mTORC1

РПТОР
РПТОР
Идентификаторы
Символ	РПТОР
Альт. символы	КОГ1, Мип1
ген NCBI	57521
HGNC	30287
МОЙ БОГ	607130
RefSeq	НМ_001163034.1
ЮниПрот	Q8N122
Другие данные
Локус	Хр. 17 q25.3
Structures
показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

мТОР
мТОР
	Гетеромер mTORC1, человек
Идентификаторы
Символ	МТОР
Альт. символы	ФРАП, ФРАП2, ФРАП1
ген NCBI	2475
HGNC	3942
МОЙ БОГ	601231
RefSeq	НМ_004958
ЮниПрот	P42345
Другие данные
Номер ЕС	2.7.11.1
Локус	Хр. 1 стр.36
Structures
показывать Искать
Structures	Swiss-model
Domains	InterPro

mTORC1 , также известный как мишень комплекса рапамицина 1 для млекопитающих или механическая мишень комплекса рапамицина 1 , представляет собой белковый комплекс , который функционирует как сенсор питательных веществ/энергии/окислительно-восстановительного потенциала и контролирует синтез белка. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Комплекс mTOR 1 (mTORC1) состоит из белкового комплекса mTOR , регуляторно-ассоциированного белка mTOR (широко известного как раптор), летального для млекопитающих. ^{[ нужны разъяснения ]} с белком 8 SEC13 ( MLST8 ), PRAS40 и DEPTOR . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Этот комплекс воплощает в себе классические функции mTOR, а именно как сенсор питательных веществ/энергии/окислительно-восстановительного потенциала и контроллер синтеза белка. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Активность этого комплекса регулируется рапамицином , инсулином, факторами роста, фосфатидной кислотой , некоторыми аминокислотами и их производными (например, L -лейцином и β-гидрокси-β-метилмасляной кислотой ), механическими раздражителями и окислительным стрессом . ^{[ 2 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Недавно также было продемонстрировано, что клеточный метаболизм бикарбоната может регулироваться с помощью передачи сигналов mTORC1. ^{[ 7 ]}

Роль mTORC1 заключается в активации трансляции белков. ^{[ 8 ]} Чтобы клетки могли расти и размножаться, производя больше белков, клетки должны гарантировать, что у них есть ресурсы для производства белка. Таким образом, для производства белка и, следовательно, активации mTORC1, клетки должны иметь достаточные энергетические ресурсы, доступность питательных веществ, изобилие кислорода и правильные факторы роста, чтобы начать трансляцию мРНК. ^{[ 4 ]}

Активация в лизосоме

Комплекс ТСК

Почти все переменные, необходимые для синтеза белка, влияют на активацию mTORC1 путем взаимодействия с белковым комплексом TSC1/TSC2. TSC2 представляет собой белок, активирующий ГТФазу ( GAP ). Его активность GAP взаимодействует с белком G, называемым Rheb, путем гидролиза GTP активного комплекса Rheb-GTP, превращая его в неактивный комплекс Rheb-GDP. Активный Rheb-GTP активирует mTORC1 невыясненными путями. ^{[ 9 ]} Таким образом, многие пути, влияющие на активацию mTORC1, осуществляются посредством активации или инактивации гетеродимера TSC1/ TSC2 . Этот контроль обычно осуществляется посредством фосфорилирования комплекса. Это фосфорилирование может привести к диссоциации димера и потере его активности GAP, или фосфорилирование может привести к тому, что гетеродимер будет иметь повышенную активность GAP, в зависимости от того, какой аминокислотный остаток фосфорилируется. ^{[ 10 ]} Таким образом, сигналы, которые влияют на активность mTORC1, действуют посредством активации или инактивации комплекса TSC1/TSC2, расположенного выше mTORC1.

Комплекс «Рагулятор-Рэг»

mTORC1 взаимодействует с комплексом Ragulator-Rag на поверхности лизосомы в ответ на уровень аминокислот в клетке. ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} Даже если клетка обладает достаточной энергией для синтеза белка, если у нее нет строительных блоков аминокислот для белков, синтеза белка не произойдет. Исследования показали, что снижение уровня аминокислот подавляет передачу сигналов mTORC1 до такой степени, что для функционирования mTORC1 необходимы как изобилие энергии, так и аминокислоты. Когда аминокислоты вводятся в депривированную клетку, присутствие аминокислот приводит Rag GTPase в их активную конформацию. к переключению гетеродимеров ^{[ 13 ]} Активные гетеродимеры Rag взаимодействуют с хищником, локализуя mTORC1 на поверхности поздних эндосом и лизосом , где расположен Rheb-GTP. ^{[ 14 ]} Это позволяет mTORC1 физически взаимодействовать с Rheb. Таким образом, аминокислотный путь, а также путь фактора роста/энергии сходятся на эндосомах и лизосомах. Таким образом, комплекс Ragulator-Rag привлекает mTORC1 к лизосомам для взаимодействия с Rheb. ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}

Регулирование комплекса Рагулятор-Рэг

Активность Rag регулируется как минимум двумя высококонсервативными комплексами: комплексом «GATOR1», содержащим DEPDC5 , NPRL2 и NPRL3 , и комплексом «GATOR2», содержащим Mios , WDR24 , WDR59 , Seh1L , Sec13 . ^{[ 17 ]} GATOR1 ингибирует Rags (это белок, активирующий GTPase для субъединиц A/B Rag), а GATOR2 активирует Rags, ингибируя DEPDC5 .

Восходящая сигнализация

Рецепторные тирозинкиназы

Путь Акт/ПКБ

Инсулиноподобные факторы роста могут активировать mTORC1 через сигнальный путь рецепторной тирозинкиназы (RTK) -Akt/PKB . В конечном итоге Akt фосфорилирует TSC2 по остатку серина 939, остатку серина 981 и остатку треонина 1462. ^{[ 18 ]} Эти фосфорилированные сайты будут рекрутировать цитозольный якорный белок 14-3-3 к TSC2, разрушая димер TSC1/TSC2. Когда TSC2 не связан с TSC1, TSC2 теряет свою активность GAP и больше не может гидролизовать Rheb-GTP. Это приводит к продолжающейся активации mTORC1, обеспечивая синтез белка посредством передачи сигналов инсулина. ^{[ 19 ]}

Akt также фосфорилирует PRAS40, вызывая его отделение от белка Raptor, расположенного на mTORC1. Поскольку PRAS40 не позволяет Raptor рекрутировать субстраты mTORC1 4E-BP1 и S6K1 , его удаление позволит рекрутировать два субстрата в mTORC1 и тем самым активировать их таким образом. ^{[ 20 ]}

Более того, поскольку инсулин является фактором, который секретируется бета-клетками поджелудочной железы при повышении уровня глюкозы в крови, его передача сигналов обеспечивает наличие энергии для синтеза белка. В петле отрицательной обратной связи при передаче сигналов mTORC1 S6K1 способен фосфорилировать рецептор инсулина и ингибировать его чувствительность к инсулину. ^{[ 18 ]} Это имеет большое значение при сахарном диабете , обусловленном инсулинорезистентностью . ^{[ 21 ]}

Путь MAPK/ERK

Митогены , такие как инсулиноподобный фактор роста 1 ( IGF1 ), могут активировать путь MAPK/ERK , который может ингибировать комплекс TSC1/TSC2, активируя mTORC1. ^{[ 19 ]} В этом пути G-белок Ras связан с плазматической мембраной через фарнезильную группу и находится в неактивном состоянии GDP. При связывании фактора роста с тирозинкиназой соседнего рецептора адаптерный белок GRB2 связывается с его доменами SH2 . Это задействует GEF, называемый Sos, который активирует белок Ras G. Рас активирует Раф (MAPKKK), который активирует Мек (MAPKK), который активирует Эрк (MAPK). ^{[ 22 ]} Эрк может перейти к активации RSK . Erk фосфорилирует остаток серина 644 на TSC2, тогда как RSK фосфорилирует остаток серина 1798 на TSC2. ^{[ 23 ]} Это фосфорилирование приведет к распаду гетеродимера и предотвратит его дезактивацию Rheb, который поддерживает активность mTORC1.

Также было показано, что RSK фосфорилирует хищника , что помогает ему преодолеть ингибирующий эффект PRAS40 . ^{[ 24 ]}

Путь JNK

Передача сигналов N-концевой киназы c-Jun ( JNK ) является частью сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы ( MAPK ), необходимого для сигнальных путей стресса, связанных с экспрессией генов, развитием нейронов и выживанием клеток. Недавние исследования показали, что существует прямое молекулярное взаимодействие, при котором JNK фосфорилирует Raptor по Ser-696, Thr-706 и Ser-863. ^{[ 25 ]}^{[ 26 ]} Следовательно, активность mTORC1 JNK-зависима. Таким образом, активация JNK играет роль в синтезе белка через последующие эффекторы mTORC1, такие как киназа S6 и eIF. ^{[ 27 ]}

Путь Wnt

Путь Wnt отвечает за клеточный рост и пролиферацию во время развития организма; таким образом, можно предположить, что активация этого пути также активирует mTORC1. Активация пути Wnt ингибирует киназу 3 бета гликогенсинтазы ( GSK3B ). ^{[ 28 ]} Когда путь Wnt не активен, GSK3B способен фосфорилировать TSC2 по Ser1341 и Ser1337 в сочетании с фосфорилированием AMPK Ser1345. Было обнаружено, что AMPK необходимо сначала фосфорилировать Ser1345, прежде чем GSK3B сможет фосфорилировать свои целевые остатки серина. Это фосфорилирование TSC2 активировало бы этот комплекс, если бы GSK3B был активен. Поскольку путь Wnt ингибирует передачу сигналов GSK3, активный путь Wnt также участвует в пути mTORC1. Таким образом, mTORC1 может активировать синтез белка развивающегося организма. ^{[ 28 ]}

Цитокины

Цитокины , такие как фактор некроза опухоли альфа (TNF-альфа), могут индуцировать активность mTOR посредством IKK-бета, также известного как IKK2 . ^{[ 29 ]} IKK бета может фосфорилировать TSC1 по остатку серина 487 и TSC1 по остатку серина 511. Это приводит к распаду гетеродимерного комплекса TSC, сохраняя Rheb в активном GTP-связанном состоянии.

Энергия и кислород

Энергетический статус

Для осуществления перевода обильных источников энергии, особенно в форме АТФ необходимо наличие . Если эти уровни АТФ отсутствуют из-за его гидролиза в другие формы, такие как АМФ , и соотношение АМФ и молекул АТФ становится слишком высоким, АМФК активируется. AMPK будет ингибировать пути потребления энергии, такие как синтез белка. ^{[ 30 ]}

AMPK может фосфорилировать TSC2 по остатку серина 1387, что активирует активность GAP этого комплекса, вызывая гидролиз Rheb-GTP до Rheb-GDP. Это инактивирует mTORC1 и блокирует синтез белка по этому пути. ^{[ 31 ]}

AMPK также может фосфорилировать Raptor по двум остаткам серина. Этот фосфорилированный Raptor привлекает 14-3-3 для связывания с ним и не позволяет Raptor быть частью комплекса mTORC1. Поскольку mTORC1 не может рекрутировать свои субстраты без Raptor, синтез белка с помощью mTORC1 не происходит. ^{[ 32 ]}

LKB1, также известный как STK11 , является известным супрессором опухоли , который может активировать AMPK. Дополнительные исследования этого аспекта mTORC1 могут помочь пролить свет на его тесную связь с раком. ^{[ 33 ]}

Гипоксический стресс

Когда уровень кислорода в клетке низкий, это ограничивает расход энергии за счет ингибирования синтеза белка. В условиях гипоксии индуцируемый гипоксией фактор один альфа ( HIF1A ) стабилизирует и активирует транскрипцию REDD1, также известного как DDIT4 . После трансляции этот белок REDD1 связывается с TSC2, что предотвращает ингибирование 14-3-3 комплекса TSC. Таким образом, TSC сохраняет свою активность GAP по отношению к Rheb, в результате чего Rheb остается связанным с ВВП, а mTORC1 становится неактивным. ^{[ 34 ]}^{[ 35 ]}

Из-за отсутствия синтеза АТФ в митохондриях при гипоксическом стрессе или гипоксии AMPK также становится активной и, таким образом, ингибирует mTORC1 посредством своих процессов. ^{[ 36 ]}

Нисходящая сигнализация

mTORC1 активирует транскрипцию и трансляцию посредством взаимодействия с киназой 1 p70-S6 (S6K1) и 4E-BP1 , белком 1, связывающим эукариотический фактор инициации 4E (eIF4E), в первую очередь посредством фосфорилирования и дефосфорилирования его нижестоящих мишеней. ^{[ 1 ]} S6K1 и 4E-BP1 модулируют трансляцию в эукариотических клетках. Их передача сигналов будет сходиться в комплексе инициации трансляции на 5'-конце мРНК и, таким образом, активировать трансляцию.

4Е-БП1

Активированный mTORC1 фосфорилирует белок-репрессор трансляции 4E-BP1 , тем самым освобождая его от эукариотического фактора инициации трансляции 4E ( eIF4E ). ^{[ 37 ]} eIF4E теперь может свободно присоединяться к эукариотическому фактору инициации трансляции 4G ( eIF4G ) и эукариотическому фактору инициации трансляции 4A ( eIF4A ). ^{[ 38 ]} Затем этот комплекс связывается с 5'-кэпом мРНК и рекрутирует геликазу, фактор инициации эукариотической трансляции A (eIF4A) и ее кофактор, фактор инициации эукариотической трансляции 4B ( eIF4B ). ^{[ 39 ]} Хеликаза необходима для удаления шпилек, возникающих в 5'-нетранслируемых областях , мРНК которые предотвращают преждевременную трансляцию белков. ^{[ 40 ]} Как только инициирующий комплекс собирается на 5'-кэпе мРНК, он задействует малую субъединицу рибосомы 40S , которая теперь способна сканировать сайт старта стартового кодона AUG , поскольку шпильчная петля была разрушена хеликазой eIF4A. ^{[ 41 ]} Как только рибосома достигает кодона AUG, может начаться трансляция.

