Цикл Кэхилла
Цикл Кэхилла , также известный как аланиновый цикл или цикл глюкозы-аланин , [1] представляет собой серию реакций, в ходе которых аминогруппы и углероды из мышц транспортируются в печень. [2] Он очень похож на цикл Кори в круговороте питательных веществ между скелетными мышцами и печенью. [1] Когда мышцы расщепляют аминокислоты для энергетических нужд, образующийся азот трансаминируется в пируват с образованием аланина . Это осуществляется ферментом аланинтрансаминазой (АЛТ), который превращает L- глутамат и пируват в α-кетоглутарат и L-аланин. [3] Образующийся L-аланин переносится в печень, где азот вступает в цикл мочевины , а пируват используется для производства глюкозы . [4]
Цикл Кэхилла менее продуктивен, чем цикл Кори, в котором используется лактат, поскольку побочным продуктом производства энергии из аланина является производство мочевины . [5] Удаление мочевины зависит от энергии и требует четырех «высокоэнергетических» фосфатных связей (3 АТФ гидролизуются до 2 АДФ и одного АМФ ), таким образом, чистый произведенный АТФ меньше, чем в цикле Кори. Однако, в отличие от цикла Кори, НАДН сохраняется, поскольку лактат не образуется. Это позволяет ему окисляться через цепь переноса электронов .
Исследования продемонстрировали клиническую значимость цикла Кэхилла для разработки новых методов лечения заболеваний, связанных с печенью, и рака.
Реакции
[ редактировать ]Поскольку скелетные мышцы не могут использовать цикл мочевины для безопасной утилизации ионов аммония, образующихся при расщеплении аминокислот с разветвленной цепью, им приходится избавляться от них другим способом. Для этого аммоний объединяется со свободным α-кетоглутаратом посредством реакции трансаминирования в клетке, образуя глутамат и α-кетокислоту. Аланинаминотрансаминаза (АЛТ), также известная как глутамат-пировиноградная трансаминаза (ГПТ), затем превращает глутамат обратно в α-кетоглутарат, на этот раз перенося аммоний в пируват, образующийся в результате гликолиза, образуя свободный аланин. Аминокислота аланин действует как челнок — она покидает клетку, попадает в кровоток и направляется к гепатоцитам в печени, где, по сути, весь этот процесс происходит в обратном направлении. Аланин подвергается реакции переаминирования со свободным α-кетоглутаратом с образованием глутамата, который затем дезаминируется с образованием пирувата и, в конечном итоге, свободного иона аммония. Гепатоциты способны метаболизировать токсичный аммоний посредством цикла мочевины, таким образом безопасно утилизируя его. Успешно избавив мышечные клетки от ионов аммония, цикл затем обеспечивает лишенные энергии клетки скелетных мышц глюкозой. Пируват, образующийся в результате дезаминирования глютамата в гепатоцитах, подвергается глюконеогенезу с образованием глюкозы, которая затем может попадать в кровоток и переноситься в ткань скелетных мышц, обеспечивая тем самым необходимый ей источник энергии. [6]
Цикл Кэхилла требует присутствия аланинаминотрансферазы (аланинтрансаминазы, АЛТ), которая ограничена такими тканями, как мышцы , печень и кишечник . Поэтому этот путь используется вместо цикла Кори только при наличии аминотрансферазы, когда есть необходимость переноса аммиака в печень и когда организм находится в состоянии катаболизма (распада мышц). [ нужна ссылка ]
Функция
[ редактировать ]Цикл Кэхилла в конечном итоге служит методом избавления мышечной ткани от токсичных ионов аммония, а также косвенного обеспечения глюкозой мышечных тканей, лишенных энергии. При длительном голодании скелетные мышцы могут разрушаться и использоваться в качестве источника энергии для дополнения глюкозы, вырабатываемой в результате распада гликогена. Распад аминокислот с разветвленной цепью приводит к образованию углеродного скелета, используемого для энергетических целей, а также свободных ионов аммония. Однако его присутствие и физиологическое значение у наземных позвоночных, не являющихся млекопитающими, неясны. [7] Например, хотя некоторые рыбы используют аланин в качестве переносчика азота, цикл маловероятен из-за более медленной скорости обмена глюкозы и более низкого высвобождения аланина из тренируемой мышечной ткани. [8]
Аланиновый цикл служит и другим целям, таким как переработка углеродных скелетов в скелетных мышцах и печени. [1] и участие в транспорте аммония в печень и превращении в мочевину. [9]
