ГК2
| ГК2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | HK2 , HKII, HXK2, гексокиназа 2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 601125 ; МГИ : 1315197 ; Гомологен : 37273 ; Генные карты : HK2 ; ОМА : HK2 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Гексокиназа 2, также известная как НК2, представляет собой фермент , который у человека кодируется НК2 геном на хромосоме 2. [5] [6] Гексокиназы фосфорилируют глюкозу с образованием глюкозо-6-фосфата (G6P), что является первым этапом большинства путей метаболизма глюкозы . Этот ген кодирует гексокиназу 2, преобладающую форму, обнаруженную в скелетных мышцах . Локализуется внешней мембране на митохондрий . Экспрессия этого гена чувствительна к инсулину , и исследования на крысах показывают, что он участвует в повышении скорости гликолиза, наблюдаемой в быстро растущих раковых клетках. [предоставлено RefSeq, апрель 2009 г.] [6]
Структура
[ редактировать ]НК2 является одной из четырех высоко гомологичных изоформ гексокиназы в клетках млекопитающих. [7] [8] [9] [10] [11]
Ген
[ редактировать ]Ген HK2 занимает около 50 т.п.н. и состоит из 18 экзонов . Существует также HK2, псевдоген интегрированный в длинный вкрапленный ядерный повторяющийся элемент ДНК, расположенный на Х-хромосоме. Хотя его последовательность ДНК аналогична продукту кДНК реального HK2 транскрипта мРНК , у него отсутствует открытая рамка считывания для экспрессии генов. [10]
Белок
[ редактировать ]массой 100 кДа, состоящий из 917 остатков Этот ген кодирует фермент , с очень похожими N- и C-концевыми доменами, каждый из которых составляет половину белка. [10] [12] Это высокое сходство, наряду с существованием гексокиназы 50 кДа ( HK4 ), предполагает, что гексокиназы 100 кДа произошли от предшественника 50 кДа посредством дупликации генов и тандемного лигирования. [10] [11] Как N-, так и C-концевые домены обладают каталитической способностью и могут ингибироваться G6P, хотя C-концевой домен демонстрирует более низкое сродство к АТФ и ингибируется только при более высоких концентрациях G6P. [10] Несмотря на наличие двух сайтов связывания глюкозы, предполагается, что связывание глюкозы в одном сайте вызывает конформационные изменения, которые не позволяют второй глюкозе связываться с другим сайтом. [13] Между тем, первые 12 аминокислот высокогидрофобного N -конца служат для связывания фермента с митохондриями , а первые 18 аминокислот способствуют стабильности фермента. [9] [11]
Функция
[ редактировать ]Являясь изоформой гексокиназы и членом семейства сахаркиназ, НК2 катализирует и лимитирующую скорость первую обязательную стадию метаболизма глюкозы, которая представляет собой АТФ-зависимое фосфорилирование глюкозы до G6P. [11] Физиологические уровни G6P могут регулировать этот процесс, ингибируя HK2 по принципу отрицательной обратной связи , хотя неорганический фосфат (P i ) может ослабить ингибирование G6P. [8] [10] [11] P i также может напрямую регулировать HK2, и двойное регулирование может лучше соответствовать его анаболическим функциям. [8] Фосфорилируя глюкозу, HK2 эффективно предотвращает выход глюкозы из клетки и, таким образом, участвует в энергетическом метаболизме. [10] [12] Более того, его локализация и прикрепление к ОММ способствует соединению гликолиза с митохондриальным окислительным фосфорилированием , что значительно увеличивает выработку АТФ для удовлетворения энергетических потребностей клетки. [14] [15] В частности, HK2 связывается с VDAC, запуская открытие канала и высвобождая митохондриальный АТФ для дальнейшего стимулирования гликолитического процесса. [8] [15]