С6К

Предыдущие исследования показывают, что передача сигналов S6K опосредуется mTOR рапамицин-зависимым образом, при этом S6K вытесняется из комплекса eIF3 при связывании mTOR с eIF3. ^{[ 42 ]} Гипофосфорилированный S6K расположен на каркасном комплексе eIF3 . Активный mTORC1 присоединяется к каркасу и, оказавшись там, фосфорилирует S6K, делая его активным. ^{[ 18 ]}

mTORC1 фосфорилирует S6K1 как минимум по двум остаткам, причем наиболее важная модификация происходит по остатку треонина (T389). ^{[ 43 ]}^{[ 44 ]} Это событие стимулирует последующее фосфорилирование S6K1 с помощью PDPK1 . ^{[ 44 ]}^{[ 45 ]} Активный S6K1, в свою очередь, может стимулировать инициацию синтеза белка посредством активации рибосомального белка S6 (компонент рибосомы ) и eIF4B, заставляя их рекрутироваться в преинициаторный комплекс. ^{[ 46 ]}

Активный S6K может связываться с каркасным белком SKAR , который может рекрутироваться в комплексы соединения экзонов ( EJC ). Комплексы соединения экзонов охватывают область мРНК, где два экзона соединяются после интрона сплайсинга . Как только S6K связывается с этим комплексом, происходит усиление трансляции в этих областях мРНК. ^{[ 47 ]}

S6K1 также может участвовать в петле положительной обратной связи с mTORC1 путем фосфорилирования отрицательного регуляторного домена mTOR в двух сайтах thr-2446 и ser-2448; фосфорилирование в этих сайтах, по-видимому, стимулирует активность mTOR. ^{[ 48 ]}^{[ 49 ]}

S6K также может фосфорилировать запрограммированную клеточную смерть 4 ( PDCD4 ), что маркирует его деградацию под действием убиквитинлигазы Beta-TrCP ( BTRC ). PDCD4 представляет собой супрессор опухоли, который связывается с eIF4A и предотвращает его включение в инициирующий комплекс.

Роль в заболеваниях и старении

Было обнаружено, что mTOR связан со старением в 2001 году, когда ортолог S6K, SCH9, был удален у S. cerevisiae , что удвоило продолжительность его жизни. ^{[ 50 ]} Это значительно увеличило интерес к восходящей передаче сигналов и mTORC1. Таким образом, исследования по ингибированию mTORC1 были проведены на модельных организмах C. elegans , плодовых мушках и мышах. Ингибирование mTORC1 показало значительное увеличение продолжительности жизни у всех модельных видов. ^{[ 51 ]}^{[ 52 ]} Было обнаружено, что нарушение микробиоты кишечника мышей приводит к снижению продолжительности жизни, а потенциальным механизмом является передача сигнала mTORC1. ^{[ 53 ]}

На основании восходящей передачи сигналов mTORC1 наблюдалась четкая взаимосвязь между потреблением пищи и активностью mTORC1. ^{[ 54 ]} В частности, потребление углеводов активирует mTORC1 через путь фактора роста инсулина . Кроме того, потребление аминокислот будет стимулировать mTORC1 через путь аминокислота с разветвленной цепью/Rag. Таким образом, диетические ограничения ингибируют передачу сигналов mTORC1 через оба восходящих пути mTORC, которые сходятся на лизосоме . ^{[ 55 ]}

Аутофагия

Аутофагия является основным путем деградации эукариотических клеток и необходима для удаления поврежденных органелл посредством макроаутофагии или белков и более мелких клеточных остатков посредством микроаутофагии из цитоплазмы . ^{[ 56 ]} Таким образом, аутофагия — это способ клетки перерабатывать старые и поврежденные материалы, расщепляя их на более мелкие компоненты, что позволяет повторно синтезировать новые и более здоровые клеточные структуры. ^{[ 56 ]} Таким образом, аутофагия может удалять белковые агрегаты и поврежденные органеллы, что может привести к клеточной дисфункции. ^{[ 57 ]}

После активации mTORC1 будет фосфорилировать белок 13, связанный с аутофагией (Atg 13), предотвращая его попадание в киназный комплекс ULK1 , который состоит из Atg1 , Atg17 и Atg101. ^{[ 58 ]} Это предотвращает рекрутирование структуры в преаутофагосомную структуру плазматической мембраны , ингибируя аутофагию. ^{[ 59 ]}

Способность mTORC1 ингибировать аутофагию и в то же время стимулировать синтез белка и рост клеток может привести к накоплению поврежденных белков и органелл, способствуя повреждению на клеточном уровне. ^{[ 60 ]} Поскольку аутофагия, по-видимому, снижается с возрастом, активация аутофагии может способствовать увеличению продолжительности жизни людей. ^{[ 61 ]} Проблемы с правильными процессами аутофагии связаны с диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, нейродегенеративными заболеваниями и раком. ^{[ 62 ]}

Лизосомальное повреждение

mTORC1 располагается на лизосомах и ингибируется при повреждении лизосомальной мембраны белковым комплексом, называемым GALTOR. ^{[ 63 ]} GALTOR содержит галектин-8 , цитозольный лектин, который распознает поврежденные лизосомальные мембраны путем связывания с экспонированными гликоконъюгатами, обычно обращенными к просвету лизосом. В гомеостатических условиях галектин-8 связывается с активным mTOR. ^{[ 63 ]} После повреждения мембраны галектин-8 больше не взаимодействует с mTOR, а вместо этого переключается на комплексы, содержащие SLC38A9 , RRAGA / RRAGB и LAMTOR1 (компонент тем самым ингибируя mTOR Ragulator) , . ^{[ 63 ]} Ингибирование mTOR, в свою очередь, активирует аутофагию и запускает программу контроля качества, которая удаляет поврежденные лизосомы. ^{[ 63 ]} называется лизофагией, ^{[ 64 ]}

Активные формы кислорода

Активные формы кислорода могут повредить ДНК и белки в клетках. ^{[ 65 ]} Большинство из них возникает в митохондриях . ^{[ 66 ]}

Удаление гена TOR1 у дрожжей увеличивает клеточное дыхание в митохондриях за счет усиления трансляции митохондриальной ДНК , которая кодирует комплексы, участвующие в цепи переноса электронов . ^{[ 67 ]} Когда эта цепь переноса электронов не столь эффективна, невосстановленные молекулы кислорода в митохондриальной коре могут накапливаться и начинать вырабатывать активные формы кислорода. ^{[ 68 ]} Важно отметить, что как раковые клетки, так и клетки с более высоким уровнем mTORC1 больше полагаются на гликолиз в цитозоле для производства АТФ, чем на окислительное фосфорилирование во внутренней мембране митохондрий. ^{[ 69 ]}

Также было показано, что ингибирование mTORC1 увеличивает транскрипцию гена NFE2L2 ( NRF2 ), который является фактором транскрипции, способным регулировать экспрессию элементов электрофильного ответа, а также антиоксидантов в ответ на повышенные уровни активных форм кислорода. ^{[ 70 ]}

Хотя было показано, что AMPK-индуцированная eNOS регулирует mTORC1 в эндотелии. В отличие от других типов клеток эндотелия eNOS индуцирует mTORC1, и этот путь необходим для биогенеза митохондрий. ^{[ 71 ]}

Стволовые клетки

Было доказано, что сохранение стволовых клеток в организме помогает предотвратить преждевременное старение . ^{[ 72 ]} Активность mTORC1 играет решающую роль в росте и пролиферации стволовых клеток. ^{[ 73 ]} Нокаут mTORC1 приводит к эмбриона гибели из-за отсутствия развития трофобласта . ^{[ 74 ]} Обработка стволовых клеток рапамицином также замедлит их пролиферацию, сохраняя стволовые клетки в недифференцированном состоянии. ^{[ 73 ]}

mTORC1 играет роль в дифференцировке и пролиферации гемопоэтических стволовых клеток . Было показано, что его активация вызывает преждевременное старение гемопоэтических стволовых клеток. И наоборот, ингибирование mTOR восстанавливает и регенерирует линию гемопоэтических стволовых клеток. ^{[ 75 ]} Механизмы ингибирования mTORC1 пролиферации и дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток еще полностью не выяснены. ^{[ 76 ]}

Рапамицин используется в клинике как иммунодепрессант и предотвращает пролиферацию Т- и В-клеток. ^{[ 77 ]} Парадоксально, но хотя рапамицин является одобренным на федеральном уровне иммунодепрессантом , его ингибирование mTORC1 приводит к улучшению количества и качества Т-клеток функциональной памяти . Ингибирование mTORC1 рапамицином улучшает способность наивных Т-клеток становиться предшественниками Т-клеток памяти во время фазы расширения развития Т-клеток. ^{[ 78 ]} Это ингибирование также позволяет повысить качество этих Т-клеток памяти , которые становятся зрелыми Т-клетками во время фазы сокращения их развития. ^{[ 79 ]} Ингибирование mTORC1 рапамицином также связано с резким увеличением количества B-клеток у старых мышей, что усиливает их иммунную систему . ^{[ 75 ]} Этот парадокс ингибирования рапамицином реакции иммунной системы связан с несколькими причинами, включая его взаимодействие с регуляторными Т-клетками . ^{[ 79 ]}

В качестве биомолекулярной мишени

Активаторы

Известно, что упражнения с отягощениями , аминокислота L -лейцин и бета-гидрокси-бета-метилмасляная кислота (HMB) индуцируют сигнальные каскады в клетках скелетных мышц, что приводит к фосфорилированию mTOR, активации mTORC1 и, как следствие, к инициации синтеза миофибриллярного белка. (т. е. выработка таких белков, как миозин , тайтин и актин ), тем самым способствуя мышечной гипертрофии .

медиальной префронтальной коре Было обнаружено, что антагонист рецептора NMDA кетамин активирует путь mTORC1 в головного мозга (mPFC) головного мозга в качестве важного последующего механизма, обеспечивающего его быстродействующие антидепрессивные эффекты. ^{[ 80 ]} NV-5138 является лигандом и модулятором сестрина2 лечения , сенсора аминокислоты лейцина и верхнего регуляторного пути mTORC1, и находится в стадии разработки для депрессии . ^{[ 80 ]} Было обнаружено, что препарат напрямую и избирательно активирует путь mTORC1, в том числе в mPFC, и оказывает быстродействующий антидепрессивный эффект, аналогичный эффекту кетамина. ^{[ 80 ]}

Ингибиторы

Было предложено несколько пищевых соединений, которые, как предполагается, ингибируют передачу сигналов mTORC1, включая EGCG , ресвератрол , куркумин , кофеин и алкоголь . ^{[ 81 ]}^{[ 82 ]}

Препараты первого поколения

Рапамицин был первым известным ингибитором mTORC1, учитывая, что mTORC1 был обнаружен как мишень рапамицина. ^{[ 83 ]} Рапамицин будет связываться с цитозольным FKBP12 и действовать как каркасная молекула, позволяя этому белку стыковаться с регуляторной областью FRB (область/домен связывания FKBP12-рапамицин) на mTORC1. ^{[ 84 ]} Связывание комплекса FKBP12-рапамицин с регуляторной областью FRB ингибирует mTORC1 посредством еще не известных процессов. mTORC2 также ингибируется рапамицином в некоторых линиях и тканях клеточных культур, особенно в тех, которые экспрессируют высокие уровни FKBP12 и низкие уровни FKBP51. ^{[ 85 ]}^{[ 86 ]}^{[ 87 ]}

Рапамицин сам по себе плохо растворим в воде и не очень стабилен, поэтому ученые разработали аналоги рапамицина, называемые рапалогами, чтобы преодолеть эти две проблемы с рапамицином. ^{[ 88 ]} Эти препараты считаются ингибиторами mTOR первого поколения. ^{[ 89 ]} Эти другие ингибиторы включают эверолимус и темсиролимус . По сравнению с исходным соединением рапамицином эверолимус более селективен в отношении белкового комплекса mTORC1, оказывая незначительное влияние на комплекс mTORC2 . ^{[ 90 ]} Было показано, что ингибирование mTORC1 эверолимусом нормализует кровеносные сосуды опухоли, увеличивает количество инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и улучшает терапию адоптивного переноса клеток . ^{[ 91 ]}

Сиролимус , название препарата рапамицина, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 1999 году для предотвращения отторжения трансплантата у пациентов, перенесших трансплантацию почки . ^{[ 92 ]} В 2003 году он был одобрен в качестве стента , предназначенного для расширения артерий и предотвращения будущих сердечных приступов . ^{[ 93 ]} В 2007 году ингибиторы mTORC1 начали утверждаться для лечения рака, такого как почечно-клеточная карцинома . ^{[ 94 ]} В 2008 году они были одобрены для лечения лимфомы мантийных клеток . ^{[ 95 ]} Ингибиторы mTORC1 недавно были одобрены для лечения рака поджелудочной железы . ^{[ 96 ]} В 2010 году они были одобрены для лечения туберозного склероза . ^{[ 97 ]}

Препараты второго поколения

Ингибиторы второго поколения были созданы для преодоления проблем с восходящей передачей сигналов при введении ингибиторов первого поколения в обработанные клетки. ^{[ 98 ]} Одна из проблем с ингибиторами mTORC1 первого поколения заключается в том, что существует петля отрицательной обратной связи инсулина от фосфорилированного S6K, которая может ингибировать RTK посредством фосфорилирования. ^{[ 99 ]} Когда этой петли отрицательной обратной связи больше нет, вышестоящие регуляторы mTORC1 становятся более активными, чем они были бы в противном случае при нормальной активности mTORC1. Другая проблема заключается в том, что, поскольку mTORC2 устойчив к рапамицину и тоже действует выше mTORC1, активируя Akt. ^{[ 88 ]} Таким образом, передача сигналов выше mTORC1 все еще остается очень активной после его ингибирования рапамицином и рапалогами. Рапамицин и его аналоги также обладают прокоагулянтными побочными эффектами, вызванными нецелевым связыванием активированного иммунофилина FKBP12 , который не продуцируется структурно несвязанными ингибиторами mTORC, такими как гедатолисиб , WYE-687 и XL-388 . ^{[ 100 ]}

Ингибиторы второго поколения способны связываться с АТФ-связывающим мотивом в киназном домене самого корового белка mTOR и аннулировать активность обоих комплексов mTOR. ^{[ 98 ]}^{[ 101 ]}^{[ 102 ]}^{[ 103 ]} Кроме того, поскольку белки mTOR и PI3K входят в одно и то же семейство киназ, связанных с фосфатидилинозитол-3-киназной киназой (PIKK), некоторые ингибиторы второго поколения оказывают двойное ингибирование в отношении комплексов mTOR, а также PI3K, который действует выше mTORC1. . ^{[ 88 ]} По состоянию на 2011 год эти ингибиторы второго поколения находились на стадии II клинических испытаний .

