✖


Jump to content

Опухолевая гипоксия

Строма опухоли и внеклеточный матрикс при гипоксии

Опухолевая гипоксия – это ситуация, когда опухолевые клетки лишены кислорода . По мере роста опухоль быстро перерастает свое кровоснабжение, оставляя участки опухоли с областями, где концентрация кислорода значительно ниже, чем в здоровых тканях. Гипоксическое микроокружение в солидных опухолях является результатом потребления доступного кислорода в пределах 70–150 мкм сосудистой сети опухоли за счет быстрого пролиферации опухолевых клеток, что ограничивает количество кислорода, доступного для дальнейшей диффузии в опухолевую ткань. Обнаружено, что для поддержания непрерывного роста и пролиферации в сложных гипоксических условиях раковые клетки изменяют свой метаболизм. Кроме того, известно, что гипоксия изменяет поведение клеток и связана с ремоделированием внеклеточного матрикса и усилением миграционного и метастатического поведения. [ 1 ] [ 2 ]

Изменения гликолитического пути

[ редактировать ]

Особое изменение метаболизма, исторически известное как эффект Варбурга. [ 3 ] приводит к высокой скорости гликолиза как в нормоксических , так и в гипоксических раковых клетках. Экспрессия генов, ответственных за гликолитические ферменты и транспортеры глюкозы, усиливается многочисленными онкогенами, включая RAS, SRC и MYC. [ 4 ] [ 5 ]

HIF-1 индуцировал изменения в экспрессии генов

[ редактировать ]
HIF регулирует взаимодействие раковых клеток с ЕСМ и биосинтез ЕСМ.

В ходе прогрессирования рака опухолевые клетки приобретают комплексное метаболическое перепрограммирование, а тканевая гипоксия является характерной особенностью солидных опухолей, приводящей к адаптивным изменениям клеточного метаболизма. Индуцируемый гипоксией фактор-1α (HIF-1α) является ключевым регулируемым кислородом активатором транскрипции, играющим фундаментальную роль в адаптации опухолевых клеток к гипоксии путем усиления транскрипции генов-мишеней, связанных с множеством биологических процессов, включая выживание клеток, пролиферацию, ангиогенез и антиапоптоз. Значительная экспрессия HIF1A была отмечена в большинстве изученных солидных опухолей, включая рак желудка и толстой кишки. [ 6 ]

К этим генам относятся: семейство растворенных носителей 2 ( GLUT1 ), гексокиназа (HK), фосфоглюкозоизомераза (PGI), фосфофруктокиназа (PFKL), фруктозо-бисфосфатальдолаза (ALDO), глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (GAPDH), фосфоглицераткиназа (PGK). ), фосфоглицератмутаза (PGM), енолаза 1 (ENOA), пируваткиназа (PK), киназа пируватдегидрогеназы , изофермент 1 (PDK1) и лактатдегидрогеназа A (LDH-A). [ 7 ]

Помимо изменений концентрации кислорода, связанных с гипоксической микросредой, градиенты концентрации глюкозы, обнаруженные в опухолях, также влияют на скорость аэробного и анаэробного гликолиза. Элемент углеводного ответа (ChoRE) отвечает за регуляцию экспрессии генов гликолитических ферментов в ответ на изменение концентрации глюкозы посредством связывающего взаимодействия в той же консенсусной последовательности, что и HIF-1. Взаимодействие HIF-1 и ChoRE с последовательностью ДНК 5'-RCGTG-3' приводит к усилению экспрессии перечисленных выше генов. [ 8 ]

Экспрессия транспортера GLUT1

[ редактировать ]
Транспортер глюкозы GLUT1

GLUT1 является членом семейства транспортеров GLUT, состоящего из 14 транспортеров гексозы, ответственных за облегчение транспорта гексозных сахаров по градиенту концентрации. GLUT1 является наиболее широко экспрессируемым представителем семейства, который, как считается, поддерживает базальный транспорт глюкозы почти во всех типах клеток. Было показано, что уровни GLUT1 в ответ на гипоксические условия увеличиваются с изменениями как на уровне мРНК, так и на уровне белка. [ 9 ] Более того, было показано, что транспорт GLUT1 увеличивается в условиях гипоксии. Выполняя роль транспорта сахаров из внеклеточной во внутриклеточную среду, GLUT1, наряду с другими членами семейства GLUT, может регулировать скорость клеточного гликолитического метаболизма. Повышенный уровень GLUT1 в случае гипоксических опухолей увеличивает поток глюкозы в клетки, что приводит к более высокой скорости гликолиза и, следовательно, к большему риску метастазирования (как подробно описано ниже). [ 10 ]

Экспрессия гексокиназы 2

[ редактировать ]

Гексокиназа (ГК) — первый фермент гликолитического пути, превращающий глюкозу в глюкозо-6-фосфат посредством АТФ-зависимого фосфорилирования. Важным для продолжения гликолиза является то, что гексокиназная реакция активирует глюкозу для последующих этапов. В гипоксических опухолях значительно увеличивается количество мРНК гексокиназы, а также уровень белка. [ 11 ] Повышенная экспрессия гексокиназы 2, в некоторых случаях почти в 10 раз, позволяет увеличить поток глюкозы по гликолитическому пути после увеличения поглощения GLUT1. [ 12 ]

Д – Глюкоза Экспрессия гексокиназы регулируется HIF-1 α- D -Глюкозо-6-фосфат
 
СПС АДП
PO 3-
4 		Н 2 О
 
  Глюкозо-6-фосфатаза


Экспрессия фосфоглюкозоизомеразы

[ редактировать ]

Фосфоглюкозоизомераза (PGI) представляет собой цитозольный фермент «домашнего хозяйства», играющий роль как в гликолизе, так и в путях глюконеогенеза. Он отвечает за катализацию взаимного превращения глюкозо-6-фосфата и фруктозо-6-фосфата. Внеклеточно PGI известен как аутокринный фактор подвижности (AMF), вызывающий митогенные, мотогенные, дифференцировочные функции, а также прогрессию опухоли и метастазирование. [ 13 ] Активация PGI посредством предполагаемых механизмов, индуцированных HIF-1, приводит к усилению превращения глюкозо-6-фосфата во фруктозо-6-фосфат, а также способствует подвижности и инвазии клеток во время метастазирования рака.

