ПКМ2
| ПКМ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ПКМ , CTHBP, HEL-S-30, OIP3, PK3, PKM2, TCB, THBP1, пируваткиназа, мышца, пируваткиназа M1/2, p58 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 179050 ; МГИ : 97591 ; Гомологен : 37650 ; Генные карты : ПКМ ; ОМА : ПКМ - ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Изоферменты пируваткиназы M1/M2 (PKM1/M2), также известные как мышечный изозим пируваткиназы (PKM), пируваткиназа типа K , цитозольный белок, связывающий гормон щитовидной железы (CTHBP), белок 1, связывающий гормон щитовидной железы (THBP1), или opa. -взаимодействующий белок 3 (OIP3) — это фермент , который у человека кодируется PKM2 геном . [5] [6] [7] [8]
ПКМ2 изоферментом гликолитического является фермента пируваткиназы . В зависимости от различных метаболических функций тканей экспрессируются разные изоферменты пируваткиназы. PKM2 экспрессируется в некоторых дифференцированных тканях, таких как легкие , жировая ткань, сетчатка и островки поджелудочной железы , а также во всех клетках с высокой скоростью синтеза нуклеиновых кислот , таких как нормальные пролиферирующие клетки, эмбриональные клетки и особенно опухолевые клетки. [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15]
Открытие
[ редактировать ]Открытие PKM2 началось с лабораторных наблюдений, сделанных Отто Генрихом Варбургом , немецким физиологом и лауреатом Нобелевской премии по физиологии и медицине в 1931 году. [16] [17] Опыты Варбурга показывают, что клетки проявляют зависимость от глюкозы и способны к ферментации даже в аэробных условиях. Эти наблюдения известны как эффект Варбурга. Последующие исследования метаболических потребностей раковых клеток были направлены на изучение конкретных подтипов пируваткиназы, особенно M1 и M2.
Структура
[ редактировать ]кодирует два изофермента Ген PKM : PKM1 и PKM2. М-ген состоит из 12 экзонов и 11 интронов . PKM1 и PKM2 представляют собой разные продукты сплайсинга M-гена (экзон 9 для PKM1 и экзон 10 для PKM2) и различаются только по 23 аминокислотам в пределах участка из 56 аминокислот (378–434 а.к.) на их карбокси-конце . [18] [19]
Функция
[ редактировать ]Пируваткиназа катализирует последнюю стадию гликолиза , дефосфорилирование фосфоенолпирувата в пируват . производство , и отвечает за чистое АТФ в гликолитической последовательности В отличие от митохондриального дыхания , регенерация энергии пируваткиназой не зависит от поступления кислорода и позволяет органам выжить в гипоксии, часто встречающихся в солидных опухолях. условиях [20]
Участие этого фермента в различных путях , белок-белковых взаимодействиях и ядерном транспорте предполагает его потенциал выполнять множество негликолитических функций с различными последствиями, хотя многомерная роль этого белка еще не полностью изучена. функциональная роль в ангиогенезе так называемого процесса образования кровеносных сосудов путем взаимодействия и регуляции Jmjd8 . Однако показана [21] [22]
Локализация
[ редактировать ]Салфетка
[ редактировать ]Изозим PKM1 экспрессируется в органах, которые сильно зависят от высокой скорости регенерации энергии, таких как мышцы и мозг . [23] [24] [25]
Сотовая связь
[ редактировать ]PKM2 представляет собой фермент пируваткиназу M2 (PKM2) и коактиватор транскрипции STAT1, ответственный за индукцию экспрессии белка PDL-1 и ее регуляцию в опухолевых и иммунных клетках. [26] Для производства лактата необходим повышенный уровень экспрессии PKM2, что приводит к его вкладу в воспалительную реакцию, повреждение органов и септическую смерть. [27] [28] [29] Как следствие, удаление PKM2 из миелоидных клеток, введение анти-PD-L1 или добавление рекомбинантного интерлейкина-1 (IL-7) облегчает микробный клиренс, ингибирует апоптоз Т-клеток, уменьшает полиорганную дисфункцию и снижает смертность от септической инфекции. Мыши с дефицитом Bmal1. [30]
субклеточный
[ редактировать ]PKM2 представляет собой цитозольный фермент, который связан с другими гликолитическими ферментами, т.е. гексокиназой , глицеральдегид-3-P-дегидрогеназой , фосфоглицераткиназой , фосфоглицермутазой , енолазой и лактатдегидрогеназой в составе так называемого гликолитического ферментного комплекса. [25] [31] [32] [33]
Однако PKM2 содержит индуцируемый сигнал ядерной локализации в своем С-концевом домене. Роль PKM2 внутри ядра пролиферативные, так и проапоптотические стимулы сложна, поскольку описаны как . С одной стороны, было обнаружено, что ядерная PKM2 участвует в фосфорилировании гистона 1 путем прямого переноса фосфата от PEP к гистону 1. С другой стороны, ядерная транслокация PKM2, индуцированная аналогом соматостатина , H 2 O 2 , или УФ-светом. был связан с независимой от каспазы запрограммированной гибелью клеток. [34] [35] [36]