Препараты третьего поколения

Третье поколение ингибиторов было создано после осознания того, что многие побочные эффекты рапамицина и аналогов рапамицина были опосредованы не в результате прямого ингибирования mTORC1, а в результате нецелевого ингибирования mTORC2. ^{[ 104 ]}^{[ 105 ]} аналоги рапамицина, такие как DL001 , которые более селективны в отношении mTORC1, чем сиролимус, и у мышей обладают меньшими побочными эффектами. Были разработаны ^{[ 106 ]} ингибиторы mTORC1 с новыми механизмами действия, например пептиды, такие как PRAS40 , и небольшие молекулы, такие как HY-124798 (ингибитор Rheb NR1), которые ингибируют взаимодействие mTORC1 с его эндогенным активатором Rheb . Также разрабатываются ^{[ 107 ]}^{[ 108 ]} Некоторые ингибиторы транспортера глюкозы , такие как NV-5440 и NV-6297, также являются селективными ингибиторами mTORC1. ^{[ 109 ]}

С 1970 года было проведено более 1300 клинических испытаний ингибиторов mTOR. ^{[ 110 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с Хэй Н., Соненберг Н. (август 2004 г.). «Вверх и вниз по течению от mTOR» . Гены и развитие . 18 (16): 1926–1945. дои : 10.1101/gad.1212704 . ПМИД 15314020 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Ким Д.Х., Сарбасов Д.Д., Али С.М. и др. (июль 2002 г.). «mTOR взаимодействует с хищником, образуя чувствительный к питательным веществам комплекс, который передает сигналы механизму роста клеток» . Клетка . 110 (2): 163–175. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . ПМИД 12150925 . S2CID 4656930 .
^ Ким Д.Х., Сарбасов Д.Д., Али С.М. и др. (апрель 2003 г.). «GbetaL, положительный регулятор рапамицин-чувствительного пути, необходимый для чувствительного к питательным веществам взаимодействия между хищником и mTOR» . Молекулярная клетка . 11 (4): 895–904. дои : 10.1016/S1097-2765(03)00114-X . ПМИД 12718876 .
^ Jump up to: ^а ^б Вулшлегер С., Ловит Р., Холл Миннесота (февраль 2006 г.). «Передача сигналов TOR в росте и метаболизме» . Клетка . 124 (3): 471–484. дои : 10.1016/j.cell.2006.01.016 . ПМИД 16469695 . S2CID 17195001 .
^ Фанг Ю., Вилелла-Бах М., Бахманн Р. и др. (ноябрь 2001 г.). «Митогенная активация передачи сигналов mTOR, опосредованная фосфатидной кислотой». Наука . 294 (5548): 1942–1945. Бибкод : 2001Sci...294.1942F . дои : 10.1126/science.1066015 . ПМИД 11729323 . S2CID 44444716 .
^ Бонд П. (март 2016 г.). «Краткий обзор регулирования mTORC1 факторами роста, энергетическим статусом, аминокислотами и механическими стимулами» . Журнал Международного общества спортивного питания . 13 :8. дои : 10.1186/s12970-016-0118-y . ПМЦ 4774173 . ПМИД 26937223 .
^ Али Э., Липонска А., О'Хара Б. и др. (июнь 2022 г.). «Ось mTORC1-SLC4A7 стимулирует импорт бикарбоната для усиления синтеза нуклеотидов de novo» . Молекулярная клетка . 82 (1): 3284–3298.e7. doi : 10.1016/j.molcel.2022.06.008 . ПМЦ 9444906 . ПМИД 35772404 .
^ Шарма А., Хёффер К.А., Такаясу Ю. и др. (январь 2010 г.). «Нарушение регуляции передачи сигналов mTOR при синдроме хрупкой X» . Журнал неврологии . 30 (2): 694–702. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3696-09.2010 . ПМК 3665010 . ПМИД 20071534 .
^ Бошан EM, Платаниас LC (август 2013 г.). «Эволюция пути TOR и его роль в развитии рака» . Онкоген . 32 (34): 3923–3932. дои : 10.1038/onc.2012.567 . ПМИД 23246968 .
^ Дуран Р.В., Холл Миннесота (февраль 2012 г.). «Регулирование TOR малыми ГТФазами» . Отчеты ЭМБО . 13 (2): 121–128. дои : 10.1038/embor.2011.257 . ПМЦ 3271343 . ПМИД 22240970 .
^ Джуэлл Дж.Л., Рассел Р.К., Гуань К.Л. (март 2013 г.). «Передача сигналов аминокислот выше mTOR» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 14 (3): 133–139. дои : 10.1038/nrm3522 . ПМЦ 3988467 . ПМИД 23361334 .
^ Эфеян А., Зонджу Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосом к болезни» . Тенденции молекулярной медицины . 18 (9): 524–533. doi : 10.1016/j.molmed.2012.05.007 . hdl : 1721.1/106904 . ПМЦ 3432651 . ПМИД 22749019 .
^ Эфеян А., Зонджу Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосом к болезни» . Тенденции молекулярной медицины . 18 (9): 524–533. doi : 10.1016/j.molmed.2012.05.007 . ПМЦ 3432651 . ПМИД 22749019 .
^ Санчак Ю., Петерсон Т.Р., Шауль Ю.Д. и др. (июнь 2008 г.). «Rag GTPases связывают хищника и опосредуют передачу сигналов аминокислот с mTORC1» . Наука . 320 (5882): 1496–1501. Бибкод : 2008Sci...320.1496S . дои : 10.1126/science.1157535 . ПМЦ 2475333 . ПМИД 18497260 .
^ Сауседо Л.Дж., Гао X, Кьярелли Д.А. и др. (июнь 2003 г.). «Реб способствует росту клеток как компонент сигнальной сети инсулина/TOR». Природная клеточная биология . 5 (6): 566–571. дои : 10.1038/ncb996 . ПМИД 12766776 . S2CID 25954873 .
^ Сузуки Т, Иноки К (сентябрь 2011 г.). «Пространственная регуляция системы mTORC1 в пути восприятия аминокислот» . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 43 (9): 671–679. дои : 10.1093/abbs/gmr066 . ПМК 3160786 . ПМИД 21785113 .
^ Бар-Пелед Л., Чантранупонг Л., Черняк А.Д. и др. (май 2013 г.). «Комплекс опухолевого супрессора с активностью GAP для Rag GTPases, которые сигнализируют о достаточности аминокислот для mTORC1» . Наука . 340 (6136): 1100–1106. Бибкод : 2013Sci...340.1100B . дои : 10.1126/science.1232044 . ПМК 3728654 . ПМИД 23723238 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Ма XM, Бленис Дж (май 2009 г.). «Молекулярные механизмы mTOR-опосредованного контроля трансляции». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 10 (5): 307–318. дои : 10.1038/nrm2672 . ПМИД 19339977 . S2CID 30790160 .
^ Jump up to: ^а ^б Мендоса MC, Эр Э.Э., Бленис Дж. (июнь 2011 г.). «Пути Ras-ERK и PI3K-mTOR: перекрестные помехи и компенсация» . Тенденции биохимических наук . 36 (6): 320–328. дои : 10.1016/j.tibs.2011.03.006 . ПМК 3112285 . ПМИД 21531565 .
^ Осиро Н., Такахаши Р., Ёсино К. и др. (июль 2007 г.). «Богатый пролином субстрат Akt массой 40 кДа (PRAS40) является физиологическим субстратом мишени рапамицинового комплекса 1 млекопитающих» . Журнал биологической химии . 282 (28): 20329–20339. дои : 10.1074/jbc.M702636200 . ПМК 3199301 . ПМИД 17517883 .
^ Йе Дж (март 2013 г.). «Механизмы инсулинорезистентности при ожирении» . Границы медицины . 7 (1): 14–24. дои : 10.1007/s11684-013-0262-6 . ПМЦ 3936017 . ПМИД 23471659 .
^ МакКубри Дж.А., Стилман Л.С., Чаппелл В.Х. и др. (октябрь 2012 г.). «Ингибиторы каскада Ras/Raf/MEK/ERK и PI3K/PTEN/Akt/mTOR: как мутации могут привести к резистентности к терапии и как преодолеть резистентность» . Онкотаргет . 3 (10): 1068–1111. дои : 10.18632/oncotarget.659 . ПМЦ 3717945 . ПМИД 23085539 .
^ Ма Л., Чен З., Эрджюмент-Бромаж Х. и др. (апрель 2005 г.). «Фосфорилирование и функциональная инактивация TSC2 с помощью Erk, последствия туберозного склероза и патогенеза рака» . Клетка . 121 (2): 179–193. дои : 10.1016/j.cell.2005.02.031 . ПМИД 15851026 . S2CID 18663447 .
^ Карьер А., Карньелло М., Жюльен Л.А. и др. (сентябрь 2008 г.). «Онкогенная передача сигналов MAPK стимулирует активность mTORC1, способствуя RSK-опосредованному фосфорилированию хищников» . Современная биология . 18 (17): 1269–1277. Бибкод : 2008CBio...18.1269C . дои : 10.1016/j.cub.2008.07.078 . ПМИД 18722121 . S2CID 15088729 .
^ Квак Д., Чой С., Чон Х. и др. (май 2012 г.). «Осмотический стресс регулирует мишень комплекса рапамицина (mTOR) 1 у млекопитающих посредством фосфорилирования белка Raptor, опосредованного c-Jun N-концевой киназой (JNK)» . Журнал биологической химии . 287 (22): 18398–18407. дои : 10.1074/jbc.M111.326538 . ПМЦ 3365776 . ПМИД 22493283 .
^ Фуджишита Т., Аоки М., Такето М.М. (май 2011 г.). «Передача сигналов JNK способствует кишечному онкогенезу посредством активации комплекса mTOR 1 у мышей Apc(Δ716)» . Гастроэнтерология . 140 (5): 1556–63.e6. дои : 10.1053/j.gastro.2011.02.007 . ПМИД 21320501 .
^ Монаган Д., О'Коннелл Э., Круикшанк Ф.Л. и др. (январь 2014 г.). «Ингибирование синтеза белка и активация JNK не требуются для гибели клеток, вызванной анизомицином и аналогами анизомицина» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 443 (2): 761–767. дои : 10.1016/j.bbrc.2013.12.041 . hdl : 20.500.11820/ba05d42b-8452-4391-8c4a-c2850cb28b12 . ПМИД 24333448 .
^ Jump up to: ^а ^б Маджид С., Сайни С., Дахия Р. (февраль 2012 г.). «Сигнальные пути Wnt при урологическом раке: последние десятилетия и продолжают расти» . Молекулярный рак . 11 :7. дои : 10.1186/1476-4598-11-7 . ПМК 3293036 . ПМИД 22325146 .
^ Салминен А., Хиттинен Дж.М., Кауппинен А. и др. (2012). «Контекстно-зависимая регуляция аутофагии с помощью передачи сигналов IKK-NF-κB: влияние на процесс старения» . Международный журнал клеточной биологии . 2012 : 849541. doi : 10.1155/2012/849541 . ПМЦ 3412117 . ПМИД 22899934 .
^ Харди Д.Г. (октябрь 2007 г.). «AMP-активируемые/протеинкиназы SNF1: консервативные хранители клеточной энергии». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 8 (10): 774–785. дои : 10.1038/nrm2249 . ПМИД 17712357 . S2CID 38533515 .
^ Михайлова М.М., Шоу Р.Дж. (сентябрь 2011 г.). «Сигнальный путь AMPK координирует рост клеток, аутофагию и метаболизм» . Природная клеточная биология . 13 (9): 1016–1023. дои : 10.1038/ncb2329 . ПМК 3249400 . ПМИД 21892142 .
^ Гвинн Д.М., Шакелфорд Д.Б., Иган Д.Ф. и др. (апрель 2008 г.). «Фосфорилирование AMPK хищника опосредует метаболическую контрольную точку» . Молекулярная клетка . 30 (2): 214–226. doi : 10.1016/j.molcel.2008.03.003 . ПМК 2674027 . ПМИД 18439900 .
^ Нагалингам А., Арбайзер Дж.Л., Боннер М.Ю. и др. (февраль 2012 г.). «Хонокиол активирует AMP-активируемую протеинкиназу в клетках рака молочной железы через LKB1-зависимый путь и ингибирует канцерогенез молочной железы» . Исследование рака молочной железы . 14 (1): 35 р. дои : 10.1186/bcr3128 . ПМЦ 3496153 . ПМИД 22353783 .
^ Хорак П., Кроуфорд А.Р., Вадисирисак Д.Д. и др. (март 2010 г.). «Контроль HIF-1 с помощью отрицательной обратной связи через REDD1-регулируемые АФК подавляет онкогенез» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (10): 4675–4680. Бибкод : 2010PNAS..107.4675H . дои : 10.1073/pnas.0907705107 . ПМК 2842042 . ПМИД 20176937 .