α- D - Глюкозо-6-фосфат Экспрессия фосфоглюкозоизомеразы регулируется HIF-1 β- D - Фруктозо-6-фосфат
 
 
  Фосфоглюкозоизомераза


Экспрессия 6-фосфофрукто-2-киназы/фруктозо-2,6-бисфосфатазы

[ редактировать ]
Путь регуляции ПФК-1 с помощью фруктозо-2,6-бисфосфата

6-Фосфофрукто-2-киназы/фруктозо-2,6-бисфосфатазы (ПФКФБ) относятся к семейству бифункциональных АТФ-зависимых ферментов, ответственных за контроль уровня промежуточного продукта гликолиза фруктозо-1,6-бисфосфата. HIF-1-индуцированная экспрессия этих ферментов (PFK-2/FBPase-2) впоследствии изменяет баланс фруктозо-2,6-бисфосфата, который играет важную роль в качестве аллостерического активатора фосфофруктокиназы 1 (PFK-1). ПФК-1 — это фермент, который контролирует одну из наиболее важных стадий гликолиза. Регуляция ПФК-1 также опосредована энергетическим статусом клетки в результате ингибирующего эффекта АТФ. Увеличение количества фруктозо-2,6-бисфосфата в раковых клетках в результате экспрессии HIF-1 PFK-2/FBPase-2 активирует PFK-1, обеспечивая увеличение гликолитического потока, превращающего фруктозо-6-фосфат во фруктозу-1. ,6-бисфосфат. Аллостерическая регуляция гликолиза с помощью фруктозо-2,6-бисфосфата позволяет раковым клеткам поддерживать гликолитический баланс, соответствующий их биоэнергетическим и биосинтетическим потребностям. [ 14 ]

β- D - Фруктозо-6-фосфат ( F6P ) фосфофруктокиназа ( PFK-1 )
Экспрессия регулируется HIF-1 		β- D - Фруктозо-1,6-бисфосфат ( F1,6BP )
 
СПС ЧАС + + АДП
 
 


Экспрессия фруктозо-1,6-бисфосфатальдолазы

[ редактировать ]

Фруктозо-1,6-бисфосфатальдолаза (ALDO) принадлежит к семейству, включающему альдолазы A, B и C. Уникальные в гликолизе ферменты альдолазы расщепляют фруктозо-1,6-бисфосфат на две молекулы 3-C, включая глицеральдегид-3-фосфат ( GAP) и дигидроксиацетонфосфат (DHAP). При опосредованной HIF-1 экспрессии альдолазы А в условиях гипоксии катализ фруктозо-2,6-бисфосфата до глицеральдегид-3-фосфата и дигидроксиацетонфосфата увеличивается, что приводит к увеличению гликолитического потока. [ 15 ]

β- D - Фруктозо-1,6-бисфосфат ( F1,6BP ) фруктозо-1,6-бисфосфатальдолаза
Экспрессия регулируется HIF-1 		D - глицеральдегид-3-фосфат ( ГАДФ ) Дигидроксиацетонфосфат ( DHAP )
+

Экспрессия глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы

[ редактировать ]

Гликолитический фермент глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа (ГАФД) отвечает за окислительное превращение глицеральдегид-3-фосфата (ГАДФ) в 1,3-бисфосфоглицерат (1,3БФГ). Повышение регуляции экспрессии глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы является максимальным (в 4-5 раз) после гипоксических условий продолжительностью около 24 часов в сосудистых эндотелиальных клетках. [ 16 ] Были предложены различные модели точных механизмов активации глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы.

глицеральдегид-3-фосфат ( GADP ) глицеральдегидфосфатдегидрогеназа
Экспрессия регулируется HIF-1 		D - 1,3-бисфосфоглицерат ( 1,3BPG )
 
ОНИ + + П я НАДН + Н +
   
 
 


Экспрессия фосфоглицераткиназы 1

[ редактировать ]

Было показано, что гипоксия вызывает 10-кратное накопление мРНК фосфоглицераткиназы 1 (PGK-1) в клетках гепатомы мыши (Hepa 1c1c7). Фосфоглицераткиназа 1 представляет собой фермент, участвующий в превращении 1,3-бисфосфоглицерата (1,3-БФГ) в 3-фосфоглицерат (3-ПГ), ведущий к производству АТФ из АДФ. Считается, что индукция экспрессии генов с помощью HIF-1 зависит от присутствия ядерного транслокатора рецептора ароматических углеводородов (ARNT1). Считается, что N-концевая область Арнта и HIF-1 работают вместе, индуцируя транскрипцию фосфоглицераткиназы 1. [ 17 ]

1,3-бисфосфоглицерат ( 1,3-БФГ ) фосфоглицерат киназа
Экспрессия регулируется HIF-1 		3-фосфоглицерат ( 3-PG )
 
АДП СПС
   
 
  фосфоглицерат киназа


Экспрессия фосфоглицератмутазы

[ редактировать ]

Фосфоглицератмутаза B (PGM-B) является одним из последних гликолитических ферментов, ответственных за превращение 3-фосфоглицерата (3PG) в 2-фосфоглицерат (2PG). В исследованиях, подвергающих фибробласты легких плода крыс воздействию гипоксических условий, было показано, что уровни белка и мРНК увеличиваются в 2-3 раза. Повышенные уровни, по-видимому, регулируются на уровне транскрипции, как и многие другие гликолитические ферменты. Максимальное повышение регуляции было показано через 16 часов, что подтверждает его роль в повышении гликолитического потока для адаптации клеток к гипоксии. [ 18 ]

3-фосфоглицерат ( 3PG ) фосфоглицератмутаза
Экспрессия регулируется HIF-1 		2-фосфоглицерат ( 2PG )
 
 
 


Экспрессия энолазы 1

[ редактировать ]

Энолаза 1, также известная как α-енолаза, кодируется геном ENOA и отвечает за превращение 2-фосфоглицерата в фосфоенолпируват на гликолитическом пути. Как сверхэкспрессия енолазы 1, так и ее посттрансляционные модификации могут иметь значение для диагностики и прогнозирования рака. Хотя точная роль посттрансляционных модификаций полностью не выяснена, показаны закономерности между определенными типами раковых клеток, что позволяет предположить, что они могут оказывать важное влияние на функцию, локализацию и иммуногенность. [ 19 ] Было показано, что помимо своей роли в стимулировании гликолитического потока и анаэробного производства энергии, он вызывает специфический гуморальный и клеточный иммунный ответ. На всех уровнях вызванная гипоксией сверхэкспрессия енолазы 1 может играть важную роль в гипоксических опухолях, включая наиболее прямое увеличение анаэробного дыхания.