Исследования показали, что цикл глюкозы-аланин может играть прямую роль в регуляции окисления митохондрий печени (печени), особенно в периоды длительного голодания. [9] Окисление митохондрий печени является ключевым процессом метаболизма глюкозы и жирных кислот, включающим цикл лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование , для образования АТФ. [10] Понимание факторов, влияющих на окисление митохондрий печени, представляет большой интерес в связи с его ролью в опосредовании таких заболеваний, как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и диабет 2 типа . [11] В настоящее время активная область исследований пытается использовать регулирующую роль окисления митохондрий печени с целью разработки как таргетных, так и нетаргетных методов лечения таких заболеваний. [11] Глюкозно-аланиновый цикл может быть одним из этих ключевых факторов. [9] Исследование, проведенное как на грызунах, так и на людях, показало, что снижение обмена аланина в течение 60-часового периода голодания коррелирует с заметным снижением окисления митохондрий в печени по сравнению с субъектами, которые голодали в течение 12 часов в течение ночи. [9] Скорость окислительной активности определяли количественно, прежде всего, путем мониторинга скорости потока цитратсинтазы (VCS ) , критического фермента в процессе митохондриального окисления. [9] Чтобы подтвердить, имеет ли цикл глюкоза-аланин причинно-следственную связь с наблюдаемым эффектом, вторичной группе пациентов, также подвергнутых тем же условиям голодания, впоследствии вводили дозу L-аланина. [9] После инфузии у пациентов, голодавших в течение 60 часов, наблюдалось заметное увеличение окисления митохондрий печени, что подтверждает взаимосвязь. [9]
Глюкозно-аланиновый цикл также может иметь важное клиническое значение в патогенезе онкологических заболеваний. Исследование 2020 года изучило роль глюкозо-аланинового цикла в метаболическом перепрограммировании гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). [12] ГЦК является наиболее распространенной формой рака печени и третьей по распространенности причиной смертности от рака во всем мире. [12] Поиск альтернативных вариантов лечения остается прибыльной областью исследований, поскольку современные доступные методы лечения (хирургия, лучевая терапия, химиотерапия) обычно имеют серьезные побочные эффекты и/или низкие показатели успеха при ГЦК. [12] Одной из общих характеристик многих новых альтернативных и/или дополнительных методов лечения является воздействие на клеточный метаболизм раковых клеток из-за их общего гиперметаболического состояния, которое способствует быстрому росту и пролиферации. [12] В сочетании с потреблением глюкозы гораздо быстрее, чем здоровые клетки, раковые клетки в значительной степени полагаются на метаболизм аминокислот для удовлетворения своих жадных потребностей в питании. [12] Исследователи, участвовавшие в этом исследовании, предположили, что экзогенный аланин, перерабатываемый посредством цикла глюкозы-аланин, является одним из альтернативных источников энергии для клеток ГЦК в среде с дефицитом питательных веществ, и что эту зависимость можно использовать для таргетной терапии. [12] Чтобы продемонстрировать это экспериментально, клетки HCC культивировали in vitro в бедной питательными веществами среде, а затем снабжали аланином. [12] Запроса аланина было достаточно, чтобы стимулировать рост клеток ГЦК в этих условиях — явление, называемое метаболическим перепрограммированием. [12] Затем они провели серию экспериментов по чрезмерной экспрессии и потере функции и определили, что именно глутаминпируваттрансаминаза 1 (GPT1) является изомером GPT, который в первую очередь участвует в обмене аланина в клетках HCC, что согласуется с предыдущими данными о том, что GPT1 обычно обнаруживается в печень. [12] Они продолжили обработку метаболически перепрограммированных клеток ГЦК берберином, природным ингибитором GPT1; наблюдаемый эффект заключался в ограничении выработки АТФ и, как следствие, роста раковых клеток, снабжаемых аланином. [12] Их исследование показало, что компоненты глюкозо-аланинового цикла, особенно GPT1, могут быть хорошим выбором в качестве мишени для альтернативных методов лечения ГЦК, и что берберин, как селективный ингибитор GPT1 растительного происхождения, имеет потенциал для использования в одном из этих новых лекарств. . [12] Концепция аланина как альтернативного топлива для раковых клеток была аналогичным образом продемонстрирована в других исследованиях, проведенных на раковых клетках поджелудочной железы. [12]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Фелиг, Филип (1 февраля 1973 г.). «Глюкозо-аланиновый цикл» . Метаболизм . 22 (2): 179–207. дои : 10.1016/0026-0495(73)90269-2 . ISSN 0026-0495 . ПМИД 4567003 .
