение ткани, которые служат для расширения возможностей сигнализации в путях, которые инициируются рецепторными тирозинкиназами. ^{[ 2 ]} Активированные IRS-1 молекулы усиливают сигнал, созданный инсулином. ^{[ 2 ]} Система рецепторов инсулина, напротив, по -видимому, снижает эффективность эндосомальной передачи сигналов. ^{[ 7 ]}

Система рецепторных рецепторов эпидермального фактора роста , как таковая, была использована в качестве промежуточного примера. ^{[ 7 ]} В этом случае некоторые сигналы производятся из фактической клеточной поверхности, но другие сигналы, похоже, исходят из эндосомов . Это разнообразие функции может быть средством для создания специфичных для лиганда сигналов. ^{[ 7 ]} Это подтверждает представление о том, что перенос, термин для модификации белков после трансляции мРНК, может иметь жизненно важное значение для функции передачи сигналов рецептора.

Структура

Белковые белки тирозинкиназы содержат домен протеинкиназы , который состоит из N-концевой доли, содержащей 5 бета-листовых цепей и альфа-спираль , называемой C-Helix, и C-концевой домен обычно содержит 6 спиральных спиртов (SELECES D, E, E, E, E, E, E, E, E, E, E, E, E, E, E, E, E, E, F, g, h и i). Две петли в центре контрольного катализа домена киназы. Каталитическая петля содержит мотив HRD (обычно с последовательности His-Arg-ASP). Аспартациновая кислота этого мотива образует водородную связь с группой OH субстрата на TYR во время катализа. Другой петлей - это петля активации, положение и конформация которого частично определяют, является ли киназа активной или неактивной. Цикл активации начинается с мотива DFG (обычно с последовательности ASP-PHE-GLY). ^{[ 10 ]}

доступны более 1800 3D -структур тирозинкиназ, доступных В банке белка . Примером является PDB : 1irk , кристаллическая структура тирозинкиназного домена человеческого рецептора инсулина .

Семьи

Существует 90 генов человека, которые содержат в общей сложности 94 белковых тирозинкиназных доменов (PTK). Четыре гена содержат как каталитически активную киназную домен, так и домен псевдокиназы (киназный домен без каталитической активности: Jak1 , Jak2 , Jak3 и Tyk2 ). Включая эти четыре гена, существует 82 гена человека, которые содержат каталитически активный домен тирозинкиназы, они разделены на два класса: рецепторные и нерецепторные тирозинкиназы.

Рецептор

К 2004 году 58 тирозинкиназ рецепторов было известно человека (RTK), сгруппированные в 20 подсемейств. Восемь из этих мембранных белков, которые содержат домены тирозиновой протеинкиназы, на самом деле являются псевдокиназами, без каталитической активности ( Epha10 , Ephb6 , Erbb3 , PTK7 , ROR1 , ROR2 , Ryk и Styk1 ). Рецепторные тирозинкиназы играют ключевую роль в разнообразных клеточных активности, включая рост (передача сигналов нейротрофинов), дифференцировку , метаболизм, адгезию, подвижность и смерть. ^{[ 11 ]} RTK состоят из внеклеточного домена, который способен связывать специфический лиганд, трансмембранной домен и внутриклеточный каталитический домен, который способен связывать и фосфорилировать выбранные субстраты. Связывание лиганда с внеклеточной областью вызывает серию структурных перестройств в RTK, которые приводят к его ферментативной активации. В частности, движение некоторых частей киназного домена обеспечивает свободный доступ к аденозин -трифосфату (АТФ) и субстрату к активному участку. Это вызывает каскад событий посредством фосфорилирования внутриклеточных белков, которые в конечном итоге передают («трансдуцировать») внеклеточный сигнал в ядро, вызывая изменения в экспрессии генов. Многие RTK участвуют в онкогенезе , либо путем мутации генов, либо транслокации хромосомы, ^{[ 12 ]} или просто путем избыточной экспрессии. В каждом случае результатом является гиперактивная киназа, которая дает аберрантный, не независимый лиганд, нерегулируемый рост стимула раковым клеткам.

Цитоплазматический/нерецептор

У людей существует 32 цитоплазматического белка тирозинкиназы ( EC 2.7.10.2 ).

