Ингибитор тирозинкиназы

Ингибитор тирозинкиназы ( TKI ) представляет собой фармацевтическое препарат , который ингибирует тирозинкиназы . Тирозинкиназы представляют собой ферменты , ответственные за активацию многих белков каскадами трансдукции сигнала . Белки активируются путем добавления фосфатной группы в белок ( фосфорилирование ), этап, который ингибирует TKI. TKI обычно используются в качестве противоопухолевых препаратов. Например, они существенно улучшили результаты хронической миелогенной лейкозы . Они также использовались для лечения других заболеваний, таких как идиопатический легочный фиброз .

Их также называют тирфостинами , коротким названием « тирозина фосфорилирования ингибитор », первоначально придуманный в публикации 1988 года, ^{[ 1 ]} которое было первым описанием соединений, ингибирующих каталитическую активность рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Исследование 1988 года стало первой демонстрацией систематического поиска и обнаружения ингибиторов фосфорилирования тирозина, которые не ингибируют протеинкиназы которые фосфорилируют сериновые или треонин , рецептор инсулина . Кроме того, было показано, что, несмотря на сохранение доменов тирозин-киназы, можно спроектировать и синтезировать тирфостины, которые различают даже тесно связанные белковые тирозинкиназы, такие как EGFR и его близкий относительный HER2 . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}

Разработка лекарств

Многочисленные TKI, нацеленные на различные тирозинкиназы, были получены инициаторами этих соединений и доказали, что являются эффективными анти- опухолевыми агентами и антисетекемическими агентами . ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]} Основываясь на этой работе, иматиниб был разработан против хронической миелогенной лейкозы (CML) ^{[ 6 ]} и позже гефитиниб и эрлотиниб, стремясь к рецептору EGF. Дазатиниб является SRC ингибитором тирозинкиназы , который эффективен как сенолитический , так и в качестве терапии для CML. ^{[ 7 ]}

Сунитиниб , ингибитор рецепторов для FGF , PDGF и VEGF, также основан на ранних исследованиях TKI, направленных на рецепторы VEGF . ^{[ 8 ]}

Adavosertib является ингибитором киназы WEE1 , который проходит многочисленные клинические испытания при лечении рефрактерных солидных опухолей. ^{[ 9 ]} Однако такая токсичность, как миелосупрессия , диарея и суправентрикулярная тахиаритмия, возникли при попытке определить токсичность и эффективность препарата. ^{[ 10 ]}

Лапатиниб , одобренный FDA для лечения в сочетании с химиотерапией или гормональной терапией, в настоящее время также проходит клинические испытания при лечении HER2 -повышающего рака молочной железы, поскольку предполагается прерывистая высокая доза терапия, может иметь лучшую эффективность с управляемой токсичностью, чем стандартная непрерывность. дозирование. Клиническое исследование фазы I обнаружило ответы и драматические реакции на эту линию лечения, причем наиболее распространенной токсичностью является диарея. ^{[ 11 ]}

Иматиниб, сунитиниб, сорафениб и пазопаниб были изучены при лечении агрессивного фиброматоза (десмоидальная опухоль). ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}

Механизмы

TKI работают по четырем различным механизмам: они могут конкурировать с аденозин -трифосфатом (АТФ), фосфорилирующимся сущностью, субстратом или обоими или могут действовать в области аллостерического способа, а именно связываться с сайтом за пределами активного сайта, влияя на его активность конформационным изменением Полем ^{[ 14 ]} Недавно было показано, что TKI лишают тирозинкиназы доступа к системе молекулярного шаперона CDC37 - HSP90 , от которой они зависят от своей клеточной стабильности, что приводит к их убиквитиляции и деградации. ^{[ 15 ]} Терапия трансдукции сигнала также может использоваться для пролиферативных заболеваний, не являющихся раковыми заболеваниями, и для воспалительных состояний. ^{[ 16 ]} Примером является NintedAnib для лечения идиопатического легочного фиброза . ^{[ 17 ]}

