Тирапазамин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЭБИ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Информационная карта ECHA | 100.164.453 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 7 Н 6 Н 4 О 2 |
| Молярная масса | 178.151 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Тирапазамин ( SR-4233 , WIN 59075 ) — экспериментальный противораковый препарат, который активируется до токсичного радикала только при очень низком уровне кислорода ( гипоксии ). Такие уровни часто встречаются в солидных опухолях человека – явление, известное как опухолевая гипоксия . Таким образом, тирапазамин активируется до токсичной формы преимущественно в гипоксических областях солидных опухолей. Клетки в этих регионах устойчивы к уничтожению лучевой терапией и большинством противораковых препаратов . Таким образом, комбинация тирапазамина с традиционными противораковыми методами лечения особенно эффективна. По состоянию на 2006 год [update]тирапазамин проходит фазу III испытаний у пациентов с раком головы и шеи и гинекологическим раком, аналогичные исследования проводятся и для других типов солидных опухолей. [1] [2]
Химически это ароматический гетероцикл ди-N-оксид. Его полное химическое название — 3-амино-1,2,4-бензотриазин-1,4 диоксид. Первоначально он был приготовлен в рамках программы скрининга новых гербицидов в 1972 году. Его клиническое применение было впервые описано Zeman et al. в 1986 году. [3] Хотя тирапазамин показал лишь ограниченную эффективность в клинических исследованиях , [4] он использовался в качестве ведущего соединения для разработки ряда новых соединений с улучшенными противораковыми свойствами. [5]
Обновленная информация исследования фазы III (тирапазамин, цисплатин и лучевая терапия в сравнении с цисплатином и лучевой терапией при распространенном плоскоклеточном раке головы и шеи (TROG 02.02, HeadSTART): исследование фазы III Транс-Тасманской группы радиационной онкологии) не обнаружило никаких доказательства того, что добавление TPZ к химиолучевой терапии у пациентов с распространенным раком головы и шеи, не выбранным из-за наличия гипоксии, улучшало общую выживаемость. [6]
Широко рассматривались два возможных молекулярных механизма TPZ для генерации активных форм кислорода, вызывающих разрыв цепи ДНК. Было замечено, что при гипоксии, в биоредуктивных условиях, TPZ в первую очередь продуцирует гидроксильные или бензотриазинильные радикалы в качестве реактивных частиц, повреждающих ДНК. [7] [8]
В июне 2014 года было получено новое клиническое исследование I фазы тирапазамина в сочетании с эмболизацией при раке печени. Это исследование поможет оптимизировать безопасную переносимую дозу ТПЗ при его введении с эмболизацией при раке печени. [9] Лечение солидных опухолей осложняется тем, что они часто плохо снабжены кровеносными сосудами, что ограничивает воздействие на них цитотоксических агентов . Однако были предприняты попытки воспользоваться возникающей гипоксической средой путем разработки лекарств, которые являются нереактивными до тех пор, пока они не превращаются в реактивные формы в тканях с дефицитом кислорода . Есть надежда, что это приведет к повышению избирательности. Например, было показано, что функция диоксида азахиноксалина противоопухолевого средства тирапазамина при восстановлении дает реакционноспособные нитроксидные радикалы. [ нужна ссылка ]
Синтез
[ редактировать ]
Конденсация 2-нитроанилина [88-74-4] ( 1 ) с цианамидом [420-04-2] ( 2 ), вероятно, первоначально приводит к образованию гуанидинонитробензола [70973-04-5] ( 3 ). Самый основной азот у этого вида затем конденсируется с соседней нитрогруппой, замыкая кольцо с образованием 1,2,4-бензотриазин-3-амино-1-оксида [5424-06-6] ( 4 ). Затем окисление перекисью водорода завершает получение тирапазамина ( 5 ).
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Денни В.А. (сентябрь 2004 г.). «Перспективы противораковых препаратов, активируемых гипоксией». Современная медицинская химия. Противораковые агенты . 4 (5): 395–9. дои : 10.2174/1568011043352812 . ПМИД 15379691 .