Первой идентифицированной нерецепторной тирозинкиназой была белок V-SRC онкогенный . Большинство клеток животных содержат одного или нескольких членов SRC семейства тирозинкиназ . Было обнаружено, что вирус куриной саркомы , упомянутый выше вирус саркомы Rous, несет мутированные версии нормального клеточного гена SRC. ^{[ 13 ]} Мутированный ген V- SRC потерял нормальное встроенное ингибирование ферментной активности, которое характерно для клеточных SRC (C -SRC генов ). Было обнаружено, что члены семейства SRC регулируют многие клеточные процессы. Например, рецептор антигена Т-клеток приводит к внутриклеточной передаче сигналов путем активации LCK и FYN , двух белков, которые структурно похожи на SRC . ^{[ Цитация необходима ]}

Клиническое значение

Тирозинкиназы сегодня особенно важны из -за их последствий для лечения рака . Мутация, которая приводит к тому, что определенные тирозинкиназы являются конститутивно активными, была связана с несколькими видами рака. Иматиниб (названия брендов Gleevec и Glivec) - это лекарство, способное связывать каталитическую расщелину этих тирозинкиназ, ингибируя его активность. ^{[ 14 ]}

Активность тирозинкиназы также значительно участвует в других событиях, которые иногда считаются очень неблагоприятными. Например, усиленная активность фермента была вовлечена в нарушение функции определенных систем, таких как деление клеток. Также включены многочисленные заболевания, связанные с локальным воспалением, такие как атеросклероз и псориаз, или системное воспаление, такое как сепсис и септический шок. ^{[ 4 ]} Ряд вирусов нацелен на функцию тирозинкиназы во время инфекции. Вирус полиомы влияет на активность тирозинкиназы внутри ядерной матрицы. ^{[ 3 ]} Фибробласты - это клетки, участвующие в заживлении ран и образование структуры клеток в клетках млекопитающих. Когда эти клетки трансформируются вирусом полиомы, в клеточном матриксе наблюдается более высокая активность тирозина, что также коррелирует с клеточной пролиферацией. ^{[ 3 ]} Другим вирусом, нацеленным на тирозинкиназу, является вирус саркомы Rous , ретровирус, который вызывает саркому у цыплят. Инфицированные клетки демонстрируют очевидные модификации структуры и регуляцию роста клеток, которая чрезвычайно необычна. ^{[ 5 ]} Белковые тирозинкиназы, которые кодируются вирусом саркомы Rous, вызывают клеточную трансформацию и называются онкопротеинами. ^{[ 5 ]} Кроме того, тирозинкиназа иногда может функционировать неправильно таким образом, что приводит к немелкоклеточному раку легких. ^{[ 15 ]} Общий, широко распространенный рак, немелкий рак легкого является причиной смерти у большего количества людей, чем общее количество в раке молочной железы, колоректального и простаты вместе. ^{[ 15 ]}

Исследования показали, что фосфорилирование белка происходит на остатках тирозина как трансмембранно-рецепторными, так и мембранными белковыми тирозинкиназами в нормальных клетках. Фосфорилирование играет значительную роль в клеточной передаче сигналов, которая регулирует количество и разнообразие факторов роста. Об этом свидетельствует наблюдение, что клетки, пораженные вирусом саркомы, демонстрируют очевидные структурные модификации и полное отсутствие нормальной регуляции роста клеток. ^{[ 5 ]} Кодированные вирусом саркомы онкопротеины являются протеин тирозинкиназ, которые являются причиной и необходимы для этой клеточной трансформации. Активность фосфорилирования тирозина также увеличивается или уменьшается в сочетании с изменениями состава клеток и регуляции роста. Таким образом, определенная трансформация, демонстрируемая клетками, зависит от роли, которую демонстрирует тирозинкиназа. ^{[ 5 ]} Белковые тирозинкиназы играют важную роль в активации лимфоцитов . Кроме того, они функционируют в опосредовании путей общения в типах клеток, таких как надпочечники, хромафин, тромбоциты и нервные клетки.

Тирозинкиназа может стать нерегулируемым ферментом в организме из -за обсуждаемых влияний, таких как мутации и многое другое. Такое поведение вызывает хаос; Основные процессы становятся дезорганизованными. Системы, на которых организм полагается на неисправность, часто возникает при раке. Предотвращение этого типа обстоятельств очень желательно. Много исследований уже отмечало значительный эффект того, что ингибиторы радикально функционирующих белковые ферменты тирозинкиназы оказывают на связанные с ним болезни. ^{[ Цитация необходима ]} (См. Ингибитор тирозин-киназы )

Немелкоклеточный рак легких

Ответ рака на ингибитор тирозинкиназы был оценен в клиническом испытании. ^{[ 15 ]} В этом случае гефитиниб является ингибитором тирозинкиназы. Неправильная функция тирозинкиназы может привести к немелкоклеточному раку легкого . ^{[ 16 ]} Гефитиниб является ингибитором тирозинкиназы, который нацелен на рецептор эпидермального фактора роста , вызывая благоприятные результаты у пациентов с немелкоклеточным раком легких. Общий, широко распространенный рак, немелкий рак легкого является причиной смерти у большего количества людей, чем рак молочной железы, колоректального и простаты. ^{[ 15 ]} Это сильная мотивация для проведения исследований ингибиторов тирозинкиназы в качестве потенциальных мишеней при лечении рака. Гефитиниб, функционирующий как ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, улучшил симптомы, связанные с немелкоклеточным раком легких и приводил к рентгенографическим регрессиям опухоли. ^{[ 15 ]} Это пример эффективности такого ингибитора. Процесс торможения показывает, как поддерживает рак. Мутации в рецепторе эпидермального фактора роста активируют сигнальные пути, которые способствуют выживанию клеток. Клетки рака легких к клеткам становятся зависимыми от этих сигналов выживания. Ингибирование Гефитиниба сигналов выживания может быть способствующим его эффективности в качестве препарата для немелкоклеточного лечения рака клеток. ^{[ 16 ]}