^ Бругаролас Дж., Лей К., Херли Р.Л. и др. (декабрь 2004 г.). «Регуляция функции mTOR в ответ на гипоксию с помощью REDD1 и комплекса опухолевого супрессора TSC1/TSC2» . Гены и развитие . 18 (23): 2893–2904. дои : 10.1101/gad.1256804 . ПМК 534650 . ПМИД 15545625 .
^ Ван С., Сун П., Цзоу М.Х. (июнь 2012 г.). «АМФ-активируемая протеинкиназа, реакции на стресс и сердечно-сосудистые заболевания» . Клиническая наука . 122 (12): 555–573. дои : 10.1042/CS20110625 . ПМЦ 3367961 . ПМИД 22390198 .
^ Мартелли А.М., Евангелисти С., Чаппелл В. и др. (июль 2011 г.). «Нацеливание на трансляционный аппарат для улучшения терапии лейкемии: роль пути PI3K/PTEN/Akt/mTOR» . Лейкемия . 25 (7): 1064–1079. дои : 10.1038/leu.2011.46 . ПМИД 21436840 .
^ Ван Х, Чжан Ц, Вэнь Ц и др. (январь 2012 г.). «Богатый пролином субстрат Akt массой 40 кДа (PRAS40): новая нисходящая мишень сигнального пути PI3k/Akt». Сотовая сигнализация . 24 (1): 17–24. дои : 10.1016/j.cellsig.2011.08.010 . ПМИД 21906675 .
^ Раф Б, Гинграс AC (январь 1999 г.). «Активность eIF4E регулируется на нескольких уровнях». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 31 (1): 43–57. дои : 10.1016/s1357-2725(98)00131-9 . ПМИД 10216943 .
^ Бабендур Дж.Р., Бабендюр Дж.Л., Дин Дж.Х. и др. (май 2006 г.). «Контроль трансляции млекопитающих с помощью структуры мРНК вблизи кепок» . РНК . 12 (5): 851–861. дои : 10.1261/rna.2309906 . ПМК 1440912 . ПМИД 16540693 .
^ Ли Т., Пеллетье Дж. (январь 2012 г.). «Эукариотический фактор инициации 4F: уязвимость опухолевых клеток». Будущая медицинская химия . 4 (1): 19–31. дои : 10.4155/fmc.11.150 . ПМИД 22168162 .
^ Хольц М.К., Баллиф Б.А., Гиги С.П. и др. (ноябрь 2005 г.). «mTOR и S6K1 опосредуют сборку комплекса преинициации трансляции посредством динамического обмена белками и упорядоченных событий фосфорилирования» . Клетка . 123 (4): 569–580. дои : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . ПМИД 16286006 . S2CID 11118504 .
^ Сайто М., Пуллен Н., Бреннан П. и др. (май 2002 г.). «Регуляция активированного варианта киназы S6 1 обнаруживает новую мишень сайта фосфорилирования рапамицина у млекопитающих» . Журнал биологической химии . 277 (22): 20104–20112. дои : 10.1074/jbc.M201745200 . ПМИД 11914378 .
^ Jump up to: ^а ^б Пуллен Н., Томас Дж. (июнь 1997 г.). «Модульное фосфорилирование и активация p70s6k» . Письма ФЭБС . 410 (1): 78–82. дои : 10.1016/S0014-5793(97)00323-2 . ПМИД 9247127 . S2CID 36947968 .
^ Пуллен Н., Деннис П.Б., Анджелкович М. и др. (январь 1998 г.). «Фосфорилирование и активация p70s6k с помощью PDK1». Наука . 279 (5351): 707–710. Бибкод : 1998Sci...279..707P . дои : 10.1126/science.279.5351.707 . ПМИД 9445476 .
^ Петерсон Р.Т., Шрайбер С.Л. (март 1998 г.). «Контроль трансляции: соединение митогенов и рибосомы» . Современная биология . 8 (7): 248–250 р. Бибкод : 1998CBio....8.R248P . дои : 10.1016/S0960-9822(98)70152-6 . ПМИД 9545190 . S2CID 2528173 .
^ Ма XM, Юн СО, Ричардсон CJ и др. (апрель 2008 г.). «SKAR связывает сплайсинг пре-мРНК с опосредованной mTOR/S6K1 повышенной эффективностью трансляции сплайсированных мРНК» . Клетка . 133 (2): 303–313. дои : 10.1016/j.cell.2008.02.031 . ПМИД 18423201 . S2CID 13437701 .
^ Чан Г.Г., Авраам RT (июль 2005 г.). «Фосфорилирование мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих по Ser-2448 опосредовано киназой p70S6» . Журнал биологической химии . 280 (27): 25485–25490. дои : 10.1074/jbc.M501707200 . ПМИД 15899889 .
^ Хольц МК, Бленис Дж (июль 2005 г.). «Идентификация киназы S6 1 как новой мишени фосфорилирующей киназы рапамицина (mTOR) у млекопитающих» . Журнал биологической химии . 280 (28): 26089–26093. дои : 10.1074/jbc.M504045200 . ПМИД 15905173 .
^ Фабрицио П., Поцца Ф., Плетчер С.Д. и др. (апрель 2001 г.). «Регуляция долголетия и стрессоустойчивости с помощью Sch9 у дрожжей». Наука . 292 (5515): 288–290. Бибкод : 2001Sci...292..288F . дои : 10.1126/science.1059497 . ПМИД 11292860 . S2CID 44756177 .
^ Робида-Стаббс С., Гловер-Каттер К., Ламминг Д.В. и др. (май 2012 г.). «Передача сигналов TOR и рапамицин влияют на продолжительность жизни, регулируя SKN-1/Nrf и DAF-16/FoxO» . Клеточный метаболизм . 15 (5): 713–724. дои : 10.1016/j.cmet.2012.04.007 . ПМЦ 3348514 . ПМИД 22560223 .
^ Харрисон Д.Э., Стронг Р., Шарп З.Д. и др. (июль 2009 г.). «Рапамицин, вводимый в позднем возрасте, продлевает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей» . Природа . 460 (7253): 392–395. Бибкод : 2009Natur.460..392H . дои : 10.1038/nature08221 . ПМК 2786175 . ПМИД 19587680 .
^ Линн М.А., Иден Дж., Райан Ф.Дж. и др. (август 2021 г.). «Состав кишечной микробиоты после воздействия антибиотиков в раннем возрасте влияет на здоровье и продолжительность жизни хозяина в дальнейшей жизни» . Отчеты по ячейкам . 36 (8): 109564. doi : 10.1016/j.celrep.2021.109564 . ПМИД 34433065 . S2CID 237306510 .
^ Каберляйн М., Пауэрс Р.В., Штеффен К.К. и др. (ноябрь 2005 г.). «Регуляция репликативной продолжительности жизни дрожжей с помощью TOR и Sch9 в ответ на питательные вещества». Наука . 310 (5751): 1193–1196. Бибкод : 2005Sci...310.1193K . дои : 10.1126/science.1115535 . ПМИД 16293764 . S2CID 42188272 .
^ Благосклонный М.В. (февраль 2010 г.). «Ограничение калорий: замедление старения, вызванного mTOR, от клеток до организмов (включая человека)» . Клеточный цикл . 9 (4): 683–688. дои : 10.4161/cc.9.4.10766 . ПМИД 20139716 .
^ Jump up to: ^а ^б Чой А.М., Райтер С.В., Левин Б. (февраль 2013 г.). «Аутофагия в здоровье и болезни человека». Медицинский журнал Новой Англии . 368 (7): 651–662. дои : 10.1056/NEJMra1205406 . ПМИД 23406030 .
^ Мерроу Л., Дебнат Дж. (январь 2013 г.). «Аутофагия как реакция на стресс и механизм контроля качества: последствия повреждения клеток и болезней человека» . Ежегодный обзор патологии . 8 : 105–137. doi : 10.1146/annurev-pathol-020712-163918 . ПМЦ 3971121 . ПМИД 23072311 .
^ Алерс С., Лёффлер А.С., Вессельборг С. и др. (январь 2012 г.). «Роль AMPK-mTOR-Ulk1/2 в регуляции аутофагии: перекрестные помехи, ярлыки и обратная связь» . Молекулярная и клеточная биология . 32 (1): 2–11. дои : 10.1128/MCB.06159-11 . ПМК 3255710 . ПМИД 22025673 .
^ Пё Джо, На Дж, Юнг Й.К. (февраль 2012 г.). «Молекулы и их функции при аутофагии» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 44 (2): 73–80. дои : 10.3858/эмм.2012.44.2.029 . ПМК 3296815 . ПМИД 22257882 .
^ Гордая компьютерная графика (ноябрь 2007 г.). «Аминокислоты и передача сигналов mTOR в анаболической функции». Труды Биохимического общества . 35 (Часть 5): 1187–1190. дои : 10.1042/BST0351187 . ПМИД 17956308 . S2CID 13379878 .
^ Куэрво А.М., Дайс Дж.Ф. (октябрь 2000 г.). «Возрастное снижение аутофагии, опосредованной шаперонами» . Журнал биологической химии . 275 (40): 31505–31513. дои : 10.1074/jbc.M002102200 . ПМИД 10806201 .
^ Кодоньо П., Мейер А.Дж. (ноябрь 2005 г.). «Аутофагия и передача сигналов: их роль в выживании клеток и гибели клеток» . Смерть клеток и дифференцировка . 12 (Приложение 2): 1509–1518. дои : 10.1038/sj.cdd.4401751 . ПМИД 16247498 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Цзя Дж., Абуду Ю.П., Клод-Топен А. и др. (апрель 2018 г.). «Галектины контролируют mTOR в ответ на повреждение эндомембраны» . Молекулярная клетка . 70 (1): 120–135.e8. дои : 10.1016/j.molcel.2018.03.009 . ПМК 5911935 . ПМИД 29625033 .
^ Хасегава Дж., Маэдзима И., Ивамото Р. и др. (март 2015 г.). «Селективная аутофагия: лизофагия» . Методы . 75 : 128–132. дои : 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 . ПМИД 25542097 .
^ Апель К., Хирт Х. (2004). «Активные формы кислорода: метаболизм, окислительный стресс и передача сигнала». Ежегодный обзор биологии растений . 55 : 373–399. doi : 10.1146/annurev.arplant.55.031903.141701 . ПМИД 15377225 . S2CID 17229119 .
^ Член парламента Мерфи (январь 2009 г.). «Как митохондрии производят активные формы кислорода» . Биохимический журнал . 417 (1): 1–13. дои : 10.1042/BJ20081386 . ПМК 2605959 . ПМИД 19061483 .
^ Бонавиц Н.Д., Шатене-Лапуант М., Пан Ю. и др. (апрель 2007 г.). «Снижение передачи сигналов TOR продлевает хронологическую продолжительность жизни за счет усиления дыхания и усиления экспрессии митохондриальных генов» . Клеточный метаболизм . 5 (4): 265–277. дои : 10.1016/j.cmet.2007.02.009 . ПМК 3460550 . ПМИД 17403371 .
^ Адам-Визи V (2005). «Производство активных форм кислорода в митохондриях мозга: вклад цепи переноса электронов и источников неэлектронной транспортной цепи». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 7 (9–10): 1140–1149. дои : 10.1089/ars.2005.7.1140 . ПМИД 16115017 .
^ Сунь Q, Чен X, Ма Дж и др. (март 2011 г.). «Цель усиления регуляции рапамицином изофермента пируваткиназы типа М2 у млекопитающих имеет решающее значение для аэробного гликолиза и роста опухоли» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (10): 4129–4134. Бибкод : 2011PNAS..108.4129S . дои : 10.1073/pnas.1014769108 . ПМК 3054028 . ПМИД 21325052 .
^ Sporn MB, Liby KT (июль 2012 г.). «NRF2 и рак: хорошее, плохое и важность контекста» . Обзоры природы. Рак . 12 (8): 564–571. дои : 10.1038/nrc3278 . ПМЦ 3836441 . ПМИД 22810811 .
^ Ли С., Рейф М.М., Крейдж С.М. и др. (май 2016 г.). «Активация эндотелия AMPK индуцирует митохондриальный биогенез и адаптацию к стрессу посредством eNOS-зависимой передачи сигналов mTORC1» . Оксид азота . 55 : 45–53. дои : 10.1016/j.niox.2016.03.003 . ПМЦ 4860108 . ПМИД 26989010 .
^ Хо А.Д., Вагнер В., Малькнехт У (июль 2005 г.). «Стволовые клетки и старение. Потенциал стволовых клеток в преодолении возрастных нарушений организма в регенеративной медицине» . Отчеты ЭМБО . 6 (Приложение 1): S35–S38. дои : 10.1038/sj.embor.7400436 . ПМЦ 1369281 . ПМИД 15995659 .