2-фосфоглицерат ( 2PG ) энолаза 1
Экспрессия регулируется HIF-1 		фосфоенолпируват ( ПЭП )
 
Н 2 О
 
 
  энолаза 1


Экспрессия пируваткиназы

[ редактировать ]

Активированная HIF-1 пируваткиназа M существует в нескольких изоформах, известных как PKM1 и PKM2. Показано, что пируваткиназа превращает фосфоенолпируват в пируват, образуя АТФ из АДФ. Наряду с фосфофруктокиназой 1 пируваткиназа также аллостерически активируется фруктозо-2,6-бисфосфатом. Было показано, что в раковых клетках пируваткиназа M2 напрямую взаимодействует с HIF-1α, усиливая связывание HIF-1 и рекрутирование p300 в элементы ответа на гипоксию. Эта петля положительной обратной связи приводит к трансактивации HIF-1 и усилению влияния на метаболизм глюкозы. [ 20 ]

Пируваткиназа М2 часто считается основным регулятором метаболизма рака, участвуя в различных механизмах параллельной, прямой, положительной и отрицательной обратной связи. Генетическая разница между пируваткиназой M1 и пируваткиназой M2 составляет всего 22 из 531 аминокислоты, что имеет огромное значение. Пируваткиназа М2 обладает метаболической активностью, регулируемой посттрансляционными модификациями, включая ацетилирование, окисление, фосфорилирование, гидроксилирование и сумойлирование. Эти различные модификации могут вызвать переход от метаболически активной тетрамерной формы к неактивной мономерной форме. Показано, что хорошо известная EGFR-активируемая внеклеточная сигнал-регулируемая киназа 2 (ERK2) и ассоциированная со смертью протеинкиназа связывают и непосредственно фосфорилируют пируваткиназу M2, что приводит к увеличению активности на пути гликолиза. [ 21 ] В гипоксических состояниях, обнаруженных в солидной опухоли, пируваткиназа М2 играет большую роль в стимулировании анаэробного производства энергии.


фосфоенолпируват ( ПЭП ) пируваткиназа
Экспрессия регулируется HIF-1 		пируват ( Pyr )
 
АДФ + Ч + СПС
 
 


Экспрессия киназы пируватдегидрогеназы

[ редактировать ]
Области, окружающие сайты фосфорилирования пируватдегидрогеназы, показаны красным. Фосфорилирование этих сайтов киназой пируватдегидрогеназы приводит к снижению активности дегидрогеназы.

Пируватдегидрогеназа непосредственно следует по гликолитическому пути и отвечает за превращение пирувата в ацетил-КоА, который вступает в цикл ТСА. Цикл ТСА, хотя и не требует непосредственно кислорода, требует превращения НАДН в НАД+, осуществляемого цепью переноса электронов в аэробных условиях. В анаэробных условиях, например, в гипоксических опухолях, цикл ТСА обеспечивает небольшой выход АТФ из-за отсутствия функции цепи переноса электронов. Чтобы направить гликолитически образующийся пируват из цикла ТСА, киназа пируватдегидрогеназы сверхэкспрессируется в ответ на гипоксические условия. Киназа пируватдегидрогеназы не является гликолитическим ферментом, а скорее гликолитическим регулятором. Киназы пируватдегидрогеназы, транскрипционно активируемые HIF-1 в условиях гипоксии, ответственны за фосфорилирование субъединицы E1 пируватдегидрогеназы, в конечном итоге подавляя ее функцию. [ 22 ] Ингибируя этот специфический путь, гликолитические продукты направляются от митохондриального цикла ТСА к лактатдегидрогеназе. [ 23 ]

Экспрессия лактатдегидрогеназы

[ редактировать ]

Активированная экспрессия лактатдегидрогеназы А (ЛДГ-А) параллельна дезактивации пируватдегидрогеназы, опосредованной киназой пируватдегидрогеназы. Последующая инактивация пируватдегидрогеназы после фосфорилирования и увеличения экспрессии лактатдегидрогеназы А выводит пируват из митохондриального цикла ТСА. Во многих различных типах опухолей лактатдегидрогеназа А обнаруживается в повышенном уровне и даже связана с плохим прогнозом и большим метастатическим потенциалом. [ 24 ] Высокий уровень продукции лактата ставит вопрос о том, оказывает ли лактат какое-либо влияние на агрессивное поведение, проявляющееся при гипоксических опухолях.

пируват лактатдегидрогеназа
Экспрессия регулируется HIF-1 		лактат
 
НАДН НАД+
   
 
  лактатдегидрогеназа


Обзор гликолитических изменений и последствий

[ редактировать ]
Обзор влияния HIF-1 на экспрессию гликолитических ферментов

Повышенная экспрессия почти всех гликолитических ферментов наблюдается при гипоксических опухолевых состояниях. Сверхэкспрессия этих белков опосредуется HIF-1 и полностью изменяет нормальный клеточный метаболизм. При снижении скорости митохондриального окисления начинают накапливаться лактат и протоны. Высокий уровень гликолиза и выработка лактата, как показано в гипоксических опухолевых клетках, является отличительной чертой раковых клеток даже в присутствии кислорода.

Чтобы избавить опухолевые клетки от ацидоза , карбоангидразы, по-видимому, снова высоко экспрессируются после активации HIF-1. Эти ферменты катализируют обратимую гидратацию углекислого газа в бикарбонат и протоны. Они также способствуют подкислению внеклеточной среды и поддержанию слабощелочной среды внутриклеточных компартментов, способствуя выживанию опухолевых клеток. [ 25 ] Лактат из гипоксических опухолевых клеток выводится в окружающую среду с помощью карбоангидразы 9 и натрий-водородного обменника 1 MCT4. Считается, что локальные аэробные раковые клетки поглощают этот лактат, образуя метаболический симбиоз. [ 26 ]