Клиническое значение
[ редактировать ]Бифункциональная роль в опухолях
[ редактировать ]PKM2 экспрессируется в большинстве опухолей человека. [11] [14] [15] переход от экспрессии PKM1 к PKM2 во время онкогенеза . Первоначально обсуждался [37] Эти выводы, однако, были результатом неправильной интерпретации вестерн-блоттинга , в котором в качестве единственной нераковой ткани использовались мышиные мышцы, экспрессирующие PKM1. В клинических образцах рака можно было подтвердить только повышенную регуляцию PKM2, но не раковую специфичность. [38]
В отличие от близко гомологичного PKM1, который всегда встречается в высокоактивной тетрамерной форме и не регулируется аллостерически , PKM2 может встречаться как в тетрамерной, так и в димерной форме. Тетрамерная форма PKM2 имеет высокое сродство к своему субстрату фосфоенолпирувату (PEP) и высокоактивна при физиологических концентрациях PEP. Когда PKM2 находится преимущественно в высокоактивной тетрамерной форме, что имеет место в дифференцированных тканях и большинстве нормальных пролиферирующих клеток, глюкоза превращается в пируват при производстве энергии. В то же время димерная форма ПКМ2 характеризуется низким сродством к своему субстрату PEP и практически неактивна при физиологических концентрациях PEP. Димерный PKM2 практически не производит АТФ при превращении ПЭП в пируват, в результате чего чистый выход АТФ для гликолиза равен нулю. [39] Когда PKM2 находится в основном в менее активной димерной форме, что имеет место в опухолевых клетках, все гликолитические промежуточные продукты, помимо пируваткиназы, накапливаются и направляются в синтетические процессы, которые ответвляются от гликолитических промежуточных продуктов, таких как нуклеиновые кислоты, фосфолипиды и аминокислоты. синтез кислоты. [23] [24] [25] Нуклеиновые кислоты , фосфолипиды и аминокислоты являются важными строительными блоками клеток, которые крайне необходимы быстро размножающимся клеткам, таким как опухолевые клетки.
Из-за ключевого положения пируваткиназы в гликолизе соотношение тетрамер:димер PKM2 определяет, преобразуются ли углероды глюкозы в пируват и лактат при производстве энергии (тетрамерная форма) или направляются в синтетические процессы (димерная форма). [23] [24] [25] Однако даже если активность PKM2 низкая, что приводит к отвлечению вышестоящих промежуточных продуктов на синтетические процессы, пируват и лактат все равно будут производиться с использованием атомов углерода из глюкозы и других метаболитов по 86 путям в обход пируваткиназы . [40] Эти пути обхода пируваткиназы отличаются от путей, участвующих в глюконеогенезе . Интересно, что многие из путей обхода пируваткиназы используют метаболиты, которые проходят через митохондрии , что подчеркивает важность митохондрий в метаболизме рака независимо от окислительного фосфорилирования .
В опухолевых клетках PKM2 находится главным образом в димерной форме и поэтому был назван опухолевым M2-PK . Количественное определение опухоли M2-PK в плазме и кале является инструментом раннего выявления опухолей и последующих исследований во время терапии. Димеризация ПКМ2 в опухолевых клетках индуцируется прямым взаимодействием ПКМ2 с различными онкобелками (pp60v-src, HPV-16 E7 и A-Raf). [31] [32] [41] [42] [43] Физиологическая функция взаимодействия между PKM2 и HERC1, а также между PKM2 и PKCdelta неизвестна). [44] [45] Из-за важной роли PKM2 в аэробном гликолизе (эффект Варбурга), который является доминирующим метаболическим путем, используемым раковыми клетками. [26] Его преодоление на этом пути в макрофагах может привести к лучшему исходу при экспериментальном сепсисе. [46] [47] [48] Таким образом, PKM2 является регулятором индуцированной LPS и опухолью PD-L1 экспрессии на макрофагах и дендритных клетках, а также на опухолевых клетках. [26]
Исследования, включающие использование активаторов PKM2, изучали возможность превращения димерного PKM2 в его тетрамерную форму, препятствуя росту раковых клеток. [49] Кроме того, параллельные исследования сосредоточены на воздействии на тетрамерную форму PKM2 низкомолекулярными активаторами, такими как TEPP-46 и DASA-58, для повышения ее устойчивости к ингибированию. [50]
Однако соотношение тетрамер:димер ПКМ2 не является стационарной величиной. Высокие уровни гликолитического промежуточного продукта фруктозо-1,6-бисфосфата вызывают повторную ассоциацию димерной формы PKM2 в тетрамерную форму. Как следствие, глюкоза превращается в пируват и лактат с выработкой энергии до тех пор, пока уровень фруктозо-1,6-бисфосфата не упадет ниже критического значения, позволяющего диссоциировать до димерной формы. Эта регуляция называется метаболической бюджетной системой . [24] [25] [51] Другим активатором ПКМ2 является аминокислота серин . [24] Гормон щитовидной железы 3,3´,5-трийоди-L-тиронин ( Т3 ) связывается с мономерной формой ПКМ2 и предотвращает его ассоциацию с тетрамерной формой. [52]