Гефитиниб хорошо перенесен людьми, а лечение приводило к уровню улучшения симптомов 43% (с достоверностью 95% в интервале 33-53%) для пациентов, которые получали 250 мг гефитиниба и 35% (с 95% доверием в 26% -45% интервал) для тех, кто получил 500 мг. ^{[ 15 ]} В исследовании рецептор эпидермального фактора роста показал быстрый ответ на ингибитор, как показано в результате улучшения симптомов рака. В каждой группе улучшения были отмечены после одной недели лечения тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. ^{[ 15 ]} Применение гефитиниба один раз в день вызывало «быстрое» улучшение симптомов и регрессии опухоли у немелкоклеточных пациентов с раком легких. ^{[ 15 ]} В области медицинских исследований это особенно важный пример использования ингибитора для лечения рака, связанного с тирозинкиназой. Химиотерапия, хирургия и лучевая терапия были единственными основными вариантами, доступными до открытий, сделанных в этом исследовании. Побочные эффекты перорального лечения гефитиниба один раз в день считались значимыми. Диарея была зарегистрирована у 57% пациентов в группе 250 мг и у 75% от группы 500 мг. ^{[ 15 ]} У одного пациента была диарея более тяжелая, чем 2 -й степени, с до шести движений кишечника всего за один день. ^{[ 15 ]} Кроме того, смерть произошла, возможно, из -за лечения ингибитором тирозинкиназы эпидермального фактора роста; Однако корреляция не совсем ясна. ^{[ 15 ]} Кроме того, токсичность кожи наблюдалась у 62% пациентов в группе 250 мг. Тем не менее, побочные эффекты гефитиниба были только «в целом легком, управляемой, некумулятивной и обратимой». ^{[ 15 ]} К сожалению, прекращение приема ингибитора может быть единственной стратегией обращения с неблагоприятными симптомами. ^{[ 15 ]} Гефитиниб по -прежнему представляет собой разумно безопасное и эффективное лечение по сравнению с другими методами лечения рака.

Кроме того, рецептор эпидермального фактора роста играет решающую роль в онкогенезе , который представляет собой выработку новой опухоли. ^{[ 17 ]} два моноклональных антитела и еще один ингибитор тирозинкиназы из тирозинкиназы, называемые эрлотинибом, называемым эрлотинибом. К 2010 году также были разработаны ^{[ 17 ]}

12 июля 2013 г. FDA одобрено афатинибом «множественное рецептор, необратимое TKI» для лечения первой линии пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (NSCLC), опухоли которых имеют мутацию эпидермального рецептора фактора роста (EGFR)

Хронический миелоидный лейкоз

BCR-ABL является конститутивно активированной тирозинкиназой, которая связана с хронической миелоидной лейкозом. Он образуется из гена слияния, когда кусочки хромосом 9 и 22 ломаются и торговляют местами. Ген ABL от хромосомы 9 соединяется с геном BCR на хромосоме 22, чтобы сформировать ген слияния BCR-ABL. ^{[ 18 ]} Активность тирозинкиназы имеет решающее значение для трансформации BCR-ABL. Следовательно, ингибирование этого улучшает симптомы рака. Среди доступных в настоящее время ингибиторов для лечения CML являются иматиниб , дазатиниб , нилотиниб , босутиниб и понатиниб . ^{[ 19 ]}