Лактат и рак

[ редактировать ]
Структура молочной кислоты

Общепринято, что раковые клетки (как гипоксические, так и нормоксические ) производят большое количество лактата в результате значительного метаболического сдвига от окислительного фосфорилирования к измененному гликолизу. Высокие уровни высвобождаемого лактата способствуют ускользанию опухолевых клеток от иммунитета. Активированные Т-клетки используют гликолиз в качестве источника энергии и, следовательно, должны регулировать уровень собственного лактата. Традиционно это делается методом секреции: иммунные клетки в среде, богатой лактатом, не могут избавиться от собственного лактата из-за градиента концентрации. Считается, что лейкоциты могут удушиться лактатом, в то время как низкий внеклеточный pH также может снижать цитотоксическую функцию Т-клеток. [ 27 ]

В эндотелиальных клетках также было показано, что лактат стимулирует выработку фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), что приводит к усиленной миграции клеток в результате ангиогенеза, индуцированного лактатом. [ 28 ] Недавняя работа также показала, что поглощение лактата MCT-1 в эндотелиальных клетках стимулирует активацию NF-κB и, следовательно, экспрессию IL-8. Высвобождение лактата из опухолевых клеток посредством МСТ-4 было достаточным для стимуляции ангиогенеза и роста опухоли посредством IL-8-зависимого механизма.

Лактат продемонстрировал способность увеличивать выработку гиалуронана, что приводит к повышенной экспрессии CD44. Гиалуронан представляет собой полимер гликозаминогликана, имеющий решающее значение для поддержания целостности внеклеточного матрикса и модуляции межклеточных взаимодействий. Гиалуронан связывается с поверхностью клеток с помощью CD44, который закрепляется в богатых кавеолином липидных плотах. Расщеплению и дальнейшей деградации гиалуронана способствуют Hyal2 и Hyal1 соответственно. [ 29 ] Повышенный уровень гиалуроновой кислоты, окружающей карциномы, приводит к стимулированию клеточного роста и подвижности. Идентифицирован чувствительный к лактату элемент ответа для генов фибробластов, участвующих в метаболизме гиалуронана.

Наконец, стоит также отметить, что концентрации лактата положительно коррелируют с радиорезистентностью . Многие противораковые методы лечения, включая ионизирующее излучение и многие химиотерапевтические препараты, основаны на перепроизводстве активных форм кислорода, вызывающих нестабильность генома. Лактат, как антиоксидант, может снижать уровень активных форм кислорода, тем самым повышая устойчивость к радиации и химиотерапии. [ 30 ]

Кислая микросреда и метастазы

[ редактировать ]

Считается, что низкий pH гипоксических опухолей в результате высокого уровня молочной кислоты может способствовать инвазии опухолевых клеток за счет разрушения прилегающей нераковой ткани. [ 31 ] Карбоангидраза 9, участвующая в поддержании слабощелочного внутриклеточного pH, делает это путем удаления карбоната из внеклеточного пространства, что приводит к подкислению окружения клеток. Более того, откачка протонов из гипоксических опухолевых клеток еще больше снижает окружающий pH. Совершенно иначе, как кратко обсуждалось выше, аутокринная функция фосфоглюкозоизомеразы также способствует подвижности клеток и метастазированию.

Метаболический симбиоз

[ редактировать ]
Схематическое изображение метаболического симбиоза, образующегося между гипоксическими и нормоксичными опухолевыми клетками.

Поскольку гипоксические опухолевые клетки потребляют большое количество глюкозы для поддержания энергетического гомеостаза , опухоль нашла способ наиболее эффективно использовать свои ресурсы. Конечный гликолитический продукт гипоксических опухолей, лактат, транспортируется из гипоксической клетки с помощью монокарбоксилатного транспортера 4 (MCT4), который является транспортером, индуцируемым гипоксией. Свободный лактат во внеклеточном пространстве затем поглощается монокарбоксилатным транспортером 1 (MCT1), который представляет собой транспортер, не индуцируемый гипоксией, обнаруженный на поверхности аэробных клеток. Этот транспортер позволяет аэробным раковым клеткам эффективно поглощать лактат, превращать его обратно в пируват с помощью кислородзависимой экспрессии лактатдегидрогеназы B (ЛДГ-В) и использовать его в качестве источника энергии. Это освобождает эти клетки от потребности в большом количестве глюкозы, позволяя гипоксическим клеткам использовать большую часть доступных ресурсов.

Опухолевые клетки также продемонстрировали замечательную способность адаптироваться к региональным изменениям доступности кислорода. Раковые клетки демонстрируют способность быть гипоксическими в один момент времени и аэробными в следующий. [ 32 ] Это показывает циклические изменения оксигенации, подразумевающие динамическую регуляцию метаболического симбиоза между состояниями, производящими и потребляющими лактат.

Пентозофосфатный путь

[ редактировать ]

Чтобы удовлетворить потребности быстрого роста опухоли, опухоль должна найти способы поддерживать синтез полноценной дочерней клетки, несмотря на истощение запасов питательных веществ. Они должны координировать производство предшественников для синтеза макромолекул, а также поддерживать клеточную биоэнергетику, не нарушая рост, пролиферацию и жизнеспособность клеток. Один из способов сделать это — перетасовать гликолитические промежуточные продукты, такие как глюкозо-6-фосфат, в пентозофосфатный путь с образованием рибозо-5-фосфата и НАДФН. Рибозо-5-фосфат действует как промежуточный продукт в производстве нуклеотидов, обеспечивая тем самым связь между гликолизом и синтезом нуклеотидов в гипоксических опухолевых клетках. В тех случаях, когда гликолиз остается высокоактивным в условиях нормоксии, НАДФН действует как медиатор антиоксидантных реакций, защищая клетки от окислительного повреждения. [ 33 ]

Лечение рака и опухолевая гипоксия

[ редактировать ]

Лучевая терапия

[ редактировать ]

Наличие или отсутствие кислорода оказывает сильное влияние на ионизирующее излучение, вызывая гибель опухолевых и нормальных клеток. [ 34 ] Это называется кислородным эффектом . Показано, что в условиях гипоксии клетки приобретают радиорезистентность за счет механизмов, опосредованных HIF-1. Чтобы преодолеть эту проблему, онкологи-радиологи разработали мощные инструменты и подходы, такие как одновременная интегрированная лучевая терапия с модулированной интенсивностью (SIB-IMRT), которая позволяет доставить бустерную дозу радиации к небольшим целевым фракциям в злокачественной опухоли, гипоксии и гипоксии. селективные цитотоксины/лекарственные средства и ингибиторы HIF-1. [ 35 ] Кроме того, гипоксическую опухоль можно лечить с помощью ионно-лучевой терапии, в частности ионами углерода. [ 36 ] Поскольку повреждение ионов является прямым, OER ( Коэффициент усиления кислорода ) равен 1, поэтому влияние кислорода не имеет значения.