В опухолевых клетках повышенная скорость выработки лактата в присутствии кислорода называется эффектом Варбурга . Генетические манипуляции с раковыми клетками, направленные на выработку взрослой PKM1 вместо PKM2, обращают вспять эффект Варбурга и снижают скорость роста этих модифицированных раковых клеток. [37] Соответственно, котрансфекция клеток NIH 3T3 gag-A-Raf и мертвым киназным мутантом PKM2 уменьшала колонию, тогда как котрансфекция gag-A-Raf и PKM2 дикого типа приводила к удвоению образования фокуса. [53]
Было обнаружено, что димерная форма PKM2 обладает протеинкиназной активностью в опухолевых клетках. Он способен связываться и фосфорилировать гистон H3 хроматина раковых клеток, тем самым играя роль в регуляции экспрессии генов. [54] Эта модификация гистона H3 и связанное с этим участие в регуляции экспрессии генов может быть причиной пролиферации опухолевых клеток. [54]
Активность пируваткиназы PKM2 может стимулироваться SAICAR (сукциниламиноимидазолкарбоксамид рибозо-5'-фосфат), промежуточным продуктом биосинтеза пуринов. В раковых клетках голодание глюкозы приводит к повышению уровня SAICAR и последующей стимуляции пируваткиназной активности PKM2. Это позволяет завершить гликолитический путь производства пирувата и, следовательно, выжить в условиях дефицита глюкозы. [55] Кроме того, большое количество SAICAR может изменить поглощение глюкозы и выработку лактата в раковых клетках. [55] Однако было показано, что связывание SAICAR также в достаточной степени стимулирует протеинкиназную активность PKM2 в опухолевых клетках. [56] В свою очередь, комплекс SAICAR-PKM2 потенциально может фосфорилировать ряд других протеинкиназ, используя PEP в качестве донора фосфата. Многие из этих белков способствуют регуляции пролиферации раковых клеток. В частности, PKM2 может быть компонентом передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), которая связана с повышенной пролиферацией клеток при неправильном функционировании. Это обеспечивает потенциальную связь между SAICAR-активированной PKM2 и ростом раковых клеток. [56]
Естественные мутации и канцерогенез
[ редактировать ]Две миссенс-мутации PKM2, H391Y и K422R, были обнаружены в клетках пациентов с синдромом Блума, склонных к развитию рака. Результаты показывают, что, несмотря на наличие мутаций в домене межсубъединичного контакта, мутантные белки K422R и H391Y сохранили свою гомотетрамерную структуру, аналогичную белку дикого типа, но показали потерю активности на 75 и 20% соответственно. H391Y продемонстрировал 6-кратное увеличение сродства к своему субстрату фосфоенолпирувату и вел себя как неаллостерический белок с нарушенным кооперативным связыванием . Однако сродство к фосфоенолпирувату у K422R значительно утрачено. В отличие от K422R, H391Y показал повышенную термическую стабильность, стабильность в диапазоне значений pH , меньшее влияние аллостерического ингибитора Phe и устойчивость к структурным изменениям при связывании активатора (фруктозо-1,6-бисфосфата) и ингибитора (Phe). У обоих мутантов наблюдался небольшой сдвиг оптимума рН с 7,4 до 7,0. [57] Совместная экспрессия гомотетрамера дикого типа и мутантного PKM2 в клеточной среде, приводящая к взаимодействию между ними на уровне мономера, была дополнительно подтверждена экспериментами in vitro. Межмономерное взаимодействие значительно изменило олигомерное состояние PKM2, способствуя димеризации и гетеротетрамеризации. Исследование in silico подтвердило, что гетероолигомеризация энергетически выгодна. Гетероолигомерные популяции PKM2 показали измененную активность и сродство, и их экспрессия привела к увеличению скорости роста Escherichia coli, а также клеток млекопитающих, а также к увеличению уровня полиплоидии . Известно, что эти особенности важны для прогрессирования опухоли. [58]
Кроме того, клетки, стабильно экспрессирующие экзогенный дикий или мутантный PKM2 (K422R или H391Y) или совместно экспрессирующие как дикий, так и мутантный (PKM2-K422R или PKM2-H391Y), оценивали на предмет ракового метаболизма и канцерогенного потенциала. Клетки, совместно экспрессирующие PKM2 и мутант (K422R или H391Y), демонстрировали значительно агрессивный раковый метаболизм по сравнению с клетками, экспрессирующими дикую или мутантную PKM2 независимо. Аналогичная тенденция наблюдалась в отношении окислительной выносливости, канцерогенного потенциала, клеточной пролиферации и роста опухоли. Эти наблюдения свидетельствуют о доминирующем негативном характере этих мутаций. Примечательно, что клетки, совместно экспрессирующие PKM2-H391Y, показали максимальный эффект по всем изученным параметрам. Такое доминантное негативное нарушение функции PKM2 при развитии опухоли неизвестно; также впервые доказывает возможную предрасположенность пациентов с БК с нарушенной активностью PKM2 к раку и важность изучения генетических вариаций PKM2 в будущем, чтобы понять их значимость для рака в целом. [59]