Желудочно -кишечные стромальные опухоли

желудочно -кишечные стромальные опухоли Известно, что (GIST) выдерживают химиотерапию рака и не реагируют на какую -либо терапию (в 2001 году) в современных случаях. Тем не менее, ингибитор тирозинкиназы STI571 (иматиниб) эффективен при лечении пациентов с метастатическими желудочно -кишечными стромальными опухолями. ^{[ 20 ]} Желудочно-кишечные стромальные опухоли состоят из кластера мезенхимальных новообразований, которые образуются из предшественников к клеткам, которые составляют соединительные ткани в желудочно-кишечном тракте. ^{[ 20 ]} Большинство из этих опухолей обнаруживаются в желудке, хотя они также могут быть расположены в тонкой кишке или в другом месте в кишечном тракте. Клетки этих опухолей имеют рецептор фактора роста, связанный с активностью тирозинкиназы. ^{[ 20 ]} Этот рецептор фактора роста называется C-KIT и производится протоонкогеном ( C-KIT ). Мутация C-KIT вызывает конститутивную активность тирозинкиназы, что приводит к раковым желудочно-кишечным стромальным опухолям. Результаты мутации C-KIT включают неограниченную активность тирозинкиназы и пролиферацию клеток, нерегулируемое фосфорилирование C-KIT и нарушение некоторых путей связи. ^{[ 20 ]} Терапия иматинибом может ингибировать ненормальные механизмы передачи сигналов клеток в желудочно-кишечных стромальных опухолях. Это приводит к значительным ответам у пациентов и устойчивому контролю заболеваний. К 2001 году больше не было сомневано в том, что этот ингибитор может быть эффективным и безопасным у людей. ^{[ 7 ]} Аналогичным образом, было обнаружено, что ингибитор белковой тирозинкиназы STI571 значительно снижает физический размер опухолей; Они уменьшились примерно на 65% в размере за 4 месяца испытаний и продолжали уменьшаться. Новые поражения не появились, и ряд метастазов в печени полностью уменьшился до небываемости. Одиночный пациент в исследовании оставался здоровым после лечения. ^{[ 20 ]} Не существует эффективных средств лечения у распространенных желудочно-кишечных стромальных опухолей, но что STI571 представляет собой эффективное лечение при ранней стадии рака, связанного с конститутивно активной C-KIT, путем ингибирования неблагоприятной активности тирозинкиназы. ^{[ 20 ]}

Ингибиторы

Чтобы уменьшить активность фермента, молекулы ингибитора связываются с ферментами. Снижение активности фермента может отключить патоген или исправить неправильно функциональную систему; Таким образом, многие ингибиторы ферментов разрабатываются для использования в качестве лекарств широкой публикой.

Гист и иматиниб

Желудочно -кишечные стромальные опухоли (GIST) представляют собой мезенхимальные опухоли , которые влияют на желудочно -кишечный тракт. ^{[ 21 ]} Варианты лечения были ограничены. ^{[ 21 ]} Однако иматиниб , как ингибитор неисправного фермента, может быть эффективным. ^{[ 21 ]}

Хронический миелогенный лейкоз и нилотиниб

Если иматиниб не работает, пациенты с прогрессирующим хроническим миелогенным лейкозом могут использовать нилотиниб , дазатиниб , босутиниб , понатиниб или другой ингибитор фермента с неисправным, который вызывает лейкоз. ^{[ 22 ]} Этот ингибитор является высокоселективным ингибитором тирозинкиназы BCR-ABL . ^{[ 22 ]}

Другие

Сунитиниб является ингибитором пероральной тирозинкиназы, который действует на рецептор эндотелиального фактора эндотелиального эндотелиального фактора (VEGFR), рецептор фактора роста, полученный из тромбоцитов (PDGFR), рецептор фактора стволовых клеток и рецептор-стимулирующий колония (Burstein et al. 2008)

Гефитиниб и эрлотиниб ингибируют домен тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и могут использоваться для лечения рака легких и поджелудочной железы, где часто наблюдается чрезмерная экспрессия этой рецептор-рецепторной рецептор-клеточной поверхности.

Ингибиторы киназы также могут быть опосредованы. Паракринная передача сигналов опосредует реакцию на ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста. Паракрин активирует рецептор эпидермального фактора роста в эндотелиальных клетках опухоли, чтобы сделать это. ^{[ 23 ]}

Дазатиниб является SRC ингибитором тирозинкиназы , который эффективен как сенолитический , так и терапия хронической миелогенной лейкозом . ^{[ 24 ]}

Примеры

Человеческие белки, содержащие этот домен, включают:

Aatk ; Abl ; ABL2 ; Alk ; AXL ; BLK ; BMX ; Btk ; CSF1R ; CSK ; DDR1 ; DDR2 ; EGFR ; Epha1 ; Epha2 ; Epha3 ; Epha4 ; Epha5 ; Epha6 ; Epha7 ; Epha8 ; Epha10 ; Ephb1 ; Ephb2 ; Ephb3 ; Ephb4 ; Ephb6 ; ERBB2 ; ERBB3 ; Erbb4 ; FER ; FES ; FGFR1 ; FGFR2 ; FGFR3 ; FGFR4 ; Fgr ; FLT1 ; FLT3 ; FLT4 ; FRK ; Fyn ; GSG2 ; HCK ; IGF1R ; Ilk ; Инср ; Инср ; Irak4 ; Itk ; Jak1 ; Jak2 ; Jak3 ; Kdr ; Набор ; KSR1 ; Замок ; LMTK2 ; LMTK3 ; LTK ; Лин ; Мат ; Мертк ; Встретиться ; Mltk ; MST1R ; Мускус ; NPR1 ; Ntrk1 ; Ntrk2 ; Ntrk3 ; Pdgfra ; Pdgfrb ; PKDCC ; Plk4 ; PTK2 ; PTK2B ; PTK6 ; PTK7 ; Ret ; ROR1 ; ROR2 ; Ros1 ; Рик ; SRC ; SRMS ; Styk1 ; Syk ; ТЕК ; Тек ; Tex14 ; TIE1 ; TNK1 ; TNK2 ; Tnni3k ; Txk ; Tyk2 ; Tyro3 ; Да1 ; ZAP70