^ Jump up to: ^а ^б Мураками М., Ичисака Т., Маэда М. и др. (август 2004 г.). «mTOR необходим для роста и пролиферации ранних эмбрионов мыши и эмбриональных стволовых клеток» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (15): 6710–6718. дои : 10.1128/MCB.24.15.6710-6718.2004 . ПМК 444840 . ПМИД 15254238 .
^ Ганглофф Ю.Г., Мюллер М., Данн С.Г. и др. (ноябрь 2004 г.). «Нарушение гена mTOR мыши приводит к ранней постимплантационной летальности и препятствует развитию эмбриональных стволовых клеток» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (21): 9508–9516. дои : 10.1128/MCB.24.21.9508-9516.2004 . ПМК 522282 . ПМИД 15485918 .
^ Jump up to: ^а ^б Чен С., Лю Ю, Лю Ю и др. (ноябрь 2009 г.). «Регуляция mTOR и терапевтическое омоложение стареющих гемопоэтических стволовых клеток» . Научная сигнализация . 2 (98): ра75. дои : 10.1126/scisignal.2000559 . ПМК 4020596 . ПМИД 19934433 .
^ Рассел Р.К., Фанг С., Гуань К.Л. (август 2011 г.). «Новая роль передачи сигналов TOR в тканях млекопитающих и физиологии стволовых клеток» . Разработка . 138 (16): 3343–3356. дои : 10.1242/dev.058230 . ПМК 3143559 . ПМИД 21791526 .
^ Лимон Дж. Дж., Фруман Д. А. (2012). «Akt и mTOR в активации и дифференцировке B-клеток» . Границы в иммунологии . 3 : 228. дои : 10.3389/fimmu.2012.00228 . ПМЦ 3412259 . ПМИД 22888331 .
^ Араки К., Тернер А.П., Шаффер В.О. и др. (июль 2009 г.). «mTOR регулирует дифференцировку Т-клеток CD8 памяти» . Природа . 460 (7251): 108–112. Бибкод : 2009Natur.460..108A . дои : 10.1038/nature08155 . ПМК 2710807 . ПМИД 19543266 .
^ Jump up to: ^а ^б Араки К., Янгблад Б., Ахмед Р. (май 2010 г.). «Роль mTOR в дифференцировке Т-клеток памяти CD8» . Иммунологические обзоры . 235 (1): 234–243. дои : 10.1111/j.0105-2896.2010.00898.x . ПМК 3760155 . ПМИД 20536567 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Думан РС (2018). «Кетамин и антидепрессанты быстрого действия: новая эра в борьбе с депрессией и самоубийством» . F1000Исследования . 7 : 659. дои : 10.12688/f1000research.14344.1 . ПМЦ 5968361 . ПМИД 29899972 .
^ Лю М., Уилк С.А., Ван А. и др. (ноябрь 2010 г.). «Ресвератрол ингибирует передачу сигналов mTOR, способствуя взаимодействию между mTOR и DEPTOR» . Журнал биологической химии . 285 (47): 36387–36394. дои : 10.1074/jbc.M110.169284 . ПМЦ 2978567 . ПМИД 20851890 .
^ Мива С., Сугимото Н., Ямамото Н. и др. (сентябрь 2012 г.). «Кофеин индуцирует апоптоз клеток остеосаркомы, ингибируя пути AKT/mTOR/S6K, NF-κB и MAPK». Противораковые исследования . 32 (9): 3643–3649. ПМИД 22993301 .
^ Везина С., Кудельски А., Сегал С.Н. (октябрь 1975 г.). «Рапамицин (AY-22,989), новый противогрибковый антибиотик. I. Таксономия стрептомицетов-продуцентов и выделение активного начала» . Журнал антибиотиков . 28 (10): 721–726. дои : 10.7164/антибиотики.28.721 . ПМИД 1102508 .
^ Цанг С.К., Ци Х, Лю Л.Ф. и др. (февраль 2007 г.). «Нацеливание рапамицина (mTOR) на млекопитающих на здоровье и болезни». Открытие наркотиков сегодня . 12 (3–4): 112–124. дои : 10.1016/j.drudis.2006.12.008 . ПМИД 17275731 .
^ Сарбасов Д.Д., Али С.М., Сенгупта С. и др. (апрель 2006 г.). «Длительное лечение рапамицином ингибирует сборку mTORC2 и Akt/PKB» . Молекулярная клетка . 22 (2): 159–168. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . ПМИД 16603397 .
^ Ламминг Д.В., Йе Л., Катаджисто П. и др. (март 2012 г.). «Рапамицин-индуцированная инсулинорезистентность опосредована потерей mTORC2 и не связана с долголетием» . Наука . 335 (6076): 1638–1643. Бибкод : 2012Sci...335.1638L . дои : 10.1126/science.1215135 . ПМК 3324089 . ПМИД 22461615 .
^ Шрайбер К.Х., Ортис Д., Academia EC и др. (апрель 2015 г.). «Ингибирование mTORC2, опосредованное рапамицином, определяется относительной экспрессией FK506-связывающих белков» . Стареющая клетка . 14 (2): 265–273. дои : 10.1111/acel.12313 . ПМЦ 4364838 . ПМИД 25652038 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Вилар Э., Перес-Гарсия Дж., Табернеро Дж. (март 2011 г.). «Расширяя границы пути mTOR: второе поколение ингибиторов» . Молекулярная терапия рака . 10 (3): 395–403. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-10-0905 . ПМК 3413411 . ПМИД 21216931 .
^ Де П., Мискиминс К., Дей Н. и др. (август 2013 г.). «Обещание рапалогов по сравнению с ингибиторами киназы mTOR при раке молочной железы, специфичном для подгруппы: старые цели — новая надежда». Обзоры лечения рака . 39 (5): 403–412. дои : 10.1016/j.ctrv.2012.12.002 . ПМИД 23352077 .
^ Арриола Апело С.И., Нойман Дж.К., Баар Э.Л. и др. (февраль 2016 г.). «Альтернативные схемы лечения рапамицином смягчают влияние рапамицина на гомеостаз глюкозы и иммунную систему» . Стареющая клетка . 15 (1): 28–38. дои : 10.1111/acel.12405 . ПМК 4717280 . ПМИД 26463117 .
^ Ван С., Рэйбак А., Шиуань Э. и др. (август 2020 г.). «Селективное ингибирование mTORC1 в сосудах опухоли повышает противоопухолевый иммунитет» . JCI-инсайт . 5 (15): e139237. doi : 10.1172/jci.insight.139237 . ПМК 7455083 . ПМИД 32759497 .
^ Нашан Б., Читтерио Ф (сентябрь 2012 г.). «Осложнения заживления ран и использование ингибиторов рапамицина, нацеленных на млекопитающих, при трансплантации почки: критический обзор литературы» . Трансплантация . 94 (6): 547–561. дои : 10.1097/TP.0b013e3182551021 . ПМИД 22941182 . S2CID 24753934 .
^ Таунсенд Дж.К., Rideout P, Steinberg DH (2012). «Стенты, выделяющие эверолимус, в интервенционной кардиологии» . Сосудистое здоровье и управление рисками . 8 : 393–404. дои : 10.2147/VHRM.S23388 . ПМК 3402052 . ПМИД 22910420 .
^ Восс М.Х., Молина А.М., Мотцер Р.Дж. (август 2011 г.). «Ингибиторы mTOR при распространенном почечно-клеточном раке» . Гематологические/онкологические клиники Северной Америки . 25 (4): 835–852. дои : 10.1016/j.hoc.2011.04.008 . ПМЦ 3587783 . ПМИД 21763970 .
^ Смит С.М. (июнь 2012 г.). «Нацеливание на mTOR при мантийноклеточной лимфоме: текущие и будущие направления». Лучшие практики и исследования. Клиническая гематология . 25 (2): 175–183. дои : 10.1016/j.beha.2012.04.008 . ПМИД 22687453 .
^ Фасоло А, Сесса С (2012). «Нацеливание на пути mTOR при злокачественных новообразованиях человека». Текущий фармацевтический дизайн . 18 (19): 2766–2777. дои : 10.2174/138161212800626210 . ПМИД 22475451 .
^ Бадде К., Гаедеке Дж. (февраль 2012 г.). «Ангиомиолипомы, ассоциированные с туберозным склерозом: фокус на ингибировании mTOR» . Американский журнал заболеваний почек . 59 (2): 276–283. дои : 10.1053/j.ajkd.2011.10.013 . ПМИД 22130643 . S2CID 18525093 .
^ Jump up to: ^а ^б Чжан Ю.Дж., Дуань Ю., Чжэн X.Ф. (апрель 2011 г.). «Нацеливание на киназный домен mTOR: второе поколение ингибиторов mTOR» . Открытие наркотиков сегодня . 16 (7–8): 325–331. дои : 10.1016/j.drudis.2011.02.008 . ПМК 3073023 . ПМИД 21333749 .
^ Вейо А., Уд В.П., Беллманн К. и др. (апрель 2010 г.). «Хроническое ингибирование пути mTORC1/S6K1 увеличивает инсулин-индуцированную активность PI3K, но ингибирует стимуляцию Akt2 и транспорта глюкозы в адипоцитах 3T3-L1» . Молекулярная эндокринология . 24 (4): 766–778. дои : 10.1210/me.2009-0328 . ПМЦ 5417537 . ПМИД 20203102 .
^ Следзь К.М., Мур С.Ф., Даррант Т.Н. и др. (июль 2020 г.). «Рапамицин сдерживает прокоагулянтную реакцию тромбоцитов посредством FKBP-опосредованной защиты целостности митохондрий». Биохимическая фармакология . 177 : 113975. doi : 10.1016/j.bcp.2020.113975 . ПМИД 32298692 . S2CID 215803320 .
^ Шеноне С., Брюлло С., Мусумечи Ф. и др. (2011). «АТФ-конкурентные ингибиторы mTOR: обновленная информация». Современная медицинская химия . 18 (20): 2995–3014. дои : 10.2174/092986711796391651 . ПМИД 21651476 .
^ Заск А., Верхейен Дж.К., Ричард DJ (июль 2011 г.). «Последние достижения в открытии низкомолекулярных АТФ-конкурентных ингибиторов mTOR: обзор патентов». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 21 (7): 1109–27. дои : 10.1517/13543776.2011.584871 . ПМИД 21591993 . S2CID 207474033 .
^ Лев X, Ма X, Ху Y (август 2013 г.). «Содействие разработке и открытию низкомолекулярных АТФ-конкурентных ингибиторов mTOR в качестве эффективного лечения рака». Мнение экспертов об открытии лекарств . 8 (8): 991–1012. дои : 10.1517/17460441.2013.800479 . ПМИД 23668243 . S2CID 22677288 .
^ Ламминг Д.В., Йе Л., Катаджисто П. и др. (март 2012 г.). «Рапамицин-индуцированная инсулинорезистентность опосредована потерей mTORC2 и не связана с долголетием» . Наука . 335 (6076): 1638–1643. Бибкод : 2012Sci...335.1638L . дои : 10.1126/science.1215135 . ПМК 3324089 . ПМИД 22461615 .
^ Чжоу Х, Хуан С (2016). «Роль передачи сигналов mTOR в подвижности, инвазии и метастазировании опухолевых клеток» . В Атта-ур-Рахмане (ред.). Достижения в области лечения рака . Том. 3. С. 207–44. дои : 10.2174/9781681082332116030009 . ISBN 978-1-68108-233-2 .
^ Шрайбер К.Х., Арриола Апело С.И., Ю.Д. и др. (июль 2019 г.). «Новый аналог рапамицина высокоселективен в отношении mTORC1 in vivo» . Природные коммуникации . 10 (1): 3194. Бибкод : 2019NatCo..10.3194S . дои : 10.1038/s41467-019-11174-0 . ПМК 6642166 . ПМИД 31324799 .
^ Ян Х., Цзян Х., Ли Б. и др. (декабрь 2017 г.). «Механизмы активации mTORC1 с помощью RHEB и ингибирования с помощью PRAS40» . Природа . 552 (7685): 368–373. Бибкод : 2017Natur.552..368Y . дои : 10.1038/nature25023 . ПМК 5750076 . ПМИД 29236692 .
^ Махони С.Дж., Нараян С., Молц Л. и др. (февраль 2018 г.). «Небольшие молекулы-ингибиторы Rheb избирательно воздействуют на передачу сигналов mTORC1» . Природные коммуникации . 9 (1): 548. Бибкод : 2018NatCo...9..548M . дои : 10.1038/s41467-018-03035-z . ПМК 5803267 . ПМИД 29416044 .
^ Канг С.А., О'Нил Д.Д., Махл А.В. и др. (сентябрь 2019 г.). «Открытие низкомолекулярных селективных ингибиторов mTORC1 посредством прямого ингибирования транспортеров глюкозы» . Клеточная химическая биология . 26 (9): 1203–1213.e13. doi : 10.1016/j.chembiol.2019.05.009 . ПМИД 31231029 .
^ Джонсон С.К., Рабинович П.С., Каберляйн М. (январь 2013 г.). «mTOR является ключевым модулятором старения и возрастных заболеваний» . Природа . 493 (7432): 338–345. Бибкод : 2013Natur.493..338J . дои : 10.1038/nature11861 . ПМЦ 3687363 . ПМИД 23325216 .