Важным подходом к лечению, связанному с гипоксией, является процедура, называемая дозовой окраской, при которой более высокая доза облучения нацеливается на гипоксические субобъемы опухоли. [ 37 ] Однако одной из основных проблем является отсутствие клинически применимого метода выявления опухолевой гипоксии. [ 38 ] Соответственно, оценка неинвазивных методов обнаружения гипоксии, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), была предметом интенсивных исследований в течение нескольких лет. ПЭТ-визуализация является предпочтительным методом клинического использования. [ 39 ] а наиболее изученными радиофармпрепаратами ПЭТ для визуализации опухолевой гипоксии являются 18F- FMISO , 18F-EF5 , 18F-FAZA и 18F-HX4. [ 40 ] Возможность нанесения дозы на основе ПЭТ при гипоксии уже оценивается в нескольких интервенционных клинических исследованиях. [ 41 ] [ 42 ]

Другие варианты лечения

[ редактировать ]

Биоредуктивные пролекарства играют важную роль в борьбе с этими типами клеток: они могут избирательно убивать опухолевые клетки с дефицитом кислорода, как и пролекарства, активируемые гипоксией . Примеры лекарств включают Тирапазамин и Эвофосфамид . Впервые исследование опухолей в таких условиях было проведено доктором Л.Х. Греем .

Нацеливание на гипоксию опухоли для преодоления метастазирования

[ редактировать ]

Связь между гипоксией опухоли и метастатическим прогрессированием показана в многочисленных публикациях. [ 43 ] [ 44 ]

Разработка лекарств

[ редактировать ]

Для решения проблемы гипоксии опухоли было предпринято несколько подходов. Некоторые компании пытались разработать лекарства, которые активируются в гипоксической среде (Novacea, Inc. Proacta, Inc и Threshold Pharmaceuticals, Inc), тогда как другие в настоящее время стремятся уменьшить гипоксию опухоли (Diffusion Pharmaceuticals, Inc. и NuvOx Pharma, LLC).

Несколько компаний пытались разработать лекарства, которые активируются в гипоксической среде. Эти кандидаты в лекарства нацелены на уровни гипоксии, которые часто встречаются в опухолях, но редко встречаются в нормальных тканях. Гипоксические зоны опухолей, как правило, не поддаются воздействию традиционных химиотерапевтических средств и в конечном итоге способствуют рецидиву. В литературе показано, что гипоксия связана с худшим прогнозом, что делает ее определяющим фактором прогрессирования рака и терапевтического ответа. [ 43 ] В нескольких обзорных статьях обобщается современное состояние гипоксических цитотоксинов ( пролекарств, активируемых гипоксией ). [ 45 ] [ 46 ] [ 47 ] В число компаний, испробовавших лекарства, активирующиеся в гипоксической среде, входят Novacea, Inc. Proacta и Threshold Pharmaceuticals. Novacea Inc прекратила разработку препарата, активирующего гипоксию. [ 48 ] Препарат PR610 компании Proacta не прошел I фазу клинических испытаний из-за токсичности. [ 49 ] Компания Threshold Pharmaceuticals прекратила выпуск пролекарства, активируемого гипоксией, TH-302, после того, как исследования фазы III не показали статистически значимой общей выживаемости. [ 50 ]

Ниацинамид , активная форма витамина B3 , действует как химио- и радиосенсибилизирующий агент, усиливая опухолевый кровоток, тем самым уменьшая опухолевую гипоксию. Ниацинамид также ингибирует поли(АДФ-рибозо)-полимеразы (PARP-1), ферменты, участвующие в воссоединении разрывов цепей ДНК, вызванных лучевой или химиотерапией. [ 51 ] По состоянию на август 2016 г. клинические испытания по этому показанию не проводились.

Другим подходом к лечению опухолевой гипоксии является использование соединения, усиливающего диффузию кислорода, для реоксигенации гипоксических зон опухолей. Разработчик соединений, усиливающих диффузию кислорода, компания Diffusion Pharmaceuticals , протестировала свое ведущее соединение, транс-кроцетинат натрия (TSC), в клиническом исследовании фазы II на 59 пациентах, у которых впервые была диагностирована мультиформная глиобластома . [ 52 ] Результаты фазы II показали, что 36% пациентов, получивших полную дозу TSC, были живы в течение 2 лет по сравнению с историческими значениями выживаемости в диапазоне от 27% до 30% для стандартного лечения. [ 53 ] Основной конечной точкой исследования была выживаемость через два года, а не общая выживаемость. [ 52 ]

Еще один разрабатываемый препарат, предназначенный для уменьшения опухолевой гипоксии, — это NVX-108 компании NuvOx Pharma. NVX-108 представляет собой смесь перфторуглерода додекафторпентана (DDFPe). NVX-108 вводится внутривенно, проходит через легкие и забирает кислород, затем проходит через артерии и выделяет кислород при наличии гипоксии в тканях. В настоящее время проводится клиническое исследование фазы Ib/II по впервые диагностированной мультиформной глиобластоме. [ 54 ] Первые результаты показали обращение вспять опухолевой гипоксии, и исследование продолжает прогрессировать. [ 55 ]