Смотрите также

Ссылки

^ Хэнкс С.К., Куинн А.М., Хантер Т (июль 1988 г.). «Семейство протеинкиназы: консервативные особенности и выведенная филогения каталитических доменов». Наука . 241 (4861): 42–52. Bibcode : 1988sci ... 241 ... 42H . doi : 10.1126/science.3291115 . PMID 3291115 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а ^п ^Q. Кокс М., Нельсон Д.Р. (2008). Lehninger: Принципы биохимии (пятое изд.). WH Freeman & Co. ISBN 978-1-4292-2416-1 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а Radha V, Nambirajan S, Swarup G (март 1996 г.). «Ассоциация лин тирозинкиназы с ядерной матрицей и клеточным циклом зависимых от изменений в активности тирозинкиназы, ассоциированной с матрицей» » . Европейский журнал биохимии . 236 (2): 352–359. doi : 10.1111/j.1432-1033.1996.00352.x . PMID 8612602 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Ruetten H, Themermann C (сентябрь 1997 г.). «Влияние тирфостинов и генистеина на кровообратную недостаточность и дисфункцию органов, вызванные эндотоксином у крысы: возможная роль белковой тирозинкиназы» . Британский журнал фармакологии . 122 (1): 59–70. doi : 10.1038/sj.bjp.0701345 . PMC 1564904 . PMID 9298529 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Schaller MD, Borgman CA, Cobb BS, Vines RR, Reynolds AB, Parsons JT (июнь 1992 г.). «PP125FAK Структурно отличительная белко-тирозинкиназа, связанная с очаговыми адгезиями» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (11): 5192–5196. Bibcode : 1992pnas ... 89.5192S . doi : 10.1073/pnas.89.11.5192 . PMC 49256 . PMID 1594631 .
^ Денгель Дж., Кратчмарова I, Благейв Б (октябрь 2009 г.). «Передача сигналов рецепторной тирозинкиназы: представление о количественной протеомике» . Молекулярные биосистемы . 5 (10): 1112–1121. doi : 10.1039/b909534a . PMID 19756300 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Wiley HS, Burke Pm (январь 2001 г.). «Регуляция передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы путем эндоцитарного переноса» . Трафик . 2 (1): 12–18. doi : 10.1034/j.1600-0854.2001.020103.x . PMID 11208164 . S2CID 7329602 .
^ Rinker S, Ke Y, Liu Y, Chhabra R, Yan H (июль 2008 г.). «Самостроитые наноструктуры ДНК для зависимых от расстояния мультивалентное связывание лиганда» . Природная нанотехнология . 3 (7): 418–422. doi : 10.1038/nnano.2008.164 . PMC 2556356 . PMID 18654566 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Silvennoinen O, Saharinen P, Paukku K, Takaluoma K, Kovanen P (июль 1997 г.). «Трансдукция сигнала рецептора цитокинов через джак тирозинкиназы и факторы транскрипта статистики». APMIS . 105 (7): 497-509. Doi : 10.1111/j.1699-0463.1997.tb05047.x . PMID 9269296 . S2CID 21902484 .
^ Modi V, Dunbrack RL (апрель 2019 г.). «Определение новой номенклатуры для структур активных и неактивных киназ» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (14): 6818–6827. doi : 10.1073/pnas.1814279116 . PMC 6452665 . PMID 30867294 .
^ Bhise SB, Nalawade AD, Wadhawa H (декабрь 2004 г.). «Роль ингибиторов белковой тирозинкиназы в терапии рака» . Индийский журнал биохимии и биофизики . 41 (6): 273–280. PMID 22900354 .
^ Gunby RH, Sala E, Tartari CJ, Puttini M, Gambacorti-Passerini C, Mologni L (ноябрь 2007 г.). «Онкогенные слияние тирозинкиназы в качестве молекулярных мишеней для противораковой терапии». Противораковые агенты в лекарственной химии . 7 (6): 594–611. doi : 10.2174/187152007784111340 . PMID 18045055 .
^ Тонтонос, Мэтью (27 декабря 2017 г.). «Как курица помогла решить загадку рака» . Мемориал Слоан Кеттеринг онкологический центр . Получено 27 октября 2022 года .