Другой критической функцией HK2, связанного с OMM, является обеспечение выживания клеток. [8] [9] Активация Akt киназы поддерживает связывание HK2-VDAC, что впоследствии предотвращает высвобождение цитохрома с и апоптоз, хотя точный механизм еще предстоит подтвердить. [8] Одна модель предполагает, что HK2 конкурирует с проапоптотическими белками BAX за связывание VDAC, а в отсутствие HK2 BAX индуцирует высвобождение цитохрома c . [8] [15] Фактически, есть доказательства того, что HK2 ограничивает олигомеризацию BAX и BAK и связывание с OMM. По аналогичному механизму проапоптотическая креатинкиназа связывается и открывает VDAC в отсутствие HK2. [8] Альтернативная модель предполагает обратное: HK2 регулирует связывание антиапоптотического белка Bcl-Xl с VDAC. [15]
В частности, HK2 повсеместно экспрессируется в тканях, хотя в основном он обнаруживается в мышечной и жировой ткани. [8] [10] [15] В сердечных и скелетных мышцах НК2 связан как с митохондриальной, так и с саркоплазматической мембраной. [16] Экспрессия гена HK2 регулируется фосфатидилинозитол-3-киназелп70 S6-зависимым протеинкиназным путем и может индуцироваться такими факторами, как инсулин , гипоксия , низкие температуры и физические упражнения. [10] [17] Его индуцибельная экспрессия указывает на его адаптивную роль в метаболических реакциях на изменения клеточной среды. [17]
Клиническое значение
[ редактировать ]Рак
[ редактировать ]HK2 высоко экспрессируется при некоторых видах рака , включая рак молочной железы и рак толстой кишки . [9] [15] [18] Его роль в соединении АТФ от окислительного фосфорилирования с лимитирующей стадией гликолиза может способствовать росту опухолевых клеток. [15] Примечательно, что ингибирование HK2 явно повысило эффективность противораковых препаратов. [18] Таким образом, HK2 выступает в качестве многообещающей терапевтической мишени, хотя, учитывая его повсеместную экспрессию и решающую роль в энергетическом метаболизме, следует стремиться к снижению, а не к полному ингибированию его активности. [15] [18]
Инсулиннезависимый сахарный диабет
[ редактировать ]Исследование инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) выявило низкие базальные уровни G6P у пациентов с ИНСД, которые не повышались при добавлении инсулина. Одной из возможных причин является снижение фосфорилирования глюкозы из-за дефекта НК2, что было подтверждено в дальнейших экспериментах. Однако исследование не смогло установить никакой связи между NIDDM и мутациями в гене HK2 , что указывает на то, что дефект может заключаться в регуляции HK2. [10]
Взаимодействия
[ редактировать ]Известно, что HK2 взаимодействует с:
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [§ 1]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «Гликолиз-Глюконеогенез_WP534» .
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000159399 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000000628 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Лехто М., Сян К., Стоффель М., Эспиноза Р., Груп Л.К., Ле Бо М.М., Белл Г.И. (декабрь 1993 г.). «Человеческая гексокиназа II: локализация полиморфного гена на хромосоме 2» . Диабетология . 36 (12): 1299–302. дои : 10.1007/BF00400809 . ПМИД 8307259 .
- ^ Jump up to: а б «Ген Энтреза: гексокиназа HK2 2» .
- ^ Мураками К., Канно Х., Танкабелик Дж., Фуджи Х. (2002). «Экспрессия генов и биологическое значение гексокиназы в эритроидных клетках». Акта гематологическая . 108 (4): 204–9. дои : 10.1159/000065656 . ПМИД 12432216 . S2CID 23521290 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Окацу К., Иемура С., Кояно Ф., Го Э., Кимура М., Нацумэ Т., Танака К., Мацуда Н. (ноябрь 2012 г.). «Митохондриальная гексокиназа HKI является новым субстратом убиквитинлигазы Паркина». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 428 (1): 197–202. дои : 10.1016/j.bbrc.2012.10.041 . ПМИД 23068103 .
- ^ Jump up to: а б с д Шиндлер А., Фоли Э. (декабрь 2013 г.). «Гексокиназа 1 блокирует сигналы апоптоза в митохондриях». Сотовая сигнализация . 25 (12): 2685–92. дои : 10.1016/j.cellsig.2013.08.035 . ПМИД 24018046 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Принц Р.Л., Осава Х., Ардехали Х., Кох С., Граннер Д.К. (февраль 1997 г.). «Ген гексокиназы II: структура, регуляция и организация промотора». Труды Биохимического общества . 25 (1): 107–12. дои : 10.1042/bst0250107 . ПМИД 9056853 .