Другой подход к нацеливанию на гипоксию заключается в использовании наночастиц, покрытых или нагруженных специфическими нацеливающими фрагментами. Хотя гиалуроновой кислоты путь CD44 к воздействию на рак и метастазы рака был исследован ранее; Альмустафа и др. продемонстрировали, что нацеливание на рецепторы CD44 с помощью наночастиц, покрытых гиалуроновой кислотой, снижает лекарственную устойчивость к доксорубицину по сравнению со свободным лекарством и ненацеленными наночастицами. Однако необходимо провести больше доклинических исследований с использованием моделирования гипоксии in vitro и in vivo. [ 56 ]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Гилкс Д.М., Семенза Г.Л., Вирц Д. (июнь 2014 г.). «Гипоксия и внеклеточный матрикс: факторы метастазирования опухоли» . Обзоры природы. Рак . 14 (6): 430–9. дои : 10.1038/nrc3726 . ПМК   4283800 . ПМИД   24827502 .
  2. ^ Спилл Ф, Рейнольдс Д.С., Камм Р.Д., Заман М.Х. (август 2016 г.). «Влияние физического микроокружения на прогрессирование и метастазирование опухоли» . Современное мнение в области биотехнологии . 40 : 41–48. дои : 10.1016/j.copbio.2016.02.007 . ПМЦ   4975620 . ПМИД   26938687 .
  3. ^ Вандер Хайден М.Г., Кэнтли LC, Томпсон CB (май 2009 г.). «Понимание эффекта Варбурга: метаболические потребности пролиферации клеток» . Наука . 324 (5930): 1029–33. Бибкод : 2009Sci...324.1029V . дои : 10.1126/science.1160809 . ПМЦ   2849637 . ПМИД   19460998 .
  4. ^ Флиер Дж.С., Мюклер М.М., Ашер П., Лодиш Х.Ф. (март 1987 г.). «Повышенные уровни транспорта глюкозы и транспортной информационной РНК индуцируются онкогенами ras или src». Наука . 235 (4795): 1492–5. Бибкод : 1987Sci...235.1492F . дои : 10.1126/science.3103217 . ПМИД   3103217 .
  5. ^ Остус Р.К., Шим Х., Ким С., Ли Кью, Редди Р., Мукерджи М. и др. (июль 2000 г.). «Дерегулирование транспортера глюкозы 1 и экспрессии гликолитических генов с помощью c-Myc» . Журнал биологической химии . 275 (29): 21797–800. дои : 10.1074/jbc.C000023200 . ПМИД   10823814 .
  6. ^ Эззеддини Р., Тагихани М., Соми М.Х., Самади Н., Расаи, М.Дж. (май 2019 г.). «Клиническое значение FASN по отношению к HIF-1α и SREBP-1c при аденокарциноме желудка» . Науки о жизни . 224 : 169–176. дои : 10.1016/j.lfs.2019.03.056 . ПМИД   30914315 . S2CID   85532042 .
  7. ^ Канехиса М (2013). «Молекулярно-сетевой анализ болезней и лекарств в KEGG». Интеллектуальный анализ данных для системной биологии . Методы молекулярной биологии. Том. 939. стр. 263–75. дои : 10.1007/978-1-62703-107-3_17 . ISBN  978-1-62703-106-6 . ПМИД   23192552 .
  8. ^ Данг К.В., Семенза Г.Л. (февраль 1999 г.). «Онкогенные изменения обмена веществ» . Тенденции биохимических наук . 24 (2): 68–72. дои : 10.1016/S0968-0004(98)01344-9 . ПМИД   10098401 . S2CID   18162447 .
  9. ^ Чжан Дж.З., Бехруз А., Исмаил-Бейги Ф. (июль 1999 г.). «Регуляция транспорта глюкозы путем гипоксии». Американский журнал заболеваний почек . 34 (1): 189–202. дои : 10.1016/s0272-6386(99)70131-9 . ПМИД   10401038 .
  10. ^ Эйрли Р., Лонкастер Дж., Дэвидсон С., Бромли М., Робертс С., Паттерсон А. и др. (апрель 2001 г.). «Экспрессия транспортера глюкозы Glut-1 коррелирует с гипоксией опухоли и предсказывает выживаемость без метастазов при распространенной карциноме шейки матки». Клинические исследования рака . 7 (4): 928–34. ПМИД   11309343 .
  11. ^ Ясуда, Сейичи и др. «Экспрессия гексокиназы II и VEGF в опухолях печени: корреляция с индуцируемым гипоксией фактором-1α и ее значение». Журнал гепатологии 40.1 (2004): 117-123.
  12. ^ Нацуизака М., Озаса М., Дарманин С., Миямото М., Кондо С., Камада С. и др. (сентябрь 2007 г.). «Синергетическая активация гексокиназы-2, переносчиков глюкозы и ангиогенных факторов в клетках рака поджелудочной железы за счет дефицита глюкозы и гипоксии». Экспериментальные исследования клеток . 313 (15): 3337–48. дои : 10.1016/j.yexcr.2007.06.013 . hdl : 2115/29921 . ПМИД   17651733 .
  13. ^ Фунасака Т., Янагава Т., Хоган В., Раз А. (сентябрь 2005 г.). «Регуляция экспрессии фосфоглюкозоизомеразы/аутокринного фактора подвижности посредством гипоксии» . Журнал ФАСЭБ . 19 (11): 1422–30. дои : 10.1096/fj.05-3699com . ПМИД   16126909 . S2CID   45054626 .
  14. ^ Рос С., Шульце А (февраль 2013 г.). «Балансирование гликолитического потока: роль 6-фосфофрукто-2-киназы/фруктозо-2,6-бисфосфатазы в метаболизме рака» . Рак и обмен веществ . 1 (1): 8. дои : 10.1186/2049-3002-1-8 . ПМК   4178209 . ПМИД   24280138 .
  15. ^ Лоренцен Э., Зиберс Б., Хензель Р., Пол Э. (март 2005 г.). «Механизм образования основания Шиффа фруктозо-1,6-бисфосфатальдолазы: структурный анализ промежуточных продуктов реакции». Биохимия . 44 (11): 4222–9. дои : 10.1021/bi048192o . ПМИД   15766250 .
  16. ^ Грейвен К.К., Макдональд Р.Дж., Фарбер Х.В. (февраль 1998 г.). «Гипоксическая регуляция эндотелиальной глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы». Американский журнал физиологии . 274 (2): C347-55. дои : 10.1152/ajpcell.1998.274.2.C347 . ПМИД   9486123 .
  17. ^ Ли Х., Ко Х.П., Уитлок Дж.П. (август 1996 г.). «Индукция экспрессии гена фосфоглицераткиназы 1 при гипоксии. Роль Arnt и HIF1альфа» . Журнал биологической химии . 271 (35): 21262–7. дои : 10.1074/jbc.271.35.21262 . ПМИД   8702901 .