^ Вайнберг Р.А. (2007). Биология рака . Нью -Йорк: Garland Science, Taylor & Francis Group, LLC. С. 757–759. ISBN 978-0-8153-4076-8 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м Крис М.Г., Натале Р.Б., Хербст Р.С., Линч Т.Дж., Прагер Д., Белани С.П. и др. (Октябрь 2003 г.). «Эффективность гефитиниба, ингибитора эпидермальной рецепторной тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, у пациентов с симптомами с немелкоклеточным раком легкого: рандомизированное исследование» . Джама . 290 (16): 2149–2158. doi : 10.1001/Jama.290.16.2149 . PMID 14570950 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Сорделла Р., Белл Д.В., Хабер Д.А., Поселент Дж. (Август 2004 г.). «Гефитиниб-чувствительные мутации EGFR при раке легких активируют антиапоптотические пути». Наука . 305 (5687): 1163–1167. Bibcode : 2004sci ... 305.1163S . doi : 10.1126/science.1101637 . PMID 15284455 . S2CID 34389318 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Окамото I (январь 2010 г.). «Рецептор эпидермального фактора роста в отношении развития опухоли: целевая противораковая терапия EGFR» . Журнал FEBS . 277 (2): 309–315. doi : 10.1111/j.1742-4658.2009.07449.x . PMID 19922468 .
^ Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM, et al. (Апрель 2001 г.). «Эффективность и безопасность специфического ингибитора тирозинкиназы BCR-ABL при хронической миелоидной лейкозе» (PDF) . Новая Англия Журнал медицины . 344 (14): 1031–1037. doi : 10.1056/nejm200104053441401 . PMID 11287972 . S2CID 8399298 . Архивировано из оригинала (PDF) 2019-02-19.
^ Гарсия-Гутирес, Валентин; Брекчия, Массимо; Джаббур, Элиас; Мауро, Майкл; Кортес, Хорхе Э. (11 июля 2022 года). «Перспектива лечения хронической миелоидной лейкозы в хронической фазе лечения хронической миелоидной лейкозы» . Журнал гематологии и онкологии . 15 (1): 90. DOI : 10.1186/S13045-022-01309-0 . PMC 9272596 . PMID 35818053 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Tervahartiala P, Tuveson D, et al. (Апрель 2001 г.). «Влияние ингибитора тирозинкиназы STI571 у пациента с метастатической желудочно -кишечной стромальной опухолью» . Новая Англия Журнал медицины . 344 (14): 1052–1056. doi : 10.1056/nejm200104053441404 . PMID 11287975 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Blanke CD, Demetri GD, Von Mehren M, Heinrich MC, Eisenberg B, Fletcher JA, et al. (Февраль 2008 г.). «Долгосрочные результаты рандомизированного исследования II фазы II стандартного и более высокого дозы мезилата иматиниба для пациентов с неоперабельными или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями, экспрессирующими». Журнал клинической онкологии . 26 (4): 620–625. Citeseerx 10.1.1.690.6356 . doi : 10.1200/jco.2007.13.4403 . PMID 18235121 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, Kim DW, Cortes J, Gattermann N, et al. (Февраль 2008 г.). «Нилотиниб (ранее AMN107), высокоселективный ингибитор тирозинкиназы BCR-ABL, активен у пациентов с устойчивым к иматинибу или устойчивым к иматиниб-резистентным или интолюрантным хроническим миегенным лейкозом» . Кровь . 111 (4): 1834–1839. doi : 10.1182/blood-2007-04-083196 . HDL : 11567/2258870 . PMID 18048643 .
^ Кувай Т., Накамура Т., Сасаки Т., Ким С.Дж., Фан Д., Вилларес Г.Дж. и др. (Май 2008 г.). «Фосфорилированный рецептор фактора эпидермального фактора роста на эндотелиальных клетках, ассоциированных с опухолью, является первичной мишенью для терапии ингибиторами тирозинкиназы» . Неоплазия . 10 (5): 489–500. doi : 10.1593/neo.08200 . PMC 2373870 . PMID 18472966 .
^ Rivera-Torres J, San Hosé E (2019). «Ингибиторы SRC тирозинкиназы: новые перспективы их иммунного, противовирусного и сенатерапевтического потенциала» . Границы в фармакологии . 10 : 1011. doi : 10.3389/fphar.2019.01011 . PMC 6759511 . PMID 31619990 .

Внешние ссылки

Eukaryotic Linear Motif Resource Motif Class MOD_TYR_CSK
Тирозинкиназы на Кинкоре: ресурс конформации киназы: веб -ресурс для последовательности, структуры и филогении протеинкиназы
Группа тирозинкиназы
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для Uniprot : P08631 (тирозин-белковая киназа HCK) в PDBE-KB .
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для Uniprot : P00520 (тирозин-белковая киназа ABL1) на PDBE-KB .
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для Uniprot : O60674 (тирозин-белковая киназа Jak2) в PDBE-KB .