Внешние ссылки

mTORC1 + комплекс, + человек в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[Hay_20042-1] Jump up to: ^а ^б ^с Хэй Н., Соненберг Н. (август 2004 г.). «Вверх и вниз по течению от mTOR» . Гены и развитие . 18 (16): 1926–1945. дои : 10.1101/gad.1212704 . ПМИД 15314020 .

[Kim_2002-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Ким Д.Х., Сарбасов Д.Д., Али С.М. и др. (июль 2002 г.). «mTOR взаимодействует с хищником, образуя чувствительный к питательным веществам комплекс, который передает сигналы механизму роста клеток» . Клетка . 110 (2): 163–175. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . ПМИД 12150925 . S2CID 4656930 .

[Kim2003-3] Ким Д.Х., Сарбасов Д.Д., Али С.М. и др. (апрель 2003 г.). «GbetaL, положительный регулятор рапамицин-чувствительного пути, необходимый для чувствительного к питательным веществам взаимодействия между хищником и mTOR» . Молекулярная клетка . 11 (4): 895–904. дои : 10.1016/S1097-2765(03)00114-X . ПМИД 12718876 .

[pmid16469695-4] Jump up to: ^а ^б Вулшлегер С., Ловит Р., Холл Миннесота (февраль 2006 г.). «Передача сигналов TOR в росте и метаболизме» . Клетка . 124 (3): 471–484. дои : 10.1016/j.cell.2006.01.016 . ПМИД 16469695 . S2CID 17195001 .

[Fang-5] Фанг Ю., Вилелла-Бах М., Бахманн Р. и др. (ноябрь 2001 г.). «Митогенная активация передачи сигналов mTOR, опосредованная фосфатидной кислотой». Наука . 294 (5548): 1942–1945. Бибкод : 2001Sci...294.1942F . дои : 10.1126/science.1066015 . ПМИД 11729323 . S2CID 44444716 .

[mTORC1_signaling_review-6] Бонд П. (март 2016 г.). «Краткий обзор регулирования mTORC1 факторами роста, энергетическим статусом, аминокислотами и механическими стимулами» . Журнал Международного общества спортивного питания . 13 :8. дои : 10.1186/s12970-016-0118-y . ПМЦ 4774173 . ПМИД 26937223 .

[7] Али Э., Липонска А., О'Хара Б. и др. (июнь 2022 г.). «Ось mTORC1-SLC4A7 стимулирует импорт бикарбоната для усиления синтеза нуклеотидов de novo» . Молекулярная клетка . 82 (1): 3284–3298.e7. doi : 10.1016/j.molcel.2022.06.008 . ПМЦ 9444906 . ПМИД 35772404 .

[8] Шарма А., Хёффер К.А., Такаясу Ю. и др. (январь 2010 г.). «Нарушение регуляции передачи сигналов mTOR при синдроме хрупкой X» . Журнал неврологии . 30 (2): 694–702. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3696-09.2010 . ПМК 3665010 . ПМИД 20071534 .

[pmid23246968-9] Бошан EM, Платаниас LC (август 2013 г.). «Эволюция пути TOR и его роль в развитии рака» . Онкоген . 32 (34): 3923–3932. дои : 10.1038/onc.2012.567 . ПМИД 23246968 .

[pmid22240970-10] Дуран Р.В., Холл Миннесота (февраль 2012 г.). «Регулирование TOR малыми ГТФазами» . Отчеты ЭМБО . 13 (2): 121–128. дои : 10.1038/embor.2011.257 . ПМЦ 3271343 . ПМИД 22240970 .

[pmid23361334-11] Джуэлл Дж.Л., Рассел Р.К., Гуань К.Л. (март 2013 г.). «Передача сигналов аминокислот выше mTOR» . Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 14 (3): 133–139. дои : 10.1038/nrm3522 . ПМЦ 3988467 . ПМИД 23361334 .

[12] Эфеян А., Зонджу Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосом к болезни» . Тенденции молекулярной медицины . 18 (9): 524–533. doi : 10.1016/j.molmed.2012.05.007 . hdl : 1721.1/106904 . ПМЦ 3432651 . ПМИД 22749019 .

[pmid22749019-13] Эфеян А., Зонджу Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосом к болезни» . Тенденции молекулярной медицины . 18 (9): 524–533. doi : 10.1016/j.molmed.2012.05.007 . ПМЦ 3432651 . ПМИД 22749019 .

[pmid18497260-14] Санчак Ю., Петерсон Т.Р., Шауль Ю.Д. и др. (июнь 2008 г.). «Rag GTPases связывают хищника и опосредуют передачу сигналов аминокислот с mTORC1» . Наука . 320 (5882): 1496–1501. Бибкод : 2008Sci...320.1496S . дои : 10.1126/science.1157535 . ПМЦ 2475333 . ПМИД 18497260 .

[pmid12766776-15] Сауседо Л.Дж., Гао X, Кьярелли Д.А. и др. (июнь 2003 г.). «Реб способствует росту клеток как компонент сигнальной сети инсулина/TOR». Природная клеточная биология . 5 (6): 566–571. дои : 10.1038/ncb996 . ПМИД 12766776 . S2CID 25954873 .

[pmid21785113-16] Сузуки Т, Иноки К (сентябрь 2011 г.). «Пространственная регуляция системы mTORC1 в пути восприятия аминокислот» . Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 43 (9): 671–679. дои : 10.1093/abbs/gmr066 . ПМК 3160786 . ПМИД 21785113 .

[17] Бар-Пелед Л., Чантранупонг Л., Черняк А.Д. и др. (май 2013 г.). «Комплекс опухолевого супрессора с активностью GAP для Rag GTPases, которые сигнализируют о достаточности аминокислот для mTORC1» . Наука . 340 (6136): 1100–1106. Бибкод : 2013Sci...340.1100B . дои : 10.1126/science.1232044 . ПМК 3728654 . ПМИД 23723238 .

[pmid193399772-18] Jump up to: ^а ^б ^с Ма XM, Бленис Дж (май 2009 г.). «Молекулярные механизмы mTOR-опосредованного контроля трансляции». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 10 (5): 307–318. дои : 10.1038/nrm2672 . ПМИД 19339977 . S2CID 30790160 .

[pmid21531565-19] Jump up to: ^а ^б Мендоса MC, Эр Э.Э., Бленис Дж. (июнь 2011 г.). «Пути Ras-ERK и PI3K-mTOR: перекрестные помехи и компенсация» . Тенденции биохимических наук . 36 (6): 320–328. дои : 10.1016/j.tibs.2011.03.006 . ПМК 3112285 . ПМИД 21531565 .

[pmid17517883-20] Осиро Н., Такахаши Р., Ёсино К. и др. (июль 2007 г.). «Богатый пролином субстрат Akt массой 40 кДа (PRAS40) является физиологическим субстратом мишени рапамицинового комплекса 1 млекопитающих» . Журнал биологической химии . 282 (28): 20329–20339. дои : 10.1074/jbc.M702636200 . ПМК 3199301 . ПМИД 17517883 .

[pmid23471659-21] Йе Дж (март 2013 г.). «Механизмы инсулинорезистентности при ожирении» . Границы медицины . 7 (1): 14–24. дои : 10.1007/s11684-013-0262-6 . ПМЦ 3936017 . ПМИД 23471659 .

[pmid23085539-22] МакКубри Дж.А., Стилман Л.С., Чаппелл В.Х. и др. (октябрь 2012 г.). «Ингибиторы каскада Ras/Raf/MEK/ERK и PI3K/PTEN/Akt/mTOR: как мутации могут привести к резистентности к терапии и как преодолеть резистентность» . Онкотаргет . 3 (10): 1068–1111. дои : 10.18632/oncotarget.659 . ПМЦ 3717945 . ПМИД 23085539 .

[pmid15851026-23] Ма Л., Чен З., Эрджюмент-Бромаж Х. и др. (апрель 2005 г.). «Фосфорилирование и функциональная инактивация TSC2 с помощью Erk, последствия туберозного склероза и патогенеза рака» . Клетка . 121 (2): 179–193. дои : 10.1016/j.cell.2005.02.031 . ПМИД 15851026 . S2CID 18663447 .

[pmid18722121-24] Карьер А., Карньелло М., Жюльен Л.А. и др. (сентябрь 2008 г.). «Онкогенная передача сигналов MAPK стимулирует активность mTORC1, способствуя RSK-опосредованному фосфорилированию хищников» . Современная биология . 18 (17): 1269–1277. Бибкод : 2008CBio...18.1269C . дои : 10.1016/j.cub.2008.07.078 . ПМИД 18722121 . S2CID 15088729 .

[25] Квак Д., Чой С., Чон Х. и др. (май 2012 г.). «Осмотический стресс регулирует мишень комплекса рапамицина (mTOR) 1 у млекопитающих посредством фосфорилирования белка Raptor, опосредованного c-Jun N-концевой киназой (JNK)» . Журнал биологической химии . 287 (22): 18398–18407. дои : 10.1074/jbc.M111.326538 . ПМЦ 3365776 . ПМИД 22493283 .

[26] Фуджишита Т., Аоки М., Такето М.М. (май 2011 г.). «Передача сигналов JNK способствует кишечному онкогенезу посредством активации комплекса mTOR 1 у мышей Apc(Δ716)» . Гастроэнтерология . 140 (5): 1556–63.e6. дои : 10.1053/j.gastro.2011.02.007 . ПМИД 21320501 .

[27] Монаган Д., О'Коннелл Э., Круикшанк Ф.Л. и др. (январь 2014 г.). «Ингибирование синтеза белка и активация JNK не требуются для гибели клеток, вызванной анизомицином и аналогами анизомицина» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 443 (2): 761–767. дои : 10.1016/j.bbrc.2013.12.041 . hdl : 20.500.11820/ba05d42b-8452-4391-8c4a-c2850cb28b12 . ПМИД 24333448 .

[pmid22325146-28] Jump up to: ^а ^б Маджид С., Сайни С., Дахия Р. (февраль 2012 г.). «Сигнальные пути Wnt при урологическом раке: последние десятилетия и продолжают расти» . Молекулярный рак . 11 :7. дои : 10.1186/1476-4598-11-7 . ПМК 3293036 . ПМИД 22325146 .

[pmid22899934-29] Салминен А., Хиттинен Дж.М., Кауппинен А. и др. (2012). «Контекстно-зависимая регуляция аутофагии с помощью передачи сигналов IKK-NF-κB: влияние на процесс старения» . Международный журнал клеточной биологии . 2012 : 849541. doi : 10.1155/2012/849541 . ПМЦ 3412117 . ПМИД 22899934 .

[pmid17712357-30] Харди Д.Г. (октябрь 2007 г.). «AMP-активируемые/протеинкиназы SNF1: консервативные хранители клеточной энергии». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 8 (10): 774–785. дои : 10.1038/nrm2249 . ПМИД 17712357 . S2CID 38533515 .

[pmid21892142-31] Михайлова М.М., Шоу Р.Дж. (сентябрь 2011 г.). «Сигнальный путь AMPK координирует рост клеток, аутофагию и метаболизм» . Природная клеточная биология . 13 (9): 1016–1023. дои : 10.1038/ncb2329 . ПМК 3249400 . ПМИД 21892142 .

[pmid18439900-32] Гвинн Д.М., Шакелфорд Д.Б., Иган Д.Ф. и др. (апрель 2008 г.). «Фосфорилирование AMPK хищника опосредует метаболическую контрольную точку» . Молекулярная клетка . 30 (2): 214–226. doi : 10.1016/j.molcel.2008.03.003 . ПМК 2674027 . ПМИД 18439900 .

[pmid22353783-33] Нагалингам А., Арбайзер Дж.Л., Боннер М.Ю. и др. (февраль 2012 г.). «Хонокиол активирует AMP-активируемую протеинкиназу в клетках рака молочной железы через LKB1-зависимый путь и ингибирует канцерогенез молочной железы» . Исследование рака молочной железы . 14 (1): 35 р. дои : 10.1186/bcr3128 . ПМЦ 3496153 . ПМИД 22353783 .

[pmid20176937-34] Хорак П., Кроуфорд А.Р., Вадисирисак Д.Д. и др. (март 2010 г.). «Контроль HIF-1 с помощью отрицательной обратной связи через REDD1-регулируемые АФК подавляет онкогенез» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (10): 4675–4680. Бибкод : 2010PNAS..107.4675H . дои : 10.1073/pnas.0907705107 . ПМК 2842042 . ПМИД 20176937 .

[pmid15545625-35] Бругаролас Дж., Лей К., Херли Р.Л. и др. (декабрь 2004 г.). «Регуляция функции mTOR в ответ на гипоксию с помощью REDD1 и комплекса опухолевого супрессора TSC1/TSC2» . Гены и развитие . 18 (23): 2893–2904. дои : 10.1101/gad.1256804 . ПМК 534650 . ПМИД 15545625 .

[pmid22390198-36] Ван С., Сун П., Цзоу М.Х. (июнь 2012 г.). «АМФ-активируемая протеинкиназа, реакции на стресс и сердечно-сосудистые заболевания» . Клиническая наука . 122 (12): 555–573. дои : 10.1042/CS20110625 . ПМЦ 3367961 . ПМИД 22390198 .

[pmid214368402-37] Мартелли А.М., Евангелисти С., Чаппелл В. и др. (июль 2011 г.). «Нацеливание на трансляционный аппарат для улучшения терапии лейкемии: роль пути PI3K/PTEN/Akt/mTOR» . Лейкемия . 25 (7): 1064–1079. дои : 10.1038/leu.2011.46 . ПМИД 21436840 .

[pmid219066752-38] Ван Х, Чжан Ц, Вэнь Ц и др. (январь 2012 г.). «Богатый пролином субстрат Akt массой 40 кДа (PRAS40): новая нисходящая мишень сигнального пути PI3k/Akt». Сотовая сигнализация . 24 (1): 17–24. дои : 10.1016/j.cellsig.2011.08.010 . ПМИД 21906675 .

[pmid102169432-39] Раф Б, Гинграс AC (январь 1999 г.). «Активность eIF4E регулируется на нескольких уровнях». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 31 (1): 43–57. дои : 10.1016/s1357-2725(98)00131-9 . ПМИД 10216943 .

[40] Бабендур Дж.Р., Бабендюр Дж.Л., Дин Дж.Х. и др. (май 2006 г.). «Контроль трансляции млекопитающих с помощью структуры мРНК вблизи кепок» . РНК . 12 (5): 851–861. дои : 10.1261/rna.2309906 . ПМК 1440912 . ПМИД 16540693 .