Регулирующие схемы
[ редактировать ]Раковые клетки характеризуются перепрограммированием энергетического обмена. За последнее десятилетие понимание метаболических изменений, происходящих при раке, резко возросло, и существует большой интерес к нацеливанию метаболизма на терапию рака. PKM2 играет ключевую роль в модуляции метаболизма глюкозы для поддержки пролиферации клеток. PKM2, как и другие изоформы PK, катализирует последнюю стадию гликолиза, генерирующую энергию, но уникален своей способностью регулироваться. PKM2 регулируется на нескольких клеточных уровнях, включая экспрессию генов, альтернативный сплайсинг и посттрансляционную модификацию . Кроме того, PKM2 регулируется ключевыми метаболическими интермедиатами и взаимодействует с более чем двадцатью различными белками. Следовательно, этот изофермент является важным регулятором гликолиза и выполняет другие новые функции, которые недавно появились. Недавние данные показывают, что вмешательство в сложную регуляторную сеть PKM2 имеет серьезные последствия для пролиферации опухолевых клеток, что указывает на потенциал этого фермента в качестве мишени для терапии опухолей. [60]
Бактериальный патогенез
[ редактировать ]Было обнаружено, что в двугибридной системе дрожжей гонококковые белки Opa взаимодействуют с PKM2. Результаты показывают, что прямое молекулярное взаимодействие с метаболическим ферментом хозяина PKM2 необходимо для приобретения пирувата, а также для роста и выживания гонококков. [61]
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «Гликолиз-Глюконеогенез_WP534» .
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000067225 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032294 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Китагава С., Обата Т., Хасумура С., Пастан И., Ченг С.Ю. (март 1987 г.). «Клеточный 3,3',5-трийод-L-тиронин-связывающий белок из клеточной линии карциномы человека. Очистка и характеристика» . Журнал биологической химии . 262 (8): 3903–8. дои : 10.1016/S0021-9258(18)61442-5 . ПМИД 3818670 .
- ^ Цуцуми Х., Тани К., Фуджи Х., Мива С. (январь 1988 г.). «Экспрессия пируваткиназы L- и М-типа в тканях человека». Геномика . 2 (1): 86–9. дои : 10.1016/0888-7543(88)90112-7 . ПМИД 2838416 .
- ^ Тани К., Ёсида М.К., Сато Х., Митамура К., Ногучи Т., Танака Т., Фуджи Х., Мива С. (декабрь 1988 г.). «Пируваткиназа типа М2 человека: клонирование кДНК, распределение хромосом и экспрессия в гепатоме». Джин . 73 (2): 509–16. дои : 10.1016/0378-1119(88)90515-X . ПМИД 2854097 .
- ^ Попеску, Северная Каролина, Ченг С.Ю. (ноябрь 1990 г.). «Хромосомная локализация гена цитозольного белка, связывающего гормон щитовидной железы человека, гомологичного субъединице пируваткиназы, подтип М2» . Соматическая клетка и молекулярная генетика . 16 (6): 593–8. дои : 10.1007/BF01233100 . ПМИД 2267632 . S2CID 8182554 .
- ^ Коркоран Э., Фелан Дж.Дж., Фоттрелл П.Ф. (сентябрь 1976 г.). «Очистка и свойства пируваткиназы из легких человека». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) — Структура белка . 446 (1): 96–104. дои : 10.1016/0005-2795(76)90101-x . ПМИД 974119 .
- ^ Толле С.В., Дайсон Р.Д., Ньюбург Р.В., Карденас Дж.М. (декабрь 1976 г.). «Изоферменты пируваткиназы в нейронах, глии, нейробластоме и глиобластоме». Журнал нейрохимии . 27 (6): 1355–1360. дои : 10.1111/j.1471-4159.1976.tb02615.x . ПМИД 1003209 . S2CID 35715586 .
- ^ Перейти обратно: а б Райнахер М., Эйгенбродт Э. (1981). «Иммуногистологическая демонстрация одного и того же типа изофермента пируваткиназы (M2-Pk) в опухолях курицы и крысы». Архив Вирхова Б. 37 (1): 79–88. дои : 10.1007/BF02892557 . ПМИД 6116351 . S2CID 34155302 .
- ^ Шеринг Б., Эйгенбродт Э., Линдер Д., Шонер В. (август 1982 г.). «Очистка и свойства пируваткиназы типа М2 из легких крысы». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Общие предметы . 717 (2): 337–47. дои : 10.1016/0304-4165(82)90188-X . ПМИД 7115773 .
- ^ Макдональд MJ, Чанг CM (октябрь 1985 г.). «Островки поджелудочной железы содержат изофермент М2 пируваткиназы. Его фосфорилирование не влияет на активность фермента». Молекулярная и клеточная биохимия . 68 (2): 115–20. дои : 10.1007/bf00219375 . ПМИД 3908905 . S2CID 6187554 .