[pmid3291115-1] Хэнкс С.К., Куинн А.М., Хантер Т (июль 1988 г.). «Семейство протеинкиназы: консервативные особенности и выведенная филогения каталитических доменов». Наука . 241 (4861): 42–52. Bibcode : 1988sci ... 241 ... 42H . doi : 10.1126/science.3291115 . PMID 3291115 .

[Lehninger_2008-2] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а ^п ^Q. Кокс М., Нельсон Д.Р. (2008). Lehninger: Принципы биохимии (пятое изд.). WH Freeman & Co. ISBN 978-1-4292-2416-1 .

[Radha_1996-3] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м ^не ^а Radha V, Nambirajan S, Swarup G (март 1996 г.). «Ассоциация лин тирозинкиназы с ядерной матрицей и клеточным циклом зависимых от изменений в активности тирозинкиназы, ассоциированной с матрицей» » . Европейский журнал биохимии . 236 (2): 352–359. doi : 10.1111/j.1432-1033.1996.00352.x . PMID 8612602 .

[Ruetten_1997-4] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Ruetten H, Themermann C (сентябрь 1997 г.). «Влияние тирфостинов и генистеина на кровообратную недостаточность и дисфункцию органов, вызванные эндотоксином у крысы: возможная роль белковой тирозинкиназы» . Британский журнал фармакологии . 122 (1): 59–70. doi : 10.1038/sj.bjp.0701345 . PMC 1564904 . PMID 9298529 .

[Schaller_1992-5] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Schaller MD, Borgman CA, Cobb BS, Vines RR, Reynolds AB, Parsons JT (июнь 1992 г.). «PP125FAK Структурно отличительная белко-тирозинкиназа, связанная с очаговыми адгезиями» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 89 (11): 5192–5196. Bibcode : 1992pnas ... 89.5192S . doi : 10.1073/pnas.89.11.5192 . PMC 49256 . PMID 1594631 .

[Dengjel_2009-6] Денгель Дж., Кратчмарова I, Благейв Б (октябрь 2009 г.). «Передача сигналов рецепторной тирозинкиназы: представление о количественной протеомике» . Молекулярные биосистемы . 5 (10): 1112–1121. doi : 10.1039/b909534a . PMID 19756300 .

[Wiley_2001-7] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Wiley HS, Burke Pm (январь 2001 г.). «Регуляция передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы путем эндоцитарного переноса» . Трафик . 2 (1): 12–18. doi : 10.1034/j.1600-0854.2001.020103.x . PMID 11208164 . S2CID 7329602 .

[Rinker_2008-8] Rinker S, Ke Y, Liu Y, Chhabra R, Yan H (июль 2008 г.). «Самостроитые наноструктуры ДНК для зависимых от расстояния мультивалентное связывание лиганда» . Природная нанотехнология . 3 (7): 418–422. doi : 10.1038/nnano.2008.164 . PMC 2556356 . PMID 18654566 .

[Silvennoinen_1997-9] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Silvennoinen O, Saharinen P, Paukku K, Takaluoma K, Kovanen P (июль 1997 г.). «Трансдукция сигнала рецептора цитокинов через джак тирозинкиназы и факторы транскрипта статистики». APMIS . 105 (7): 497-509. Doi : 10.1111/j.1699-0463.1997.tb05047.x . PMID 9269296 . S2CID 21902484 .

[10] Modi V, Dunbrack RL (апрель 2019 г.). «Определение новой номенклатуры для структур активных и неактивных киназ» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 116 (14): 6818–6827. doi : 10.1073/pnas.1814279116 . PMC 6452665 . PMID 30867294 .

[11] Bhise SB, Nalawade AD, Wadhawa H (декабрь 2004 г.). «Роль ингибиторов белковой тирозинкиназы в терапии рака» . Индийский журнал биохимии и биофизики . 41 (6): 273–280. PMID 22900354 .

[pmid18045055-12] Gunby RH, Sala E, Tartari CJ, Puttini M, Gambacorti-Passerini C, Mologni L (ноябрь 2007 г.). «Онкогенные слияние тирозинкиназы в качестве молекулярных мишеней для противораковой терапии». Противораковые агенты в лекарственной химии . 7 (6): 594–611. doi : 10.2174/187152007784111340 . PMID 18045055 .

[13] Тонтонос, Мэтью (27 декабря 2017 г.). «Как курица помогла решить загадку рака» . Мемориал Слоан Кеттеринг онкологический центр . Получено 27 октября 2022 года .

[14] Вайнберг Р.А. (2007). Биология рака . Нью -Йорк: Garland Science, Taylor & Francis Group, LLC. С. 757–759. ISBN 978-0-8153-4076-8 .