[pmid221681622-41] Ли Т., Пеллетье Дж. (январь 2012 г.). «Эукариотический фактор инициации 4F: уязвимость опухолевых клеток». Будущая медицинская химия . 4 (1): 19–31. дои : 10.4155/fmc.11.150 . ПМИД 22168162 .

[42] Хольц М.К., Баллиф Б.А., Гиги С.П. и др. (ноябрь 2005 г.). «mTOR и S6K1 опосредуют сборку комплекса преинициации трансляции посредством динамического обмена белками и упорядоченных событий фосфорилирования» . Клетка . 123 (4): 569–580. дои : 10.1016/j.cell.2005.10.024 . ПМИД 16286006 . S2CID 11118504 .

[pmid119143782-43] Сайто М., Пуллен Н., Бреннан П. и др. (май 2002 г.). «Регуляция активированного варианта киназы S6 1 обнаруживает новую мишень сайта фосфорилирования рапамицина у млекопитающих» . Журнал биологической химии . 277 (22): 20104–20112. дои : 10.1074/jbc.M201745200 . ПМИД 11914378 .

[Pullen19972-44] Jump up to: ^а ^б Пуллен Н., Томас Дж. (июнь 1997 г.). «Модульное фосфорилирование и активация p70s6k» . Письма ФЭБС . 410 (1): 78–82. дои : 10.1016/S0014-5793(97)00323-2 . ПМИД 9247127 . S2CID 36947968 .

[Pullen19982-45] Пуллен Н., Деннис П.Б., Анджелкович М. и др. (январь 1998 г.). «Фосфорилирование и активация p70s6k с помощью PDK1». Наука . 279 (5351): 707–710. Бибкод : 1998Sci...279..707P . дои : 10.1126/science.279.5351.707 . ПМИД 9445476 .

[Peterson2-46] Петерсон Р.Т., Шрайбер С.Л. (март 1998 г.). «Контроль трансляции: соединение митогенов и рибосомы» . Современная биология . 8 (7): 248–250 р. Бибкод : 1998CBio....8.R248P . дои : 10.1016/S0960-9822(98)70152-6 . ПМИД 9545190 . S2CID 2528173 .

[pmid184232012-47] Ма XM, Юн СО, Ричардсон CJ и др. (апрель 2008 г.). «SKAR связывает сплайсинг пре-мРНК с опосредованной mTOR/S6K1 повышенной эффективностью трансляции сплайсированных мРНК» . Клетка . 133 (2): 303–313. дои : 10.1016/j.cell.2008.02.031 . ПМИД 18423201 . S2CID 13437701 .

[pmid158998892-48] Чан Г.Г., Авраам RT (июль 2005 г.). «Фосфорилирование мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих по Ser-2448 опосредовано киназой p70S6» . Журнал биологической химии . 280 (27): 25485–25490. дои : 10.1074/jbc.M501707200 . ПМИД 15899889 .

[pmid159051732-49] Хольц МК, Бленис Дж (июль 2005 г.). «Идентификация киназы S6 1 как новой мишени фосфорилирующей киназы рапамицина (mTOR) у млекопитающих» . Журнал биологической химии . 280 (28): 26089–26093. дои : 10.1074/jbc.M504045200 . ПМИД 15905173 .

[pmid11292860-50] Фабрицио П., Поцца Ф., Плетчер С.Д. и др. (апрель 2001 г.). «Регуляция долголетия и стрессоустойчивости с помощью Sch9 у дрожжей». Наука . 292 (5515): 288–290. Бибкод : 2001Sci...292..288F . дои : 10.1126/science.1059497 . ПМИД 11292860 . S2CID 44756177 .

[pmid22560223-51] Робида-Стаббс С., Гловер-Каттер К., Ламминг Д.В. и др. (май 2012 г.). «Передача сигналов TOR и рапамицин влияют на продолжительность жизни, регулируя SKN-1/Nrf и DAF-16/FoxO» . Клеточный метаболизм . 15 (5): 713–724. дои : 10.1016/j.cmet.2012.04.007 . ПМЦ 3348514 . ПМИД 22560223 .

[pmid19587680-52] Харрисон Д.Э., Стронг Р., Шарп З.Д. и др. (июль 2009 г.). «Рапамицин, вводимый в позднем возрасте, продлевает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей» . Природа . 460 (7253): 392–395. Бибкод : 2009Natur.460..392H . дои : 10.1038/nature08221 . ПМК 2786175 . ПМИД 19587680 .

[53] Линн М.А., Иден Дж., Райан Ф.Дж. и др. (август 2021 г.). «Состав кишечной микробиоты после воздействия антибиотиков в раннем возрасте влияет на здоровье и продолжительность жизни хозяина в дальнейшей жизни» . Отчеты по ячейкам . 36 (8): 109564. doi : 10.1016/j.celrep.2021.109564 . ПМИД 34433065 . S2CID 237306510 .

[pmid16293764-54] Каберляйн М., Пауэрс Р.В., Штеффен К.К. и др. (ноябрь 2005 г.). «Регуляция репликативной продолжительности жизни дрожжей с помощью TOR и Sch9 в ответ на питательные вещества». Наука . 310 (5751): 1193–1196. Бибкод : 2005Sci...310.1193K . дои : 10.1126/science.1115535 . ПМИД 16293764 . S2CID 42188272 .

[pmid20139716-55] Благосклонный М.В. (февраль 2010 г.). «Ограничение калорий: замедление старения, вызванного mTOR, от клеток до организмов (включая человека)» . Клеточный цикл . 9 (4): 683–688. дои : 10.4161/cc.9.4.10766 . ПМИД 20139716 .

[pmid23406030-56] Jump up to: ^а ^б Чой А.М., Райтер С.В., Левин Б. (февраль 2013 г.). «Аутофагия в здоровье и болезни человека». Медицинский журнал Новой Англии . 368 (7): 651–662. дои : 10.1056/NEJMra1205406 . ПМИД 23406030 .

[pmid23072311-57] Мерроу Л., Дебнат Дж. (январь 2013 г.). «Аутофагия как реакция на стресс и механизм контроля качества: последствия повреждения клеток и болезней человека» . Ежегодный обзор патологии . 8 : 105–137. doi : 10.1146/annurev-pathol-020712-163918 . ПМЦ 3971121 . ПМИД 23072311 .

[pmid22025673-58] Алерс С., Лёффлер А.С., Вессельборг С. и др. (январь 2012 г.). «Роль AMPK-mTOR-Ulk1/2 в регуляции аутофагии: перекрестные помехи, ярлыки и обратная связь» . Молекулярная и клеточная биология . 32 (1): 2–11. дои : 10.1128/MCB.06159-11 . ПМК 3255710 . ПМИД 22025673 .

[pmid22257882-59] Пё Джо, На Дж, Юнг Й.К. (февраль 2012 г.). «Молекулы и их функции при аутофагии» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 44 (2): 73–80. дои : 10.3858/эмм.2012.44.2.029 . ПМК 3296815 . ПМИД 22257882 .

[pmid17956308-60] Гордая компьютерная графика (ноябрь 2007 г.). «Аминокислоты и передача сигналов mTOR в анаболической функции». Труды Биохимического общества . 35 (Часть 5): 1187–1190. дои : 10.1042/BST0351187 . ПМИД 17956308 . S2CID 13379878 .

[pmid10806201-61] Куэрво А.М., Дайс Дж.Ф. (октябрь 2000 г.). «Возрастное снижение аутофагии, опосредованной шаперонами» . Журнал биологической химии . 275 (40): 31505–31513. дои : 10.1074/jbc.M002102200 . ПМИД 10806201 .

[pmid16247498-62] Кодоньо П., Мейер А.Дж. (ноябрь 2005 г.). «Аутофагия и передача сигналов: их роль в выживании клеток и гибели клеток» . Смерть клеток и дифференцировка . 12 (Приложение 2): 1509–1518. дои : 10.1038/sj.cdd.4401751 . ПМИД 16247498 .

[Jia_2018-63] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Цзя Дж., Абуду Ю.П., Клод-Топен А. и др. (апрель 2018 г.). «Галектины контролируют mTOR в ответ на повреждение эндомембраны» . Молекулярная клетка . 70 (1): 120–135.e8. дои : 10.1016/j.molcel.2018.03.009 . ПМК 5911935 . ПМИД 29625033 .

[64] Хасегава Дж., Маэдзима И., Ивамото Р. и др. (март 2015 г.). «Селективная аутофагия: лизофагия» . Методы . 75 : 128–132. дои : 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 . ПМИД 25542097 .

[pmid15377225-65] Апель К., Хирт Х. (2004). «Активные формы кислорода: метаболизм, окислительный стресс и передача сигнала». Ежегодный обзор биологии растений . 55 : 373–399. doi : 10.1146/annurev.arplant.55.031903.141701 . ПМИД 15377225 . S2CID 17229119 .

[pmid19061483-66] Член парламента Мерфи (январь 2009 г.). «Как митохондрии производят активные формы кислорода» . Биохимический журнал . 417 (1): 1–13. дои : 10.1042/BJ20081386 . ПМК 2605959 . ПМИД 19061483 .

[pmid17403371-67] Бонавиц Н.Д., Шатене-Лапуант М., Пан Ю. и др. (апрель 2007 г.). «Снижение передачи сигналов TOR продлевает хронологическую продолжительность жизни за счет усиления дыхания и усиления экспрессии митохондриальных генов» . Клеточный метаболизм . 5 (4): 265–277. дои : 10.1016/j.cmet.2007.02.009 . ПМК 3460550 . ПМИД 17403371 .

[pmid16115017-68] Адам-Визи V (2005). «Производство активных форм кислорода в митохондриях мозга: вклад цепи переноса электронов и источников неэлектронной транспортной цепи». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 7 (9–10): 1140–1149. дои : 10.1089/ars.2005.7.1140 . ПМИД 16115017 .

[pmid21325052-69] Сунь Q, Чен X, Ма Дж и др. (март 2011 г.). «Цель усиления регуляции рапамицином изофермента пируваткиназы типа М2 у млекопитающих имеет решающее значение для аэробного гликолиза и роста опухоли» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (10): 4129–4134. Бибкод : 2011PNAS..108.4129S . дои : 10.1073/pnas.1014769108 . ПМК 3054028 . ПМИД 21325052 .

[pmid22810811-70] Sporn MB, Liby KT (июль 2012 г.). «NRF2 и рак: хорошее, плохое и важность контекста» . Обзоры природы. Рак . 12 (8): 564–571. дои : 10.1038/nrc3278 . ПМЦ 3836441 . ПМИД 22810811 .

[PMID26989010-71] Ли С., Рейф М.М., Крейдж С.М. и др. (май 2016 г.). «Активация эндотелия AMPK индуцирует митохондриальный биогенез и адаптацию к стрессу посредством eNOS-зависимой передачи сигналов mTORC1» . Оксид азота . 55 : 45–53. дои : 10.1016/j.niox.2016.03.003 . ПМЦ 4860108 . ПМИД 26989010 .

[pmid15995659-72] Хо А.Д., Вагнер В., Малькнехт У (июль 2005 г.). «Стволовые клетки и старение. Потенциал стволовых клеток в преодолении возрастных нарушений организма в регенеративной медицине» . Отчеты ЭМБО . 6 (Приложение 1): S35–S38. дои : 10.1038/sj.embor.7400436 . ПМЦ 1369281 . ПМИД 15995659 .

[pmid15254238-73] Jump up to: ^а ^б Мураками М., Ичисака Т., Маэда М. и др. (август 2004 г.). «mTOR необходим для роста и пролиферации ранних эмбрионов мыши и эмбриональных стволовых клеток» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (15): 6710–6718. дои : 10.1128/MCB.24.15.6710-6718.2004 . ПМК 444840 . ПМИД 15254238 .

[pmid15485918-74] Ганглофф Ю.Г., Мюллер М., Данн С.Г. и др. (ноябрь 2004 г.). «Нарушение гена mTOR мыши приводит к ранней постимплантационной летальности и препятствует развитию эмбриональных стволовых клеток» . Молекулярная и клеточная биология . 24 (21): 9508–9516. дои : 10.1128/MCB.24.21.9508-9516.2004 . ПМК 522282 . ПМИД 15485918 .

[pmid19934433-75] Jump up to: ^а ^б Чен С., Лю Ю, Лю Ю и др. (ноябрь 2009 г.). «Регуляция mTOR и терапевтическое омоложение стареющих гемопоэтических стволовых клеток» . Научная сигнализация . 2 (98): ра75. дои : 10.1126/scisignal.2000559 . ПМК 4020596 . ПМИД 19934433 .

[pmid21791526-76] Рассел Р.К., Фанг С., Гуань К.Л. (август 2011 г.). «Новая роль передачи сигналов TOR в тканях млекопитающих и физиологии стволовых клеток» . Разработка . 138 (16): 3343–3356. дои : 10.1242/dev.058230 . ПМК 3143559 . ПМИД 21791526 .

[pmid22888331-77] Лимон Дж. Дж., Фруман Д. А. (2012). «Akt и mTOR в активации и дифференцировке B-клеток» . Границы в иммунологии . 3 : 228. дои : 10.3389/fimmu.2012.00228 . ПМЦ 3412259 . ПМИД 22888331 .

[pmid19543266-78] Араки К., Тернер А.П., Шаффер В.О. и др. (июль 2009 г.). «mTOR регулирует дифференцировку Т-клеток CD8 памяти» . Природа . 460 (7251): 108–112. Бибкод : 2009Natur.460..108A . дои : 10.1038/nature08155 . ПМК 2710807 . ПМИД 19543266 .