- ^ Перейти обратно: а б Бринк У., Эйгенбродт Э., Оемке М., Мазурек С., Фишер Г. (1994). «Экспрессия L- и M2-пируваткиназы при почечно-клеточном раке и их метастазах». Архив Вирхова . 424 (2): 177–85. дои : 10.1007/BF00193498 . ПМИД 8180780 . S2CID 5550950 .
- ^ Перейти обратно: а б Стейнберг П., Клингельхёффер А., Шефер А., Вюст Г., Вайссе Г., Ош Ф., Эйгенбродт Э. (март 1999 г.). «Экспрессия пируваткиназы М2 в предопухолевых очагах печени у крыс, получавших N-нитрозоморфолин». Архив Вирхова . 434 (3): 213–20. дои : 10.1007/s004280050330 . ПМИД 10190300 . S2CID 28167108 .
- ^ Варбург, Отто; Ветер, Франц; Негелейн, Эрвин (7 марта 1927 г.). «Метаболизм опухолей в организме» . Журнал общей физиологии . 8 (6): 519–530. дои : 10.1085/jgp.8.6.519 . ISSN 0022-1295 . ПМК 2140820 . ПМИД 19872213 .
- ^ Либерти, Мария В.; Локасейл, Джейсон В. (март 2016 г.). «Эффект Варбурга: какую пользу он приносит раковым клеткам?» . Тенденции биохимических наук . 41 (3): 211–218. дои : 10.1016/j.tibs.2015.12.001 . ISSN 0968-0004 . ПМЦ 4783224 . ПМИД 26778478 .
- ^ Ногучи Т., Иноуэ Х., Танака Т. (октябрь 1986 г.). «Изоферменты пируваткиназы крысы M1 и M2 производятся из одного и того же гена путем альтернативного сплайсинга РНК» . Журнал биологической химии . 261 (29): 13807–12. дои : 10.1016/S0021-9258(18)67091-7 . ПМИД 3020052 .
- ^ Домбраукас Дж.Д., Сантарсьеро Б.Д., Месекар А.Д. (июль 2005 г.). «Структурная основа аллостерической регуляции и катализа опухолевой пируваткиназы М2». Биохимия . 44 (27): 9417–29. дои : 10.1021/bi0474923 . ПМИД 15996096 . S2CID 24625677 .
- ^ Ваупель П., Харрисон Л. (2004). «Опухолевая гипоксия: причинные факторы, компенсаторные механизмы и клеточный ответ» . Онколог . 9 (Приложение 5): 4–9. doi : 10.1634/теонколог.9-90005-4 . ПМИД 15591417 .
- ^ Гупта В., Бамезай Р.Н. (ноябрь 2010 г.). «Пируваткиназа М2 человека: многофункциональный белок» . Белковая наука . 19 (11): 2031–44. дои : 10.1002/pro.505 . ПМК 3005776 . ПМИД 20857498 .
- ^ Бекель Й.Н., Дерлет А., Глейзер С.Ф., Лузак А., Лукас Т., Хоймюллер А.В., Крюгер М., Цехенднер СМ, Калуца Д., Доддабаллапур А., Отани К., Трегер К., Диммелер С. (июль 2016 г.). «JMJD8 регулирует ангиогенное прорастание и клеточный метаболизм путем взаимодействия с пируваткиназой M2 в эндотелиальных клетках» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 36 (7): 1425–33. дои : 10.1161/ATVBAHA.116.307695 . ПМИД 27199445 .
- ^ Перейти обратно: а б с Эйгенбродт Э., Глоссманн Х (1980). «Гликолиз – один из ключей к раку». Тренды Фармакол. Наука . 1 (2): 240–245. дои : 10.1016/0165-6147(80)90009-7 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Эйгенбродт Э., Райнахер М., Шиферс-Борчел У., Шиферс Х., Фриис Р. (1992). «Двойная роль пируваткиназы типа М2 в расширении пулов фосфометаболитов, обнаруженных в опухолевых клетках». Критические обзоры онкогенеза . 3 (1–2): 91–115. ПМИД 1532331 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Мазурек С., Бошек CB, Хьюго Ф., Эйгенбродт Э. (август 2005 г.). «Пируваткиназа типа М2 и ее роль в росте и распространении опухоли». Семинары по биологии рака . 15 (4): 300–8. doi : 10.1016/j.semcancer.2005.04.009 . ПМИД 15908230 .
- ^ Перейти обратно: а б с Палссон-МакДермотт Э.М., Дайк Л., Заслона З., Менон Д., МакГеттрик А.Ф., Миллс К.Х., О'Нил Л.А. (13 октября 2017 г.). «Пируваткиназа M2 необходима для экспрессии иммунной контрольной точки PD-L1 в иммунных клетках и опухолях» . Границы в иммунологии . 8 : 1300. дои : 10.3389/fimmu.2017.01300 . ПМК 5646285 . ПМИД 29081778 .