[Kris_2003-15] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м Крис М.Г., Натале Р.Б., Хербст Р.С., Линч Т.Дж., Прагер Д., Белани С.П. и др. (Октябрь 2003 г.). «Эффективность гефитиниба, ингибитора эпидермальной рецепторной тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, у пациентов с симптомами с немелкоклеточным раком легкого: рандомизированное исследование» . Джама . 290 (16): 2149–2158. doi : 10.1001/Jama.290.16.2149 . PMID 14570950 .

[Sordella_2004-16] Jump up to: ^а ^{беременный} Сорделла Р., Белл Д.В., Хабер Д.А., Поселент Дж. (Август 2004 г.). «Гефитиниб-чувствительные мутации EGFR при раке легких активируют антиапоптотические пути». Наука . 305 (5687): 1163–1167. Bibcode : 2004sci ... 305.1163S . doi : 10.1126/science.1101637 . PMID 15284455 . S2CID 34389318 .

[Okamoto_2010-17] Jump up to: ^а ^{беременный} Окамото I (январь 2010 г.). «Рецептор эпидермального фактора роста в отношении развития опухоли: целевая противораковая терапия EGFR» . Журнал FEBS . 277 (2): 309–315. doi : 10.1111/j.1742-4658.2009.07449.x . PMID 19922468 .

[Druker_2001-18] Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM, et al. (Апрель 2001 г.). «Эффективность и безопасность специфического ингибитора тирозинкиназы BCR-ABL при хронической миелоидной лейкозе» (PDF) . Новая Англия Журнал медицины . 344 (14): 1031–1037. doi : 10.1056/nejm200104053441401 . PMID 11287972 . S2CID 8399298 . Архивировано из оригинала (PDF) 2019-02-19.

[19] Гарсия-Гутирес, Валентин; Брекчия, Массимо; Джаббур, Элиас; Мауро, Майкл; Кортес, Хорхе Э. (11 июля 2022 года). «Перспектива лечения хронической миелоидной лейкозы в хронической фазе лечения хронической миелоидной лейкозы» . Журнал гематологии и онкологии . 15 (1): 90. DOI : 10.1186/S13045-022-01309-0 . PMC 9272596 . PMID 35818053 .

[Joensuu_2001-20] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон Joensuu H, Roberts PJ, Sarlomo-Rikala M, Andersson LC, Tervahartiala P, Tuveson D, et al. (Апрель 2001 г.). «Влияние ингибитора тирозинкиназы STI571 у пациента с метастатической желудочно -кишечной стромальной опухолью» . Новая Англия Журнал медицины . 344 (14): 1052–1056. doi : 10.1056/nejm200104053441404 . PMID 11287975 .

[Blanke2008-21] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Blanke CD, Demetri GD, Von Mehren M, Heinrich MC, Eisenberg B, Fletcher JA, et al. (Февраль 2008 г.). «Долгосрочные результаты рандомизированного исследования II фазы II стандартного и более высокого дозы мезилата иматиниба для пациентов с неоперабельными или метастатическими желудочно-кишечными стромальными опухолями, экспрессирующими». Журнал клинической онкологии . 26 (4): 620–625. Citeseerx 10.1.1.690.6356 . doi : 10.1200/jco.2007.13.4403 . PMID 18235121 .

[le_Coutre_2008-22] Jump up to: ^а ^{беременный} Le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, Kim DW, Cortes J, Gattermann N, et al. (Февраль 2008 г.). «Нилотиниб (ранее AMN107), высокоселективный ингибитор тирозинкиназы BCR-ABL, активен у пациентов с устойчивым к иматинибу или устойчивым к иматиниб-резистентным или интолюрантным хроническим миегенным лейкозом» . Кровь . 111 (4): 1834–1839. doi : 10.1182/blood-2007-04-083196 . HDL : 11567/2258870 . PMID 18048643 .

[Kuwai_2008-23] Кувай Т., Накамура Т., Сасаки Т., Ким С.Дж., Фан Д., Вилларес Г.Дж. и др. (Май 2008 г.). «Фосфорилированный рецептор фактора эпидермального фактора роста на эндотелиальных клетках, ассоциированных с опухолью, является первичной мишенью для терапии ингибиторами тирозинкиназы» . Неоплазия . 10 (5): 489–500. doi : 10.1593/neo.08200 . PMC 2373870 . PMID 18472966 .

[pmid31619990-24] Rivera-Torres J, San Hosé E (2019). «Ингибиторы SRC тирозинкиназы: новые перспективы их иммунного, противовирусного и сенатерапевтического потенциала» . Границы в фармакологии . 10 : 1011. doi : 10.3389/fphar.2019.01011 . PMC 6759511 . PMID 31619990 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

v Т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)