Смотрите также

Ссылки

^ Яиш П., Газит А., Гилон С., Левицки А. (1988). «Блокирование EGF-зависимой пролиферации клеток с помощью ингибиторов рецепторной киназы EGF». Наука . 242 (4880): 933–935. Bibcode : 1988sci ... 242..933y . doi : 10.1126/science.3263702 . PMID 3263702 . S2CID 9593087 .
^ Газит А., Оегов Н., Познер I, Яиш П., Порадосу Е., Гилон С., Левицки А. (1991). «Тирфостины. 2. Гетероциклические и альфа-замещенные бензилиденемалонитрильные тирфостины как мощные ингибиторы рецептора EGF и тирозинкиназ ERBB2/Neu». J Med Chem . 34 (6): 1896–907. doi : 10.1021/jm00110a022 . PMID 1676428 .
^ Osherov N, Gazit A, Gilon C, Levitzki A (1993). «Селективное ингибирование эпидермального фактора роста и рецепторов HER2/NEU тирфостинами» . J Biol Chem . 268 (15): 11134–42. doi : 10.1016/s0021-9258 (18) 82102-0 . PMID 8098709 .
^ Anafi M, Gazit A, Zehavi A, Ben-neriah Y, Levitzki A (1993). «Индуцированное тирфостином ингибирование активности тирозинкиназы P210BCR-ABL индуцирует K562 для дифференциации» . Кровь . 82 (12): 3524–9. doi : 10.1182/blood.v82.12.3524.3524 . PMID 7505115 .
^ Meydan N, Grunberger T, Dadi H, Shahar M, Arpaia E, Lapidot Z, Leeder JS, Freedman M, Cohen A, Gazit A, Levitzki A, Roifman CM (1996). «Ингибирование острого лимфобластного лейкоза ингибитором JAK-2». Природа . 379 (6566): 645–8. Bibcode : 1996natur.379..645m . doi : 10.1038/379645A0 . PMID 8628398 . S2CID 2528506 .
^ Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, Zimmermann J, Lydon NB (1996). «Влияние селективного ингибитора тирозинкиназы ABL на рост положительных клеток BCR-ABL». Nat Med . 2 (5): 561–6. doi : 10.1038/nm0596-561 . PMID 8616716 . S2CID 36102747 .
^ Ривера-Торрес Дж., Хосе Э.С. (2019). «Ингибиторы SRC тирозинкиназы: новые перспективы их иммунного, противовирусного и сенатерапевтического потенциала» . Границы в фармакологии . 10 : 1011. doi : 10.3389/fphar.2019.01011 . PMC 6759511 . PMID 31619990 .
^ Strawn LM, McMahon G, App H, Schreck R, Kuchler WR, Longhi MP, Hui TH, Tang C, Levitzki A, Gazit A, Chen I, Keri G, Orfi L, Risau W, Flamme I, Ullrich A, Hirth Kp , Shawver LK (1996). «FLK-1 как мишень для ингибирования роста опухоли». Рак . 56 (15): 3540–5. PMID 8758924 .
^ «Словарь лекарств NCI Адавосертиб» . Национальный раковый словарь . 2 февраля 2011 года . Получено 20 апреля 2018 года .
^ Do K, et al. (Октябрь 2015). «Фаза I исследования AZD1775 с одним агентом (MK-1775), ингибитора киназы WEE1, у пациентов с рефрактерными солидными опухолями» . Журнал клинической онкологии . 33 (30): 3409–15. doi : 10.1200/jco.2014.60.4009 . PMC 4606059 . PMID 25964244 .
^ Chien AJ, et al. (Май 2014). «Фаза I доза-эскалационная исследование 5-дневной прерывистой пероральной лепатиниб-терапии у пациентов с рецептором эпидермального фактора роста человека 2-euperpressing рак молочной железы» . Журнал клинической онкологии . 32 (14): 1472–79. doi : 10.1200/jco.2013.52.1161 . PMC 4017711 . PMID 24711549 .
^ Мангла, Анкит; Агарвал, Никки; Шварц, Гэри (2024-01-25). «Десмоидные опухоли: текущая перспектива и лечение» . Текущие варианты лечения в онкологии . 25 (2): 161–175. doi : 10.1007/s11864-024-01177-5 . ISSN 1527-2729 . PMC 10873447 . PMID 38270798 .
^ Ли, Юн-сук; Джу, Мин Вук; Шин, Сын-Хан; Хонг, Сунган; Чунг, Ян-Гук (2024-01-08). «Современные концепции лечения для фиброматоза демоидного типа внесабдоминала: повествовательный обзор» . Рак . 16 (2): 273. doi : 10.3390/раковые заболевания16020273 . ISSN 2072-6694 . PMC 10813957 . PMID 38254764 .
^ Познер I, Энгель М., Газит А., Левицки А. (1994). «Кинетика ингибирования тирфостинами тирозинкиназы активности эпидермального рецептора фактора роста и анализ новой компьютерной программой». Мол Фармакол . 45 (4): 673–83. PMID 8183246 .
^ Полиер; и др. (2013). «АТФ-конкурентоспособные ингибиторы блокируют рекрутирование протеинкиназы в систему HSP90-CDC37» . Природная химическая биология . 9 (5): 307–312. doi : 10.1038/nchembio.1212 . PMC 5695660 . PMID 23502424 .
^ Левицки А., Мишани Е. (2006). «Тирфостины и другие ингибиторы тирозинкиназы». Annu Rev Biochem . 75 : 93–109. doi : 10.1146/annurev.biochem.75.103004.142657 . PMID 16756486 .
^ "Vargatef Epar" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 20 января 2020 года.

[1] Яиш П., Газит А., Гилон С., Левицки А. (1988). «Блокирование EGF-зависимой пролиферации клеток с помощью ингибиторов рецепторной киназы EGF». Наука . 242 (4880): 933–935. Bibcode : 1988sci ... 242..933y . doi : 10.1126/science.3263702 . PMID 3263702 . S2CID 9593087 .

[2] Газит А., Оегов Н., Познер I, Яиш П., Порадосу Е., Гилон С., Левицки А. (1991). «Тирфостины. 2. Гетероциклические и альфа-замещенные бензилиденемалонитрильные тирфостины как мощные ингибиторы рецептора EGF и тирозинкиназ ERBB2/Neu». J Med Chem . 34 (6): 1896–907. doi : 10.1021/jm00110a022 . PMID 1676428 .