  18. ^ Такахаши Ю., Такахаси С., Йошими Т., Миура Т. (июнь 1998 г.). «Вызванная гипоксией экспрессия фосфоглицератмутазы B в фибробластах». Европейский журнал биохимии . 254 (3): 497–504. дои : 10.1046/j.1432-1327.1998.2540497.x . ПМИД   9688259 .
  19. ^ Капелло М., Ферри-Боргоньо С., Каппелло П., Новелли Ф (апрель 2011 г.). «α-енолаза: многообещающая терапевтическая и диагностическая мишень для опухолей» . Журнал ФЭБС . 278 (7): 1064–74. дои : 10.1111/j.1742-4658.2011.08025.x . hdl : 2318/87800 . ПМИД   21261815 .
  20. ^ Луо В., Ху Х., Чанг Р., Чжун Дж., Кнабель М., О'Мили Р. и др. (май 2011 г.). «Пируваткиназа М2 является PHD3-стимулируемым коактиватором фактора 1, индуцируемого гипоксией» . Клетка . 145 (5): 732–44. дои : 10.1016/j.cell.2011.03.054 . ПМК   3130564 . ПМИД   21620138 .
  21. ^ Филипп Ф.В. (2013). «Метаболизм рака соответствует системной биологии: изоформа пируваткиназы PKM2 является главным регулятором метаболизма» . Журнал канцерогенеза . 12:14 . дои : 10.4103/1477-3163.115423 . ПМЦ   3746496 . ПМИД   23961261 .
  22. ^ Кукуракис М.И., Гиатроманолаки А., Сивридис Э., Гаттер К.К., Харрис А.Л. (январь 2005 г.). «Экспрессия пируватдегидрогеназы и киназы пируватдегидрогеназы при немелкоклеточном раке легкого и опухолеассоциированной строме» . Неоплазия . 7 (1): 1–6. дои : 10.1593/neo.04373 . ПМК   1490315 . ПМИД   15736311 .
  23. ^ Ким Дж.В., Данг CV (сентябрь 2006 г.). «Молекулярные сладкоежки рака и эффект Варбурга» . Исследования рака . 66 (18): 8927–30. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-1501 . ПМИД   16982728 .
  24. ^ Серганова И., Ризван А., Ни Х, Такур С.Б., Видер Дж., Рассел Дж. и др. (октябрь 2011 г.). «Метаболическая визуализация: связь между лактатдегидрогеназой А, лактатом и фенотипом опухоли» . Клинические исследования рака . 17 (19): 6250–6261. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-11-0397 . ПМК   4217119 . ПМИД   21844011 .
  25. ^ Чиш Дж., Илк К., Лаферьер Дж., Тротье Э., Даян Ф., Мазур Н.М. и др. (январь 2009 г.). «Индуцируемая гипоксией карбоангидраза IX и XII способствует росту опухолевых клеток, противодействуя ацидозу посредством регуляции внутриклеточного pH» . Исследования рака . 69 (1): 358–68. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-2470 . ПМИД   19118021 .
  26. ^ Сонво П., Вегран Ф., Шредер Т., Вергин М.С., Верракс Дж., Раббани З.Н. и др. (декабрь 2008 г.). «Нацеливание на дыхание, питаемое лактатом, избирательно убивает гипоксические опухолевые клетки у мышей» . Журнал клинических исследований . 118 (12): 3930–42. дои : 10.1172/JCI36843 . ПМК   2582933 . ПМИД   19033663 .
  27. ^ Фишер К., Хоффманн П., Фелькл С., Мейденбауэр Н., Аммер Дж., Эдингер М. и др. (май 2007 г.). «Ингибирующее действие молочной кислоты, полученной из опухолевых клеток, на Т-клетки человека» . Кровь . 109 (9): 3812–9. дои : 10.1182/blood-2006-07-035972 . ПМИД   17255361 . S2CID   2015271 .
  28. ^ Беккерт С., Фаррахи Ф., Аслам Р.С., Шойенштуль Х., Кенигсрайнер А., Хуссейн М.З., Хант Т.К. (2006). «Лактат стимулирует миграцию эндотелиальных клеток». Заживление и регенерация ран . 14 (3): 321–4. дои : 10.1111/j.1743-6109.2006.00127.x . ПМИД   16808811 . S2CID   30136711 .
  29. ^ Стерн Р. (август 2008 г.). «Гиалуронидазы в биологии рака». Семинары по биологии рака . 18 (4): 275–80. дои : 10.1016/j.semcancer.2008.03.017 . ПМИД   18485730 .
  30. ^ Саттлер Ю.Г., Мюллер-Клизер В. (ноябрь 2009 г.). «Антиоксидантная способность гликолиза опухолей». Международный журнал радиационной биологии . 85 (11): 963–71. дои : 10.3109/09553000903258889 . ПМИД   19895273 . S2CID   33215098 .
  31. ^ Горт Э.Х., Грут А.Дж., ван дер Валл Э., ван Дист П.Дж., Воойс М.А. (февраль 2008 г.). «Гипоксическая регуляция метастазирования с помощью факторов, индуцируемых гипоксией». Современная молекулярная медицина . 8 (1): 60–7. дои : 10.2174/156652408783565568 . ПМИД   18289014 .
  32. ^ Карденас-Навиа Л.И., Мейс Д., Ричардсон Р.А., Уилсон Д.Ф., Шан С., Дьюхерст М.В. (июль 2008 г.). «Повсеместное наличие колебаний оксигенации в опухолях» . Исследования рака . 68 (14): 5812–9. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-07-6387 . ПМИД   18632635 .
  33. ^ ДеБерардинис Р.Дж. (ноябрь 2008 г.). «Является ли рак заболеванием аномального клеточного метаболизма? Новый взгляд на старую идею» . Генетика в медицине . 10 (11): 767–77. дои : 10.1097/GIM.0b013e31818b0d9b . ПМЦ   2782690 . ПМИД   18941420 .
  34. ^ Грей Л.Х., Конгер А.Д., Эберт М., Хорнси С., Скотт О.К. (декабрь 1953 г.). «Концентрация растворенного в тканях кислорода в момент облучения как фактор лучевой терапии» . Британский журнал радиологии . 26 (312): 638–48. дои : 10.1259/0007-1285-26-312-638 . ПМИД   13106296 .
  35. ^ Харада Х (2011). «Как преодолеть гипоксию опухоли при лучевой терапии?» . Журнал радиационных исследований . 52 (5): 545–56. Бибкод : 2011JRadR..52..545H . дои : 10.1269/млр.11056 . hdl : 2433/148022 . ПМИД   21952313 .
  36. ^ Шлафф К.Д., Краузе А., Белард А., О'Коннелл Дж.Дж., Кампхаузен К.А. (март 2014 г.). «Принося тяжёлое: ионно-углеродная терапия в радиобиологическом и клиническом контексте» . Радиационная онкология . 9 (1): 88. дои : 10.1186/1748-717X-9-88 . ПМК   4002206 . ПМИД   24679134 .