- ^ Палссон-Макдермотт Э.М., Кертис А.М., Гоэл Дж., Лаутербах М.А., Шиди Ф.Дж., Глисон Л.Е., ван ден Бош М.В., Куинн С.Р., Доминго-Фернандес Р., Джонстон Д.Г., Цзян Дж.К., Цзян Дж.К., Исраэльсен В.Дж., Кин Дж., Томас С. , Клиш С., Вандер Хайден М., Ванден Хайден М., Ксавьер Р.Дж., О'Нил Л.А. (январь 2015 г.). «Пируваткиназа М2 регулирует активность Hif-1α и индукцию IL-1β и является решающим фактором, определяющим эффект Варбурга в LPS-активированных макрофагах» . Клеточный метаболизм . 21 (1): 65–80. дои : 10.1016/j.cmet.2014.12.005 . ПМК 5198835 . ПМИД 25565206 .
- ^ Чжан З, Дэн В, Кан Р, Се М, Биллиар Т, Ван Х, Цао Л, Тан Д (сентябрь 2016 г.). «Плумбагин защищает мышей от летального сепсиса путем модуляции иммунометаболизма перед PKM2» . Молекулярная медицина . 22 : 162–172. дои : 10.2119/molmed.2015.00250 . ПМК 5004715 . ПМИД 26982513 .
- ^ Ян Л., Се М., Ян М., Ю Ю, Чжу С., Хоу В., Кан Р., Лотце М.Т., Биллиар Т.Р., Ван Х., Цао Л., Тан Д. (июль 2014 г.). «PKM2 регулирует эффект Варбурга и способствует высвобождению HMGB1 при сепсисе» . Природные коммуникации . 5 (1): 4436. Бибкод : 2014NatCo...5.4436Y . дои : 10.1038/ncomms5436 . ПМК 4104986 . ПМИД 25019241 .
- ^ Дэн В., Чжу С., Цзэн Л., Лю Дж., Кан Р., Ян М., Цао Л., Ван Х., Биллиар Т.Р., Цзян Дж., Се М., Тан Д. (июль 2018 г.). «Циркадные часы контролируют путь иммунных контрольных точек при сепсисе» . Отчеты по ячейкам . 24 (2): 366–378. дои : 10.1016/j.celrep.2018.06.026 . ПМК 6094382 . ПМИД 29996098 .
- ^ Перейти обратно: а б Цвершке В., Мазурек С., Массими П., Бэнкс Л., Эйгенбродт Э., Янсен-Дюрр П. (февраль 1999 г.). «Модуляция активности пируваткиназы типа М2 онкобелком E7 вируса папилломы человека типа 16» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (4): 1291–6. Бибкод : 1999PNAS...96.1291Z . дои : 10.1073/pnas.96.4.1291 . ПМЦ 15456 . ПМИД 9990017 .
- ^ Перейти обратно: а б Мазурек С., Цвершке В., Янсен-Дюрр П., Эйгенбродт Э. (октябрь 2001 г.). «Метаболическое сотрудничество между различными онкогенами во время трансформации клеток: взаимодействие активированного ras и ВПЧ-16 E7». Онкоген . 20 (47): 6891–8. дои : 10.1038/sj.onc.1204792 . ПМИД 11687968 . S2CID 24269991 .
- ^ Кристофк Х.Р., Вандер Хайден М.Г., Ву Н, Асара Дж.М., Кантли Л.С. (март 2008 г.). «Пируваткиназа М2 представляет собой фосфотирозинсвязывающий белок». Природа . 452 (7184): 181–6. Бибкод : 2008Natur.452..181C . дои : 10.1038/nature06667 . ПМИД 18337815 . S2CID 4346405 .
- ^ Игначак Дж., Стачурска М.Б. (март 2003 г.). «Двойная активность пируваткиназы типа М2 из экстрактов хроматина неопластических клеток». Сравнительная биохимия и физиология. Часть B. Биохимия и молекулярная биология . 134 (3): 425–33. дои : 10.1016/S1096-4959(02)00283-X . ПМИД 12628374 .
- ^ Хосино А., Херст Дж. А., Фуджи Х. (июнь 2007 г.). «Регуляция пролиферации клеток путем интерлейкина-3-индуцированной ядерной транслокации пируваткиназы» . Журнал биологической химии . 282 (24): 17706–11. дои : 10.1074/jbc.M700094200 . ПМИД 17446165 .
- ^ Стетак А., Вересс Р., Овади Дж., Чермели П., Кери Г., Ульрих А. (февраль 2007 г.). «Ядерная транслокация опухолевого маркера пируваткиназы М2 вызывает запрограммированную гибель клеток» . Исследования рака . 67 (4): 1602–8. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2870 . ПМИД 17308100 .
- ^ Перейти обратно: а б Кристофк Х.Р., Вандер Хайден М.Г., Харрис М.Х., Раманатан А., Герстен Р.Э., Вей Р., Флеминг М.Д., Шрайбер С.Л., Кантли Л.С. (март 2008 г.). «Изоформа сплайсинга M2 пируваткиназы важна для метаболизма рака и роста опухоли». Природа . 452 (7184): 230–3. Бибкод : 2008Natur.452..230C . дои : 10.1038/nature06734 . ПМИД 18337823 . S2CID 16111842 .