[3] Osherov N, Gazit A, Gilon C, Levitzki A (1993). «Селективное ингибирование эпидермального фактора роста и рецепторов HER2/NEU тирфостинами» . J Biol Chem . 268 (15): 11134–42. doi : 10.1016/s0021-9258 (18) 82102-0 . PMID 8098709 .

[4] Anafi M, Gazit A, Zehavi A, Ben-neriah Y, Levitzki A (1993). «Индуцированное тирфостином ингибирование активности тирозинкиназы P210BCR-ABL индуцирует K562 для дифференциации» . Кровь . 82 (12): 3524–9. doi : 10.1182/blood.v82.12.3524.3524 . PMID 7505115 .

[5] Meydan N, Grunberger T, Dadi H, Shahar M, Arpaia E, Lapidot Z, Leeder JS, Freedman M, Cohen A, Gazit A, Levitzki A, Roifman CM (1996). «Ингибирование острого лимфобластного лейкоза ингибитором JAK-2». Природа . 379 (6566): 645–8. Bibcode : 1996natur.379..645m . doi : 10.1038/379645A0 . PMID 8628398 . S2CID 2528506 .

[6] Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E, Ohno S, Segal GM, Fanning S, Zimmermann J, Lydon NB (1996). «Влияние селективного ингибитора тирозинкиназы ABL на рост положительных клеток BCR-ABL». Nat Med . 2 (5): 561–6. doi : 10.1038/nm0596-561 . PMID 8616716 . S2CID 36102747 .

[pmid31619990-7] Ривера-Торрес Дж., Хосе Э.С. (2019). «Ингибиторы SRC тирозинкиназы: новые перспективы их иммунного, противовирусного и сенатерапевтического потенциала» . Границы в фармакологии . 10 : 1011. doi : 10.3389/fphar.2019.01011 . PMC 6759511 . PMID 31619990 .

[8] Strawn LM, McMahon G, App H, Schreck R, Kuchler WR, Longhi MP, Hui TH, Tang C, Levitzki A, Gazit A, Chen I, Keri G, Orfi L, Risau W, Flamme I, Ullrich A, Hirth Kp , Shawver LK (1996). «FLK-1 как мишень для ингибирования роста опухоли». Рак . 56 (15): 3540–5. PMID 8758924 .

[9] «Словарь лекарств NCI Адавосертиб» . Национальный раковый словарь . 2 февраля 2011 года . Получено 20 апреля 2018 года .

[10] Do K, et al. (Октябрь 2015). «Фаза I исследования AZD1775 с одним агентом (MK-1775), ингибитора киназы WEE1, у пациентов с рефрактерными солидными опухолями» . Журнал клинической онкологии . 33 (30): 3409–15. doi : 10.1200/jco.2014.60.4009 . PMC 4606059 . PMID 25964244 .

[11] Chien AJ, et al. (Май 2014). «Фаза I доза-эскалационная исследование 5-дневной прерывистой пероральной лепатиниб-терапии у пациентов с рецептором эпидермального фактора роста человека 2-euperpressing рак молочной железы» . Журнал клинической онкологии . 32 (14): 1472–79. doi : 10.1200/jco.2013.52.1161 . PMC 4017711 . PMID 24711549 .

[12] Мангла, Анкит; Агарвал, Никки; Шварц, Гэри (2024-01-25). «Десмоидные опухоли: текущая перспектива и лечение» . Текущие варианты лечения в онкологии . 25 (2): 161–175. doi : 10.1007/s11864-024-01177-5 . ISSN 1527-2729 . PMC 10873447 . PMID 38270798 .

[13] Ли, Юн-сук; Джу, Мин Вук; Шин, Сын-Хан; Хонг, Сунган; Чунг, Ян-Гук (2024-01-08). «Современные концепции лечения для фиброматоза демоидного типа внесабдоминала: повествовательный обзор» . Рак . 16 (2): 273. doi : 10.3390/раковые заболевания16020273 . ISSN 2072-6694 . PMC 10813957 . PMID 38254764 .

[14] Познер I, Энгель М., Газит А., Левицки А. (1994). «Кинетика ингибирования тирфостинами тирозинкиназы активности эпидермального рецептора фактора роста и анализ новой компьютерной программой». Мол Фармакол . 45 (4): 673–83. PMID 8183246 .

[15] Полиер; и др. (2013). «АТФ-конкурентоспособные ингибиторы блокируют рекрутирование протеинкиназы в систему HSP90-CDC37» . Природная химическая биология . 9 (5): 307–312. doi : 10.1038/nchembio.1212 . PMC 5695660 . PMID 23502424 .

[16] Левицки А., Мишани Е. (2006). «Тирфостины и другие ингибиторы тирозинкиназы». Annu Rev Biochem . 75 : 93–109. doi : 10.1146/annurev.biochem.75.103004.142657 . PMID 16756486 .

[Vargatef_EPAR-17] "Vargatef Epar" . Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 20 января 2020 года.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]