  37. ^ Бентцен С.М., Грегуар V (апрель 2011 г.). «Окрашивание дозы на основе молекулярной визуализации: новая парадигма назначения лучевой терапии» . Семинары по радиационной онкологии . 21 (2): 101–10. дои : 10.1016/j.semradonc.2010.10.001 . ПМК   3052283 . ПМИД   21356478 .
  38. ^ Буск М., Овергаард Дж., Хорсман М.Р. (ноябрь 2020 г.). «Визуализация опухолевой гипоксии для лучевой терапии: текущее состояние и будущие направления». Семинары по ядерной медицине . 50 (6): 562–583. doi : 10.1053/j.semnuclmed.2020.05.003 . ПМИД   33059825 . S2CID   222822277 .
  39. ^ Флеминг И.Н., Манаваки Р., Блоуэр П.Дж., Уэст С., Уильямс К.Дж., Харрис А.Л. и др. (январь 2015 г.). «Визуализация опухолевой гипоксии с помощью позитронно-эмиссионной томографии» . Британский журнал рака . 112 (2): 238–50. дои : 10.1038/bjc.2014.610 . ПМЦ   4453462 . ПМИД   25514380 .
  40. ^ Хан Р., Зельцер М. (август 2020 г.). «ПЭТ-визуализация опухолевой гипоксии при раке головы и шеи: пособие для нейрорадиологов». Клиники нейровизуализации Северной Америки . 30 (3): 325–339. дои : 10.1016/j.nic.2020.05.003 . ПМИД   32600634 . S2CID   220272658 .
  41. ^ Университетская больница Тюбингена (30 января 2015 г.). «Рандомизированное исследование фазы II по повышению дозы при местно-распространенном плоскоклеточном раке головы и шеи, леченном радиохимиотерапией» . Клинические испытания
  42. ^ Технический университет Мюнхена (08 февраля 2016 г.). «Фаза III, проспективное, рандомизированное, слепое, многоцентровое интервенционное клиническое исследование. Влияет ли избирательное увеличение дозы радиации и состояние гипоксии опухоли на локорегиональный контроль опухоли после радиохимиотерапии опухолей головы и шеи?» . Клинические испытания Gov 4 .
  43. ^ Jump up to: а б Хокель М., Шленгер К., Арал Б., Митце М., Шаффер У., Ваупель П. (октябрь 1996 г.). «Связь между опухолевой гипоксией и злокачественным прогрессированием рака шейки матки». Исследования рака . 56 (19): 4509–15. ПМИД   8813149 .
  44. ^ Вергис Р., Корбишли С.М., Норман А.Р., Бартлетт Дж., Джавар С., Борре М. и др. (апрель 2008 г.). «Внутренние маркеры опухолевой гипоксии и ангиогенеза при локализованном раке предстательной железы и исход радикального лечения: ретроспективный анализ двух рандомизированных исследований лучевой терапии и одного хирургического когортного исследования» . «Ланцет». Онкология . 9 (4): 342–51. дои : 10.1016/S1470-2045(08)70076-7 . ПМИД   18343725 .
  45. ^ Браун Дж. М., Уилсон В. Р. (июнь 2004 г.). «Использование опухолевой гипоксии в лечении рака». Обзоры природы. Рак . 4 (6): 437–47. дои : 10.1038/nrc1367 . ПМИД   15170446 . S2CID   3105010 .
  46. ^ Ан ГО, Браун М. (май 2007 г.). «Нацеливание на опухоли с помощью цитотоксинов, активируемых гипоксией» . Границы бионауки . 12 (8–12): 3483–501. дои : 10.2741/2329 . ПМИД   17485316 .
  47. ^ Маккеун С.Р., Коуэн Р.Л., Уильямс К.Дж. (август 2007 г.). «Биоредуктивные препараты: от концепции к клинике». Клиническая онкология . 19 (6): 427–42. дои : 10.1016/j.clon.2007.03.006 . ПМИД   17482438 .
  48. ^ «Transcept Pharmaceuticals объединится с Novacea и продвинет производство снотворных препаратов» . bizjournals.com. Август 2016.
  49. ^ «Испытание повышения дозы PR610 для лечения пациентов с солидными опухолями» . ClinicalTrials.gov . Август 2016.
  50. ^ «Threshold Pharmaceuticals объявляет о сокращении штата» . Жестокие биотехнологии . Декабрь 2015.
  51. ^ «Определение ниацинамида - Словарь лекарств Национального института рака - Национальный институт рака» . Cancer.gov. 2 февраля 2011 г. Проверено 21 декабря 2011 г.
  52. ^ Jump up to: а б «Исследование безопасности и эффективности транснатрийкроцетината (TSC) при одновременной лучевой терапии и темозоломида при впервые диагностированной глиобластоме (GBM)» . ClinicalTrials.gov . Ноябрь 2011 г.
  53. ^ Гейнер Дж.Л., Шихан Дж.П., Ларнер Дж.М., Джонс Д.Р. (февраль 2017 г.). «Транс-кроцетинат натрия с темозоломидом и лучевая терапия мультиформной глиобластомы» . Журнал нейрохирургии . 126 (2): 460–466. дои : 10.3171/2016.3.JNS152693 . ПМИД   27177177 .
  54. ^ «Эффекты NVX-108 как радиационного сенсибилизатора при глиобластоме (GBM))» . ClinicalTrials.gov . Август 2016.
  55. ^ «NuvOx сообщает о положительных данных о клиническом исследовании фазы Ib при глиобластоме» . АЗБио. Июль 2015.
  56. ^ Альмустафа Х.А., Альшавш М.А., Чик З. (август 2021 г.). «Направленные полимерные наночастицы для доставки антрациклина при индуцированной гипоксией лекарственной устойчивости метастатических клеток рака молочной железы». Противораковые препараты . 32 (7): 745–754. doi : 10.1097/CAD.0000000000001065 . ПМИД   33675612 . S2CID   232135776 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Tumor_hypoxia&oldid=1227643826"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 8fbedc0e9cfcd5f359d5c4e142002d38__1717708560
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/8f/38/8fbedc0e9cfcd5f359d5c4e142002d38.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Tumor hypoxia - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)