- ^ Наик, Панкая (1 ноября 2011 г.). Основы биохимии . JP Medical Ltd. с. 168. ИСБН 9789350254912 .
- ^ Кармен А., Вроблевски Ф., Ладью Дж.С. (январь 1955 г.). «Активность трансаминаз в крови человека» . Журнал клинических исследований . 34 (1): 126–31. дои : 10.1172/JCI103055 . ПМК 438594 . ПМИД 13221663 .
- ^ Kaplan Medical USMLE Шаг 1 Qbook . Каплан Паблишинг. 2 сентября 2008 г. с. 172. ИСБН 9781419553158 .
По мере катаболизма мышечных белков скелеты аминокислот используются в мышцах в качестве топлива, а аминогруппы трансаминируются из пирувата, образуя аланин, который затем транспортируется в кору печени и почек для использования в глюконеогенезе (цикл Кэхилла).
- ^ Сифуэнтес, Алехандро (5 февраля 2013 г.). Фудомика: передовая масс-спектрометрия в современной пищевой науке и питании . Джон Уайли и сыновья. п. 335. ИСБН 9781118537350 .
Аланин играет важную роль в цикле Кэхилла или цикле аланин-глюкоза, и изменения в метаболите аланина могут указывать на то, что этот цикл может быть модифицирован (Yan et al., 2009).
- ^ Фелиг, Филип (февраль 1973 г.). «Цикл глюкозы-аланин». Метаболизм . 22 (2): 179–207. дои : 10.1016/0026-0495(73)90269-2 . ПМИД 4567003 .
- ^ Уолш, Патрик Дж.; Райт, Патрисия А. (31 августа 1995 г.). Обмен и выведение азота . ЦРК Пресс. ISBN 9780849384110 .
- ^ Физиология рыб: выделение азота . Академическая пресса. 07.09.2001. п. 23. ISBN 9780080497518 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Петерсен, Китт Фальк; Дюфур, Сильви; Клайн, Гэри В.; Шульман, Джеральд И. (1 ноября 2019 г.). «Регуляция окисления митохондрий печени посредством цикла глюкозы-аланин во время голодания у людей» . Журнал клинических исследований . 129 (11): 4671–4675. дои : 10.1172/JCI129913 . ISSN 1558-8238 . ПМК 6819088 . ПМИД 31545298 .
- ^ Перри, Рэйчел Дж.; Пэн, Лян; Клайн, Гэри В.; Бутрико, Джина М.; Ван, Юнлян; Чжан, Сянь-Мань; Ротман, Дуглас Л.; Петерсен, Китт Фальк; Шульман, Джеральд И. (6 октября 2017 г.). «Неинвазивная оценка метаболизма митохондрий печени с помощью позиционного изотопомерного ЯМР-анализа (PINTA)» . Природные коммуникации . 8 (1): 798. Бибкод : 2017NatCo...8..798P . дои : 10.1038/s41467-017-01143-w . ISSN 2041-1723 . ПМК 5630596 . ПМИД 28986525 .
- ^ Jump up to: а б Ли, Кванвон; Хаддад, Эндрю; Осме, Абдулла; Ким, Чунки; Борзу, Ахмад; Ильченко Сергей; Альенде, Даниэла; Дашарати, Шринивасан; Маккалоу, Артур; Садыгов, Ровшан Г.; Касумов, Тахар (декабрь 2018 г.). «Дефекты митохондрий печени на мышиной модели неалкогольной жировой болезни печени связаны с повышенной деградацией субъединиц окислительного фосфорилирования» . Молекулярная и клеточная протеомика . 17 (12): 2371–2386. дои : 10.1074/mcp.RA118.000961 . ISSN 1535-9476 . ПМК 6283295 . ПМИД 30171159 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л Го, Вэй; Тан, Хор-Юэ; Ли, Ша; Ван, Нин; Фэн, Ибинь (09 июля 2020 г.). «Глутамин-пировиноградная трансаминаза 1 способствует альтернативному топливу для роста гепатоцеллюлярной карциномы — низкомолекулярный ингибитор, берберин» . Раки . 12 (7): 1854. doi : 10.3390/cancers12071854 . ISSN 2072-6694 . ПМЦ 7408817 . ПМИД 32660149 .