- ^ Jump up to: а б с д и Ан К.Дж., Ким Дж., Юн М., Пак Дж.Х., Ли Джей.Д. (июнь 2009 г.). «Ферментативные свойства N- и С-концевых половин человеческой гексокиназы II» . Отчеты БМБ . 42 (6): 350–5. дои : 10.5483/bmbrep.2009.42.6.350 . ПМИД 19558793 .
- ^ Jump up to: а б Алешин А.Е., Цзэн С., Буренков Г.П., Бартуник Х.Д., Фромм Х.Дж., Гонзатко Р.Б. (январь 1998 г.). «Механизм регуляции гексокиназы: новые данные о кристаллической структуре рекомбинантной гексокиназы головного мозга человека в комплексе с глюкозой и глюкозо-6-фосфатом» . Структура . 6 (1): 39–50. дои : 10.1016/s0969-2126(98)00006-9 . ПМИД 9493266 .
- ^ Карденас, МЛ; Корниш-Боуден, А ; Урета, Т. (5 марта 1998 г.). «Эволюция и регуляторная роль гексокиназ» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1401 (3): 242–64. дои : 10.1016/s0167-4889(97)00150-x . ПМИД 9540816 .
- ^ Шан Д., Маунт Д., Мур С., Арутюнян В., Мидор-Вудрафф Дж.Х., Маккаллумсмит Р.Э. (апрель 2014 г.). «Аномальное распределение гексокиназы 1 предполагает нарушение комплекса транспортных белков глутамата при шизофрении» . Исследования шизофрении . 154 (1–3): 1–13. doi : 10.1016/j.schres.2014.01.028 . ПМК 4151500 . ПМИД 24560881 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Палмери Д., Фицджеральд Д., Шрив С.М., Хуа Э., Брондер Дж.Л., Вейл Р.Дж., Дэвис С., Старк А.М., Мерино М.Дж., Курек Р., Медорн Х.М., Дэвис Дж., Стейнберг С.М., Мельцер П.С., Алдапе К., Стиг П.С. (сентябрь 2009 г.) ). «Анализ удаленных метастазов рака молочной железы в головном мозге человека выявил связь между повышением уровня гексокиназы 2 и плохим прогнозом» . Молекулярные исследования рака . 7 (9): 1438–45. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-09-0234 . ПМЦ 2746883 . ПМИД 19723875 .
- ^ Рид, С; Мастерс, К. (1985). «О свойствах развития и тканевых взаимодействиях гексокиназы». Механизмы старения и развития . 31 (2): 197–212. дои : 10.1016/s0047-6374(85)80030-0 . ПМИД 4058069 . S2CID 40877603 .
- ^ Jump up to: а б Вятт, Э; Ву, Р; Рабе, В; Парк, HW; Ганефар, М; Ардехали, Х. (3 ноября 2010 г.). «Регуляция и цитопротекторная роль гексокиназы III» . ПЛОС ОДИН . 5 (11): e13823. Бибкод : 2010PLoSO...513823W . дои : 10.1371/journal.pone.0013823 . ПМЦ 2972215 . ПМИД 21072205 .
- ^ Jump up to: а б с Пэн Ц, Чжоу Дж, Чжоу Ц, Пань Ф, Чжун Д, Лян Х (2009). «Выключение гена гексокиназы II повышает чувствительность клеток рака толстой кишки человека к 5-фторурацилу». Гепато-гастроэнтерология . 56 (90): 355–60. ПМИД 19579598 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Руал Дж.Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хирозане-Кисикава Т., Дрико А., Ли Н., Берриз Г.Ф., Гиббонс Ф.Д., Дрез М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон С., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Г., Ли С., Альбала Дж.С., Лим Дж., Фротон С., Лламосас Е., Чевик С., Бекс С., Ламеш П., Сикорски Р.С., Ванденхауте Дж., Зогби Х.И., Смоляр А., Босак С., Секерра Р., Дусетт-Стамм Л., Кьюсик М.Е., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видал М. (октябрь 2005 г.). «К карте сети белок-белковых взаимодействий человека в масштабе протеома». Природа . 437 (7062): 1173–8. Бибкод : 2005Natur.437.1173R . дои : 10.1038/nature04209 . ПМИД 16189514 . S2CID 4427026 .