- ^ Гандара Д.Р., Лара П.Н., Голдберг З., Ле К.Т., Мак ПК, Лау Д.Х., Гумерлок П.Х. (февраль 2002 г.). «Тирапазамин: прототип нового класса терапевтических средств, направленных на опухолевую гипоксию». Семинары по онкологии . 29 (1 Приложение 4): 102–9. дои : 10.1053/sonc.2002.31531 . ПМИД 11894020 .
- ^ Земан Э.М., Браун Дж.М., Леммон М.Дж., Херст В.К., Ли У.В. (июль 1986 г.). «SR-4233: новый биоредуктив с высокой избирательной токсичностью для гипоксических клеток млекопитающих». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 12 (7): 1239–42. дои : 10.1016/0360-3016(86)90267-1 . ПМИД 3744945 .
- ^ Редди С.Б., Уильямсон С.К. (январь 2009 г.). «Тирапазамин: новый агент, нацеленный на гипоксические опухолевые клетки». Экспертное заключение об исследуемых препаратах . 18 (1): 77–87. дои : 10.1517/13543780802567250 . ПМИД 19053884 . S2CID 71928597 .
- ^ Хэй М.П., Хикс К.О., Пхалек К., Ли Х.Х., Блазер А., Пруейн Ф.Б. и др. (ноябрь 2008 г.). «Трициклические [1,2,4]триазин-1,4-диоксиды как селективные цитотоксины при гипоксии» . Журнал медицинской химии . 51 (21): 6853–65. дои : 10.1021/jm800967h . ПМК 2690574 . ПМИД 18847185 .
- ^ Ришин Д., Питерс Л.Дж., О'Салливан Б., Джиральт Дж., Фишер Р., Юэнь К. и др. (июнь 2010 г.). «Тирапазамин, цисплатин и облучение по сравнению с цисплатином и облучением при распространенном плоскоклеточном раке головы и шеи (TROG 02.02, HeadSTART): исследование III фазы Транс-Тасманской группы радиационной онкологии» . Журнал клинической онкологии . 28 (18): 2989–95. дои : 10.1200/JCO.2009.27.4449 . ПМИД 20479425 .
- ^ Джуннотула В., Саркар У., Синха С., Гейтс К.С. (январь 2009 г.). «Инициирование расщепления цепи ДНК противоопухолевыми агентами 1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида: понимание механизма на основе исследований 3-метил-1,2,4-бензотриазин-1,4-диоксида» . Журнал Американского химического общества . 131 (3): 1015–24. дои : 10.1021/ja8049645 . ПМЦ 2819123 . ПМИД 19117394 . .
- ^ Браун Дж. М., Уилсон В. Р. (июнь 2004 г.). «Использование опухолевой гипоксии в лечении рака». Обзоры природы. Рак . 4 (6): 437–47. дои : 10.1038/nrc1367 . ПМИД 15170446 . S2CID 3105010 .
- ^ Номер клинического исследования NCT02174549 «Исследование определения дозы тирапазамина в сочетании с эмболизацией при раке печени» на сайте ClinicalTrials.gov.
- ^ Мейсон Дж. К., Теннант Дж. (1970). «Гетероциклические N-оксиды. Часть VI. Синтез и спектры ядерного магнитного резонанса 3-аминобензо-1,2,4-триазинов и их моно- и ди-N-оксидов». Журнал Химического общества B: Физическая органика : 911. doi : 10.1039/J29700000911 .
- ^ Роббинс Р.Ф., Шофилд К. (1957). «623. Полиазабициклические соединения. Часть II. Дополнительные производные бензо-1:2:4-триазина». Журнал Химического общества (обновленный) : 3186. doi : 10.1039/JR9570003186 .
- ^ К. Лей и др., DE 2204574 ; Эйдем, патент США 3868371 (1973, 1975, оба принадлежат компании Bayer).
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Номер клинического исследования NCT00033410 «Химиотерапия, тирапазамин и лучевая терапия при лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких» на сайте ClinicalTrials.gov.