[pmid20536567-79] Jump up to: ^а ^б Араки К., Янгблад Б., Ахмед Р. (май 2010 г.). «Роль mTOR в дифференцировке Т-клеток памяти CD8» . Иммунологические обзоры . 235 (1): 234–243. дои : 10.1111/j.0105-2896.2010.00898.x . ПМК 3760155 . ПМИД 20536567 .

[pmid29899972-80] Jump up to: ^а ^б ^с Думан РС (2018). «Кетамин и антидепрессанты быстрого действия: новая эра в борьбе с депрессией и самоубийством» . F1000Исследования . 7 : 659. дои : 10.12688/f1000research.14344.1 . ПМЦ 5968361 . ПМИД 29899972 .

[pmid20851890-81] Лю М., Уилк С.А., Ван А. и др. (ноябрь 2010 г.). «Ресвератрол ингибирует передачу сигналов mTOR, способствуя взаимодействию между mTOR и DEPTOR» . Журнал биологической химии . 285 (47): 36387–36394. дои : 10.1074/jbc.M110.169284 . ПМЦ 2978567 . ПМИД 20851890 .

[pmid22993301-82] Мива С., Сугимото Н., Ямамото Н. и др. (сентябрь 2012 г.). «Кофеин индуцирует апоптоз клеток остеосаркомы, ингибируя пути AKT/mTOR/S6K, NF-κB и MAPK». Противораковые исследования . 32 (9): 3643–3649. ПМИД 22993301 .

[pmid1102508-83] Везина С., Кудельски А., Сегал С.Н. (октябрь 1975 г.). «Рапамицин (AY-22,989), новый противогрибковый антибиотик. I. Таксономия стрептомицетов-продуцентов и выделение активного начала» . Журнал антибиотиков . 28 (10): 721–726. дои : 10.7164/антибиотики.28.721 . ПМИД 1102508 .

[pmid17275731-84] Цанг С.К., Ци Х, Лю Л.Ф. и др. (февраль 2007 г.). «Нацеливание рапамицина (mTOR) на млекопитающих на здоровье и болезни». Открытие наркотиков сегодня . 12 (3–4): 112–124. дои : 10.1016/j.drudis.2006.12.008 . ПМИД 17275731 .

[85] Сарбасов Д.Д., Али С.М., Сенгупта С. и др. (апрель 2006 г.). «Длительное лечение рапамицином ингибирует сборку mTORC2 и Akt/PKB» . Молекулярная клетка . 22 (2): 159–168. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . ПМИД 16603397 .

[86] Ламминг Д.В., Йе Л., Катаджисто П. и др. (март 2012 г.). «Рапамицин-индуцированная инсулинорезистентность опосредована потерей mTORC2 и не связана с долголетием» . Наука . 335 (6076): 1638–1643. Бибкод : 2012Sci...335.1638L . дои : 10.1126/science.1215135 . ПМК 3324089 . ПМИД 22461615 .

[87] Шрайбер К.Х., Ортис Д., Academia EC и др. (апрель 2015 г.). «Ингибирование mTORC2, опосредованное рапамицином, определяется относительной экспрессией FK506-связывающих белков» . Стареющая клетка . 14 (2): 265–273. дои : 10.1111/acel.12313 . ПМЦ 4364838 . ПМИД 25652038 .

[pmid21216931-88] Jump up to: ^а ^б ^с Вилар Э., Перес-Гарсия Дж., Табернеро Дж. (март 2011 г.). «Расширяя границы пути mTOR: второе поколение ингибиторов» . Молекулярная терапия рака . 10 (3): 395–403. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-10-0905 . ПМК 3413411 . ПМИД 21216931 .

[pmid23352077-89] Де П., Мискиминс К., Дей Н. и др. (август 2013 г.). «Обещание рапалогов по сравнению с ингибиторами киназы mTOR при раке молочной железы, специфичном для подгруппы: старые цели — новая надежда». Обзоры лечения рака . 39 (5): 403–412. дои : 10.1016/j.ctrv.2012.12.002 . ПМИД 23352077 .

[pmid26463117-90] Арриола Апело С.И., Нойман Дж.К., Баар Э.Л. и др. (февраль 2016 г.). «Альтернативные схемы лечения рапамицином смягчают влияние рапамицина на гомеостаз глюкозы и иммунную систему» . Стареющая клетка . 15 (1): 28–38. дои : 10.1111/acel.12405 . ПМК 4717280 . ПМИД 26463117 .

[pmid32759497-91] Ван С., Рэйбак А., Шиуань Э. и др. (август 2020 г.). «Селективное ингибирование mTORC1 в сосудах опухоли повышает противоопухолевый иммунитет» . JCI-инсайт . 5 (15): e139237. doi : 10.1172/jci.insight.139237 . ПМК 7455083 . ПМИД 32759497 .

[pmid22941182-92] Нашан Б., Читтерио Ф (сентябрь 2012 г.). «Осложнения заживления ран и использование ингибиторов рапамицина, нацеленных на млекопитающих, при трансплантации почки: критический обзор литературы» . Трансплантация . 94 (6): 547–561. дои : 10.1097/TP.0b013e3182551021 . ПМИД 22941182 . S2CID 24753934 .

[pmid22910420-93] Таунсенд Дж.К., Rideout P, Steinberg DH (2012). «Стенты, выделяющие эверолимус, в интервенционной кардиологии» . Сосудистое здоровье и управление рисками . 8 : 393–404. дои : 10.2147/VHRM.S23388 . ПМК 3402052 . ПМИД 22910420 .

[pmid21763970-94] Восс М.Х., Молина А.М., Мотцер Р.Дж. (август 2011 г.). «Ингибиторы mTOR при распространенном почечно-клеточном раке» . Гематологические/онкологические клиники Северной Америки . 25 (4): 835–852. дои : 10.1016/j.hoc.2011.04.008 . ПМЦ 3587783 . ПМИД 21763970 .

[pmid22687453-95] Смит С.М. (июнь 2012 г.). «Нацеливание на mTOR при мантийноклеточной лимфоме: текущие и будущие направления». Лучшие практики и исследования. Клиническая гематология . 25 (2): 175–183. дои : 10.1016/j.beha.2012.04.008 . ПМИД 22687453 .

[pmid22475451-96] Фасоло А, Сесса С (2012). «Нацеливание на пути mTOR при злокачественных новообразованиях человека». Текущий фармацевтический дизайн . 18 (19): 2766–2777. дои : 10.2174/138161212800626210 . ПМИД 22475451 .

[pmid22130643-97] Бадде К., Гаедеке Дж. (февраль 2012 г.). «Ангиомиолипомы, ассоциированные с туберозным склерозом: фокус на ингибировании mTOR» . Американский журнал заболеваний почек . 59 (2): 276–283. дои : 10.1053/j.ajkd.2011.10.013 . ПМИД 22130643 . S2CID 18525093 .

[pmid21333749-98] Jump up to: ^а ^б Чжан Ю.Дж., Дуань Ю., Чжэн X.Ф. (апрель 2011 г.). «Нацеливание на киназный домен mTOR: второе поколение ингибиторов mTOR» . Открытие наркотиков сегодня . 16 (7–8): 325–331. дои : 10.1016/j.drudis.2011.02.008 . ПМК 3073023 . ПМИД 21333749 .

[pmid20203102-99] Вейо А., Уд В.П., Беллманн К. и др. (апрель 2010 г.). «Хроническое ингибирование пути mTORC1/S6K1 увеличивает инсулин-индуцированную активность PI3K, но ингибирует стимуляцию Akt2 и транспорта глюкозы в адипоцитах 3T3-L1» . Молекулярная эндокринология . 24 (4): 766–778. дои : 10.1210/me.2009-0328 . ПМЦ 5417537 . ПМИД 20203102 .

[pmid32298692-100] Следзь К.М., Мур С.Ф., Даррант Т.Н. и др. (июль 2020 г.). «Рапамицин сдерживает прокоагулянтную реакцию тромбоцитов посредством FKBP-опосредованной защиты целостности митохондрий». Биохимическая фармакология . 177 : 113975. doi : 10.1016/j.bcp.2020.113975 . ПМИД 32298692 . S2CID 215803320 .

[pmid21651476-101] Шеноне С., Брюлло С., Мусумечи Ф. и др. (2011). «АТФ-конкурентные ингибиторы mTOR: обновленная информация». Современная медицинская химия . 18 (20): 2995–3014. дои : 10.2174/092986711796391651 . ПМИД 21651476 .

[pmid21591993-102] Заск А., Верхейен Дж.К., Ричард DJ (июль 2011 г.). «Последние достижения в открытии низкомолекулярных АТФ-конкурентных ингибиторов mTOR: обзор патентов». Экспертное заключение о терапевтических патентах . 21 (7): 1109–27. дои : 10.1517/13543776.2011.584871 . ПМИД 21591993 . S2CID 207474033 .

[pmid23668243-103] Лев X, Ма X, Ху Y (август 2013 г.). «Содействие разработке и открытию низкомолекулярных АТФ-конкурентных ингибиторов mTOR в качестве эффективного лечения рака». Мнение экспертов об открытии лекарств . 8 (8): 991–1012. дои : 10.1517/17460441.2013.800479 . ПМИД 23668243 . S2CID 22677288 .

[104] Ламминг Д.В., Йе Л., Катаджисто П. и др. (март 2012 г.). «Рапамицин-индуцированная инсулинорезистентность опосредована потерей mTORC2 и не связана с долголетием» . Наука . 335 (6076): 1638–1643. Бибкод : 2012Sci...335.1638L . дои : 10.1126/science.1215135 . ПМК 3324089 . ПМИД 22461615 .

[Zhou_2016-105] Чжоу Х, Хуан С (2016). «Роль передачи сигналов mTOR в подвижности, инвазии и метастазировании опухолевых клеток» . В Атта-ур-Рахмане (ред.). Достижения в области лечения рака . Том. 3. С. 207–44. дои : 10.2174/9781681082332116030009 . ISBN 978-1-68108-233-2 .

[106] Шрайбер К.Х., Арриола Апело С.И., Ю.Д. и др. (июль 2019 г.). «Новый аналог рапамицина высокоселективен в отношении mTORC1 in vivo» . Природные коммуникации . 10 (1): 3194. Бибкод : 2019NatCo..10.3194S . дои : 10.1038/s41467-019-11174-0 . ПМК 6642166 . ПМИД 31324799 .

[pmid29236692-107] Ян Х., Цзян Х., Ли Б. и др. (декабрь 2017 г.). «Механизмы активации mTORC1 с помощью RHEB и ингибирования с помощью PRAS40» . Природа . 552 (7685): 368–373. Бибкод : 2017Natur.552..368Y . дои : 10.1038/nature25023 . ПМК 5750076 . ПМИД 29236692 .

[108] Махони С.Дж., Нараян С., Молц Л. и др. (февраль 2018 г.). «Небольшие молекулы-ингибиторы Rheb избирательно воздействуют на передачу сигналов mTORC1» . Природные коммуникации . 9 (1): 548. Бибкод : 2018NatCo...9..548M . дои : 10.1038/s41467-018-03035-z . ПМК 5803267 . ПМИД 29416044 .

[pmid31231029-109] Канг С.А., О'Нил Д.Д., Махл А.В. и др. (сентябрь 2019 г.). «Открытие низкомолекулярных селективных ингибиторов mTORC1 посредством прямого ингибирования транспортеров глюкозы» . Клеточная химическая биология . 26 (9): 1203–1213.e13. doi : 10.1016/j.chembiol.2019.05.009 . ПМИД 31231029 .

[pmid23325216-110] Джонсон С.К., Рабинович П.С., Каберляйн М. (январь 2013 г.). «mTOR является ключевым модулятором старения и возрастных заболеваний» . Природа . 493 (7432): 338–345. Бибкод : 2013Natur.493..338J . дои : 10.1038/nature11861 . ПМЦ 3687363 . ПМИД 23325216 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ 44 ]

[ 45 ]

[ 46 ]

[ 47 ]

[ 48 ]

[ 49 ]

[ 50 ]

[ 51 ]

[ 52 ]

[ 53 ]

[ 54 ]

[ 55 ]

[ 56 ]

[ 57 ]

[ 58 ]

[ 59 ]

[ 60 ]

[ 61 ]

[ 62 ]

[ 63 ]

[ 64 ]

[ 65 ]

[ 66 ]

[ 67 ]

[ 68 ]

[ 69 ]

[ 70 ]

[ 71 ]

[ 72 ]

[ 73 ]

[ 74 ]

[ 75 ]

[ 76 ]

[ 77 ]

[ 78 ]

[ 79 ]

[ 80 ]

[ 81 ]

[ 82 ]

[ 83 ]

[ 84 ]

[ 85 ]

[ 86 ]

[ 87 ]

[ 88 ]

[ 89 ]

[ 90 ]

[ 91 ]

[ 92 ]

[ 93 ]

[ 94 ]

[ 95 ]

[ 96 ]

[ 97 ]

[ 98 ]

[ 99 ]

[ 100 ]

v т и Ферменты
Activity	Active site Binding site Catalytic triad Oxyanion hole Enzyme promiscuity Diffusion-limited enzyme Cofactor Enzyme catalysis
Regulation	Allosteric regulation Cooperativity Enzyme inhibitor Enzyme activator
Classification	EC number Enzyme superfamily Enzyme family List of enzymes
Kinetics	Enzyme kinetics Eadie–Hofstee diagram Hanes–Woolf plot Lineweaver–Burk plot Michaelis–Menten kinetics
Types	EC1 Oxidoreductases (list) EC2 Transferases (list) EC3 Hydrolases (list) EC4 Lyases (list) EC5 Isomerases (list) EC6 Ligases (list) EC7 Translocases (list)