- Мамеде М., Хигаси Т., Китаичи М., Исидзу К., Ишимори Т., Накамото Ю., Янагихара К., Ли М., Танака Ф., Вада Х., Манабе Т., Сага Т. (апрель 2005 г.). «Поглощение [18F] ФДГ и экспрессия PCNA, Glut-1 и гексокиназы-II при раке и воспалительных поражениях легких» . Неоплазия . 7 (4): 369–79. дои : 10.1593/neo.04577 . ПМК 1501150 . ПМИД 15967114 .
- Мачида К., Охта Ю., Осада Х. (май 2006 г.). «Подавление апоптоза циклофилином D посредством стабилизации связывания митохондрий гексокиназы II в раковых клетках» . Журнал биологической химии . 281 (20): 14314–20. дои : 10.1074/jbc.M513297200 . ПМИД 16551620 .
- Ан К.Дж., Ким Дж., Юн М., Пак Дж.Х., Ли Джей.Д. (июнь 2009 г.). «Ферментативные свойства N- и С-концевых половин человеческой гексокиназы II» . Отчеты БМБ . 42 (6): 350–5. дои : 10.5483/BMBRep.2009.42.6.350 . ПМИД 19558793 .
- Принц Р.Л., Осава Х., Ардехали Х., Кох С., Граннер Д.К. (февраль 1997 г.). «Ген гексокиназы II: структура, регуляция и организация промотора». Труды Биохимического общества . 25 (1): 107–12. дои : 10.1042/bst0250107 . ПМИД 9056853 .
- Пэн Ц, Чжоу Дж, Чжоу Ц, Пань Ф, Чжун Д, Лян Х (2009). «Выключение гена гексокиназы II повышает чувствительность клеток рака толстой кишки человека к 5-фторурацилу». Гепато-гастроэнтерология . 56 (90): 355–60. ПМИД 19579598 .
- Шульга Н., Уилсон-Смит Р., Пасторино Дж. Г. (октябрь 2009 г.). «Отделение гексокиназы II от митохондрий усиливает цитотоксичность, индуцированную цисплатином, через механизм, зависимый от каспазы-2» . Клеточный цикл . 8 (20): 3355–64. дои : 10.4161/cc.8.20.9853 . ПМЦ 2829766 . ПМИД 19770592 .
- Хэ ХК, Би XC, Чжэн ZW, Дай QS, Хань ЗД, Лян YX, Е ЮК, Цзэн ГХ, Чжу Г, Чжун ВД (2009). «Количественная оценка RT-PCR в реальном времени экспрессии мРНК PIM-1 и hK2 при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и раке предстательной железы». Медицинская онкология . 26 (3): 303–8. дои : 10.1007/s12032-008-9120-9 . ПМИД 19003546 . S2CID 44560397 .
- Лим Дж., Хао Т., Шоу С., Патель А.Дж., Сабо Г., Руал Дж.Ф., Фиск С.Дж., Ли Н., Смоляр А., Хилл Д.Э., Барабаси А.Л., Видал М., Зогби Х.Ю. (май 2006 г.). «Сеть белок-белкового взаимодействия при наследственных атаксиях человека и нарушениях дегенерации клеток Пуркинье» . Клетка . 125 (4): 801–14. дои : 10.1016/j.cell.2006.03.032 . ПМИД 16713569 . S2CID 13709685 .
- Сакаи Н., Терами Х., Сузуки С., Хага М., Номото К., Цучида Н., Морохаси К., Сайто Н., Асада М., Хашимото М., Харада Д., Асахара Х., Исикава Т., Симада Ф., Сакурада К. (сентябрь 2008 г.). «Идентификация модуляторов экспрессии гена NR5A1 (SF-1/AD4BP) с помощью крупномасштабных исследований усиления и потери функции» . Журнал эндокринологии . 198 (3): 489–97. дои : 10.1677/JOE-08-0027 . ПМИД 18579725 .
- Фостер Л.Дж., Рудич А., Талиор И., Патель Н., Хуан Икс, Фуртадо Л.М., Билан П.Дж., Манн М., Клип А. (январь 2006 г.). «Инсулинзависимые взаимодействия белков с GLUT4, выявленные посредством мечения стабильных изотопов аминокислотами в культуре клеток (SILAC)». Журнал исследований протеома . 5 (1): 64–75. дои : 10.1021/pr0502626 . ПМИД 16396496 .