- ^ Блюмляйн К., Грюнинг Н.М., Файхтингер Р.Г., Лерах Х., Кофлер Б., Ральсер М. (май 2011 г.). «Нет доказательств изменения экспрессии пируваткиназы PKM1 на PKM2 во время онкогенеза» . Онкотаргет . 2 (5): 393–400. дои : 10.18632/oncotarget.278 . ПМК 3248187 . ПМИД 21789790 .
- ^ Захра К., Дей Т., Мишра С.П., Панди У (02.03.2020). «Пируваткиназа M2 и рак: роль PKM2 в стимулировании опухолевого развития» . Границы онкологии . 10 : 159. doi : 10.3389/fonc.2020.00159 . ПМК 7061896 . ПМИД 32195169 .
- ^ Христос Чинопулос (2020), От глюкозы к лактату и транзиту промежуточных продуктов через митохондрии, обход пируваткиназы: соображения для клеток, демонстрирующих димерную PKM2 или иным образом ингибированную киназную активность, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphys.2020.543564 /полный
- ^ Оуде Вернинк П.А., Райксен Г., Стаал Г.Е. (1991). «Фосфорилирование пируваткиназы и гликолитический метаболизм в трех клеточных линиях глиомы человека». Биология опухолей . 12 (6): 339–52. дои : 10.1159/000217735 . ПМИД 1798909 .
- ^ Эйгенбродт Э., Мазурек С., Фриис Р.Р. (1998). «Двойная роль пируваткиназы типа М2 в регуляции пулов фосфометаболитов». Рост клеток и онкогенез . Новости молекулярной и клеточной биологии. Базель/Швейцария: Birkhäuser Verlag. стр. 15–30. дои : 10.1007/978-3-0348-8950-6_2 . ISBN 3-7643-5727-4 .
- ^ Мазурек С., Дрекслер Х.К., Троппмайр Дж., Эйгенбродт Э., Рапп УР (2007). «Регуляция пируваткиназы типа M2 с помощью A-Raf: возможный механизм гликолитической остановки или движения». Противораковые исследования . 27 (6Б): 3963–71. ПМИД 18225557 .
- ^ Гарсиа-Гонсало Ф.Р., Круз С., Муньос П., Мазурек С., Эйгенбродт Э., Вентура Ф., Бартронс Р., Роза Дж.Л. (март 2003 г.). «Взаимодействие между HERC1 и пируваткиназой типа М2». Письма ФЭБС . 539 (1–3): 78–84. дои : 10.1016/S0014-5793(03)00205-9 . ПМИД 12650930 . S2CID 32809019 .
- ^ Сивко С., Мохли-Розен Д. (2007). «Использование нового метода для поиска субстратов протеинкиназы C дельта идентифицирует пируваткиназу M2» . Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 39 (5): 978–87. doi : 10.1016/j.biocel.2007.01.018 . ЧВК 1931518 . ПМИД 17337233 .
- ^ Чжан З, Дэн В, Кан Р, Се М, Биллиар Т, Ван Х и др. (сентябрь 2016 г.). «Плюмбагин защищает мышей от летального сепсиса путем модуляции иммунометаболизма перед PKM2» . Молекулярная медицина . 22 : 162–172. дои : 10.2119/molmed.2015.00250 . ПМК 5004715 . ПМИД 26982513 .
- ^ Ян Л., Се М., Ян М., Ю Ю, Чжу С., Хоу В. и др. (июль 2014 г.). «PKM2 регулирует эффект Варбурга и способствует высвобождению HMGB1 при сепсисе» . Природные коммуникации . 5 : 4436. Бибкод : 2014NatCo...5.4436Y . дои : 10.1038/ncomms5436 . ПМК 4104986 . ПМИД 25019241 .
- ^ Хуан Дж., Лю К., Чжу С., Се М., Кан Р., Цао Л., Тан Д. (август 2018 г.). «AMPK регулирует иммунометаболизм при сепсисе». Мозг, поведение и иммунитет . 72 : 89–100. дои : 10.1016/j.bbi.2017.11.003 . ПМИД 29109024 . S2CID 38415440 .
- ^ Захра, Кулсум; Дей, Тулика; Ашиш; Мишра, Сурендра Пратап; Панди, Ума (2020). «Пируваткиназа M2 и рак: роль PKM2 в стимулировании опухолевого развития» . Границы онкологии . 10 : 159. doi : 10.3389/fonc.2020.00159 . ISSN 2234-943X . ПМК 7061896 . ПМИД 32195169 .
- ^ Пакетт, Декстер Л.; Алькурайши, Мохаммед; Чованадисай, Винью; Беттаиб, Ахмед (январь 2021 г.). «Роль PKM2 в метаболическом перепрограммировании: понимание регуляторной роли некодирующих РНК» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (3): 1171. doi : 10.3390/ijms22031171 . ISSN 1422-0067 . ПМЦ 7865720 . ПМИД 33503959 .
- ^ Ашизава К., Уиллингем MC, Лян CM, Ченг С.Ю. (сентябрь 1991 г.). «Регуляция in vivo превращения мономера в тетрамер пируваткиназы подтипа М2 глюкозой опосредуется через фруктозо-1,6-бисфосфат» . Журнал биологической химии . 266 (25): 16842–6. дои : 10.1016/S0021-9258(18)55378-3 . ПМИД 1885610 .
- ^ Като Х., Фукуда Т., Паркисон С., Макфи П., Ченг С.Ю. (октябрь 1989 г.). «Цитозольный белок, связывающий гормон щитовидной железы, представляет собой мономер пируваткиназы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (20): 7861–5. Бибкод : 1989PNAS...86.7861K . дои : 10.1073/pnas.86.20.7861 . ПМК 298171 . ПМИД 2813362 .
- ^ Ле Мелле В., Хубен Р., Троппмайр Дж., Хагеманн С., Мазурек С., Фрей Ю., Бейгель Дж., Вебер С., Бенц Р., Эйгенбродт Е., Рапп УР (2002). «Регуляция гликолиза протеинсерин/треонинкиназами Raf». Достижения в регуляции ферментов . 42 : 317–32. дои : 10.1016/S0065-2571(01)00036-X . ПМИД 12123723 .
- ^ Перейти обратно: а б Ян В., Ся Ю, Хоук Д., Ли Икс, Лян Дж., Син Д., Алдапе К., Хантер Т., Альфред Юнг В.К., Лу З. (август 2012 г.). «PKM2 фосфорилирует гистон H3 и способствует транскрипции генов и онкогенезу» . Клетка . 150 (4): 685–96. дои : 10.1016/j.cell.2012.07.018 . ПМК 3431020 . ПМИД 22901803 .
- ^ Перейти обратно: а б Келлер К.Э., Тан И.С., Ли Ю.С. (ноябрь 2012 г.). «SAICAR стимулирует изоформу M2 пируваткиназы и способствует выживанию раковых клеток в условиях ограниченного содержания глюкозы» . Наука . 338 (6110): 1069–72. Бибкод : 2012Sci...338.1069K . дои : 10.1126/science.1224409 . ПМЦ 3527123 . ПМИД 23086999 .
- ^ Перейти обратно: а б Келлер К.Э., Доктор З.М., Дуайер З.В., Ли Ю.С. (март 2014 г.). «SAICAR индуцирует протеинкиназную активность PKM2, которая необходима для устойчивой пролиферативной передачи сигналов раковых клеток» . Молекулярная клетка . 53 (5): 700–9. doi : 10.1016/j.molcel.2014.02.015 . ПМК 4000728 . ПМИД 24606918 .
- ^ Ахтар К., Гупта В., Коул А., Алам Н., Бхат Р., Бамезай Р.Н. (май 2009 г.). «Дифференциальное поведение миссенс-мутаций в межсубъединичном контактном домене изофермента пируваткиназы М2 человека» . Журнал биологической химии . 284 (18): 11971–81. дои : 10.1074/jbc.M808761200 . ПМК 2673266 . ПМИД 19265196 .
- ^ Гупта В., Калайарасан П., Фахим М., Сингх Н., Икбал М.А., Бамезай Р.Н. (май 2010 г.). «Доминантные негативные мутации влияют на олигомеризацию изофермента пируваткиназы М2 человека и способствуют клеточному росту и полиплоидии» . Журнал биологической химии . 285 (22): 16864–73. дои : 10.1074/jbc.M109.065029 . ПМК 2878009 . ПМИД 20304929 .
- ^ Икбал М.А., Сиддики Ф.А., Чаман Н., Гупта В., Кумар Б., Гопинатх П., Бамезай Р.Н. (март 2014 г.). «Миссенс-мутации пируваткиназы М2 способствуют метаболизму рака, окислительной выносливости, независимости от закрепления и росту опухоли доминантно-негативным образом» . Журнал биологической химии . 289 (12): 8098–105. дои : 10.1074/jbc.M113.515742 . ПМЦ 3961641 . ПМИД 24492614 .
- ^ Гупта В., Веллен К.Е., Мазурек С., Бамезай Р.Н. (2013). «Пируваткиназа М2: регуляторные схемы и возможности терапевтического вмешательства». Текущий фармацевтический дизайн . 20 (15): 2595–606. дои : 10.2174/13816128113199990484 . ПМИД 23859618 .
- ^ Уильямс Дж. М., Чен Г. К., Чжу Л., Рест РФ (январь 1998 г.). «Использование дрожжевой двухгибридной системы для идентификации белков эпителиальных клеток человека, которые связывают гонококковые белки Opa: внутриклеточные гонококки связывают пируваткиназу через свои белки Opa и требуют пируват хозяина для роста» . Молекулярная микробиология . 27 (1): 171–86. дои : 10.1046/j.1365-2958.1998.00670.x . ПМИД 9466265 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Пируват + киназа Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
- Эрих Эйгенбродт; Сибилла Мазурек. «Изофермент пируваткиназы типа М2 (М2-ПК)» . База данных метаболомов опухолей . Проверено 22 марта 2008 г.
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P14618 (пируваткиназа PKM) в PDBe-KB .
галерея PDB |
|---|