- Арзуан Л., Зильберберг Н., Бен-Романо Р., Шошан-Бармац В. (февраль 2009 г.). «Пептиды на основе вольт-зависимого анионного канала 1 взаимодействуют с гексокиназой, предотвращая ее антиапоптотическое действие» . Журнал биологической химии . 284 (6): 3946–55. дои : 10.1074/jbc.M803614200 . ПМИД 19049977 .
- Хименес-Кассина А., Лим Ф., Серрато Т., Паломо Г.М., Диас-Нидо Дж. (январь 2009 г.). «Митохондриальная гексокиназа II способствует выживанию нейронов и действует ниже киназы гликогенсинтазы-3» . Журнал биологической химии . 284 (5): 3001–11. дои : 10.1074/jbc.M808698200 . ПМИД 19033437 .
- Пэн Ц, Чжоу Ц, Чжоу Дж, Чжун Д, Пан Ф, Лян Х (июль 2008 г.). «Стабильная РНК-интерференция гена гексокиназы II ингибирует рост клеток LoVo рака толстой кишки человека in vitro и in vivo» . Биология и терапия рака . 7 (7): 1128–35. дои : 10.4161/cbt.7.7.6199 . ПМИД 18535403 .
- Родригес-Энрикес С., Марин-Эрнандес А., Галлардо-Перес Х.К., Морено-Санчес Р. (декабрь 2009 г.). «Кинетика транспорта и фосфорилирования глюкозы в раковых клетках». Журнал клеточной физиологии . 221 (3): 552–9. дои : 10.1002/jcp.21885 . ПМИД 19681047 . S2CID 45600187 .
- Ким Дж.В., Гао П., Лю Ю.К., Семенза Г.Л., Данг К.В. (ноябрь 2007 г.). «Индуцируемый гипоксией фактор 1 и дисрегуляция c-Myc совместно индуцируют фактор роста эндотелия сосудов и метаболические переключатели гексокиназу 2 и киназу пируватдегидрогеназы 1» . Молекулярная и клеточная биология . 27 (21): 7381–93. дои : 10.1128/MCB.00440-07 . ПМК 2169056 . ПМИД 17785433 .
- Фонтейн П., Каснеф В., Пауэлс П., Ван Дамм Н., Питерс М., Диркс Р., Ван де Виле К. (август 2009 г.). «Экспрессия гексокиназ и переносчиков глюкозы при леченной и нелеченной аденокарциноме пищевода». Гистология и гистопатология . 24 (8): 971–7. ПМИД 19554504 .
- Палмери Д., Фицджеральд Д., Шрив С.М., Хуа Э., Брондер Дж.Л., Вейл Р.Дж., Дэвис С., Старк А.М., Мерино М.Дж., Курек Р., Медорн Х.М., Дэвис Дж., Стейнберг С.М., Мельцер П.С., Алдапе К., Стиг П.С. (сентябрь 2009 г.) ). «Анализ удаленных метастазов рака молочной железы в головном мозге человека выявил связь между повышением уровня гексокиназы 2 и плохим прогнозом» . Молекулярные исследования рака . 7 (9): 1438–45. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-09-0234 . ПМЦ 2746883 . ПМИД 19723875 .
- Пэн К.П., Чжоу Дж.М., Чжоу К., Пан Ф., Чжун Д.П., Лян Х.Дж. (2008). «Понижающая регуляция гена гексокиназы II повышает чувствительность клеток рака толстой кишки человека к 5-фторурацилу». Химиотерапия . 54 (5): 357–63. дои : 10.1159/000153655 . ПМИД 18772588 . S2CID 32344187 .
- Паудьял Б., Ориучи Н., Паудьял П., Хигучи Т., Накадзима Т., Эндо К. (февраль 2008 г.). «Экспрессия переносчиков глюкозы и гексокиназы II при холангиоцеллюлярной карциноме по сравнению с использованием позитронно-эмиссионной томографии [18F]-2-флуро-2-дезокси-D-глюкозы» . Раковая наука . 99 (2): 260–6. дои : 10.1111/j.1349-7006.2007.00683.x . ПМЦ 11159204 . ПМИД 18271924 . S2CID 25720472 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .