УЛК1
| УЛК1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ULK1 , ATG1, ATG1A, UNC51, Unc51.1, hATG1, unc-51, как аутофагия, активирующая киназу 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 603168 ; МГИ : 1270126 ; Гомологен : 2640 ; Генные карты : ULK1 ; ОМА : ULK1 – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Серин/треонин-протеинкиназа ULK1 представляет собой фермент , который у человека кодируется ULK1 геном . [ 5 ] [ 6 ]
Unc-51-подобные киназы 1 и 2, активирующие аутофагию (ULK1/2) , представляют собой две схожие изоформы фермента , который у человека кодируется ULK1/2 генами . [ 7 ] [ 8 ] Фермент представляет собой киназу, которая участвует в аутофагии , особенно в ответ на изъятие аминокислот. Было проведено не так много исследований, сравнивающих две изоформы , но были зафиксированы некоторые различия. [ 9 ]
Функция
[ редактировать ]Ulk1/2 является важным белком в аутофагии клеток млекопитающих и гомологичен ATG1 у дрожжей. Он является частью комплекса ULK1, который необходим на ранних этапах биогенеза аутофагосом. Комплекс ULK1 также состоит из взаимодействующего с киназой семейства FAK белка массой 200 кДа (FIP200 или RB1CC1) и белков, содержащих домен HORMA (Hop/Rev7/Mad2) ATG13 и ATG101. [ 10 ] В частности, ULK1, по-видимому, является наиболее важным для аутофагии и активируется в условиях дефицита питательных веществ несколькими восходящими сигналами, за которыми следует инициация аутофагии. [ 11 ] Однако ULK1 и ULK2 демонстрируют высокую функциональную избыточность; исследования показали, что ULK2 может компенсировать потерю ULK1. Питательно-зависимая аутофагия полностью подавляется только в том случае, если нокаутированы и ULK1, и ULK2.
ULK1 имеет множество нижестоящих мишеней фосфорилирования, которые помогают в индукции изолирующей мембраны/аутофагосомы. Недавно был выяснен механизм аутофагии. Модели предположили, что активный ULK1 напрямую фосфорилирует беклин-1 по Ser 14 и активирует проаутофагический комплекс фосфоинозитид-3-киназы III класса (PI(3)K), VPS34 , чтобы способствовать индукции и созреванию аутофагии. [ 12 ]
Ulk1/2 отрицательно регулируется активностью mTORC1 , которая активна во время сигналов окружающей среды анаболического типа. Напротив, Ulk1/2 активируется активностью AMPK от сигналов голодания. [ 13 ]
Ulk1/2 может играть важную роль помимо той, которую ATG1 выполняет у дрожжей, включая рост и развитие нейронов.
Взаимодействия
[ редактировать ]В активном состоянии mTORC1 ингибирует аутофагию путем фосфорилирования как ULK1, так и ATG13, что снижает киназную активность ULK1. В условиях голодания mTORC1 ингибируется и диссоциирует от ULK1, позволяя ему стать активным. AMPK активируется, когда внутриклеточный AMP увеличивается в условиях голодания, что инактивирует mTORC1 и, таким образом, косвенно активирует ULK1. AMPK также напрямую фосфорилирует ULK1 во многих сайтах в линкерной области между киназным и С-концевым доменами. [ 10 ]
ULK1 может фосфорилировать себя, а также ATG13 и RB1CC1 , которые являются регуляторными белками; однако прямой субстрат ULK1 не идентифицирован, хотя недавние исследования показывают, что он фосфорилирует Beclin-1. [ нужна ссылка ]
Было обнаружено, что при протеотоксическом стрессе ULK1 фосфорилирует адаптерный белок p62/SQSTM1 , что увеличивает аффинность связывания p62/SQSTM1 с убиквитином. [ 10 ] [ 14 ]
Было показано, что ULK1 взаимодействует с Raptor , Beclin1 , Class-III-PI3K, GABARAPL2 , [ 15 ] ГАБАРАП , [ 15 ] [ 16 ] СИНГАП1 [ 17 ] и СДКБП . [ 17 ]
Структура
[ редактировать ]ULK1 представляет собой белок массой 112 кДа. Он содержит N-концевой киназный домен, богатую серином и пролином область и C-концевой взаимодействующий домен. Экспериментально было показано, что богатая серином и пролином область является местом фосфорилирования с помощью mTORC1 и AMPK — отрицательного и положительного регулятора активности ULK1 соответственно. С-концевой домен содержит два домена взаимодействия и транспорта микротрубочек (MIT) и действует как каркас, который связывает ULK1, ATG13 и FIFP200 вместе, образуя комплекс, необходимый для инициации аутофагии. Домены раннего нацеливания/привязки аутофагии (EAT) на С-конце организованы как домены MIT, состоящие из двух трехспиральных пучков. Домены MIT также опосредуют взаимодействие с мембранами. N-конец содержит домен серин-треониновой киназы. ULK1 также содержит большую петлю активации между N и C-концами, которая заряжена положительно. Эта область может регулировать активность киназы и играть роль в распознавании различных субстратов. ULK1 и ULK2 имеют значительную гомологию как в C-концевом, так и в N-концевом домене. [ 11 ]
Посттрансляционные модификации
[ редактировать ]ULK1 фосфорилируется с помощью AMPK по Ser317 и Ser777, чтобы активировать аутофагию; mTOR участвует в ингибирующем фосфорилировании ULK1 по Ser757. [ 18 ] Кроме того, ULK1 может аутофосфорилировать себя по Thr180, чтобы облегчить самоактивацию. [ 19 ]
Вирусное воздействие на ULK1, по-видимому, нарушает аутофагию хозяина. Вирусная протеиназа 3C вируса Коксаки B3 может протеолитически процессировать ULK1 путем расщепления после остатка 524 глутамина (Q), отделяя N-концевой киназный домен от C-концевого домена нацеливания/привязки ранней аутофагии (EAT). [ 20 ]
Сопутствующие заболевания
[ редактировать ]Учитывая роль ULK1 в аутофагии, многие заболевания, такие как рак, [ 21 ] нейродегенеративные расстройства, нарушения нервного развития, [ 22 ] и болезнь Крона [ 23 ] может быть связано с какими-либо нарушениями в регуляции аутофагии.
В частности, при раке ULK1 стал привлекательной терапевтической мишенью. [ нужна ссылка ] Поскольку аутофагия действует как признак выживания клеток, она позволяет опухолям (как только они уже сформировались) пережить энергетическое лишение и другие стрессы, такие как химиотерапия. По этой причине подавление аутофагии может оказаться полезным. Таким образом, ингибиторы были нацелены на ULK1. [ 24 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000177169 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029512 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Куроянаги Х., Ян Дж., Секи Н., Яманучи Ю., Сузуки Ю., Такано Т. и др. (июль 1998 г.). «Человеческая ULK1, новая серин/треониновая киназа, родственная киназе UNC-51 Caenorhabditis elegans: клонирование кДНК, экспрессия и распределение хромосом». Геномика . 51 (1): 76–85. дои : 10.1006/geno.1998.5340 . ПМИД 9693035 .
- ^ «Ген Энтреза: ULK1 unc-51-подобная киназа 1 (C. elegans)» .
- ^ Куроянаги Х., Ян Дж., Секи Н., Яманучи Ю., Сузуки Ю., Такано Т., Мурамацу М., Ширасава Т. (июль 1998 г.). «Человеческая ULK1, новая серин/треониновая киназа, родственная киназе UNC-51 Caenorhabditis elegans: клонирование кДНК, экспрессия и распределение хромосом». Геномика . 51 (1): 76–85. дои : 10.1006/geno.1998.5340 . ПМИД 9693035 . [ нужна проверка ]
- ^ «Ген Энтреза: ULK1 unc-51-подобная киназа 1 (C. elegans)» . [ нужна проверка ]
- ^ Ро Ш., Юнг Ч., Хан В.С., Сюй Х, Ким Ю.М., Юн Ю.С. и др. (декабрь 2013 г.). «Различные функции Ulk1 и Ulk2 в регуляции липидного обмена в адипоцитах» . Аутофагия . 9 (12): 2103–2114. дои : 10.4161/auto.26563 . ПМК 4028344 . ПМИД 24135897 .
- ^ Jump up to: а б с Лин М.Г., Херли Дж.Х. (апрель 2016 г.). «Структура и функция комплекса ULK1 при аутофагии» . Современное мнение в области клеточной биологии . 39 : 61–68. дои : 10.1016/j.ceb.2016.02.010 . ПМЦ 4828305 . ПМИД 26921696 .
- ^ Jump up to: а б Лазарь М.Б., Новотный С.Ю., Шокат К.М. (январь 2015 г.). «Структура человеческой аутофагии, инициирующей киназу ULK1 в комплексе с мощными ингибиторами» . АКС Химическая биология . 10 (1): 257–261. дои : 10.1021/cb500835z . ПМК 4301081 . ПМИД 25551253 .
- ^ Рассел Р.К., Тянь Ю., Юань Х., Пак Х.В., Чанг Ю.И., Ким Дж. и др. (июль 2013 г.). «ULK1 индуцирует аутофагию путем фосфорилирования Беклина-1 и активации липидкиназы VPS34» . Природная клеточная биология . 15 (7): 741–750. дои : 10.1038/ncb2757 . ПМЦ 3885611 . ПМИД 23685627 .
- ^ Ким Дж., Кунду М., Виоллет Б., Гуан К.Л. (февраль 2011 г.). «AMPK и mTOR регулируют аутофагию посредством прямого фосфорилирования Ulk1» . Природная клеточная биология . 13 (2): 132–141. дои : 10.1038/ncb2152 . ПМЦ 3987946 . ПМИД 21258367 .
- ^ Лим Дж., Лахенмайер М.Л., Ву С., Лю В., Кунду М., Ван Р. и др. (2015). «Протеотоксический стресс индуцирует фосфорилирование p62/SQSTM1 с помощью ULK1, чтобы регулировать селективный аутофагический клиренс белковых агрегатов» . ПЛОС Генетика . 11 (2): e1004987. дои : 10.1371/journal.pgen.1004987 . ПМК 4344198 . ПМИД 25723488 .
- ^ Jump up to: а б Окадзаки Н., Ян Дж., Юаса С., Уэно Т., Коминами Е., Масухо Ю. и др. (декабрь 2000 г.). «Взаимодействие Unc-51-подобной киназы и белков, связанных с легкой цепью 3, связанных с микротрубочками, в головном мозге: возможная роль везикулярного транспорта в удлинении аксонов». Исследования мозга. Молекулярные исследования мозга . 85 (1–2): 1–12. дои : 10.1016/s0169-328x(00)00218-7 . ПМИД 11146101 .
- ^ Юинг Р.М., Чу П., Элизма Ф., Ли Х., Тейлор П., Клими С. и др. (2007). «Крупномасштабное картирование белково-белковых взаимодействий человека методом масс-спектрометрии» . Молекулярная системная биология . 3 (1): 89. дои : 10.1038/msb4100134 . ПМЦ 1847948 . ПМИД 17353931 . 89.
- ^ Jump up to: а б Томода Т., Ким Дж. Х., Жан С., Хаттен М. Е. (март 2004 г.). «Роль Unc51.1 и его партнеров по связыванию в росте аксонов ЦНС» . Гены и развитие . 18 (5): 541–558. дои : 10.1101/gad.1151204 . ПМЦ 374236 . ПМИД 15014045 .
- ^ Ким Дж., Кунду М., Виоллет Б., Гуан К.Л. (февраль 2011 г.). «AMPK и mTOR регулируют аутофагию посредством прямого фосфорилирования Ulk1» . Природная клеточная биология . 13 (2): 132–141. дои : 10.1038/ncb2152 . ПМЦ 3987946 . ПМИД 21258367 .
- ^ Се Ю, Кан Р, Сунь Х, Чжун М, Хуан Дж, Клионски Диджей, Тан Д (02 января 2015 г.). «Посттрансляционная модификация белков, связанных с аутофагией, при макроаутофагии» . Аутофагия . 11 (1): 28–45. дои : 10.4161/15548627.2014.984267 . ПМК 4502723 . ПМИД 25484070 .
- ^ Мохамуд Ю., Ши Дж., Тан Х., Сян П., Сюэ Ю.К., Лю Х. и др. (ноябрь 2020 г.). «Инфекция вирусом Коксаки вызывает неканоническую аутофагию, независимую от комплексов ULK и PI3K» . Научные отчеты . 10 (1): 19068. doi : 10.1038/s41598-020-76227-7 . ПМЦ 7642411 . ПМИД 33149253 .
- ^ Чен М.Б., Цзи XZ, Лю YY, Цзэн П., Сюй XY, Ма Р. и др. (май 2017 г.). «Сверхэкспрессия Ulk1 при раке желудка человека коррелирует с Т-классификацией пациентов и рецидивом рака» . Онкотаргет . 8 (20): 33704–33712. дои : 10.18632/oncotarget.16734 . ПМК 5464904 . ПМИД 28410240 .
- ^ Ли К.М., Хван С.К., Ли Дж.А. (сентябрь 2013 г.). «Нейрональная аутофагия и нарушения нервного развития» . Экспериментальная нейробиология . 22 (3): 133–142. дои : 10.5607/en.2013.22.3.133 . ПМК 3807000 . ПМИД 24167408 .
- ^ Хенкертс Л., Клейнен И., Бринар М., Джон Дж.М., Ван Стин К., Рутгертс П., Вермейр С. (июнь 2011 г.). «Генетические вариации гена аутофагии ULK1 и риск болезни Крона» . Воспалительные заболевания кишечника . 17 (6): 1392–1397. дои : 10.1002/ibd.21486 . ПМИД 21560199 . S2CID 44342825 .
- ^ Иган Д.Ф., Чун М.Г., Вамос М., Цзоу Х., Ронг Дж., Миллер С.Дж. и др. (июль 2015 г.). «Низкомолекулярное ингибирование киназы аутофагии ULK1 и идентификация субстратов ULK1» . Молекулярная клетка . 59 (2): 285–297. doi : 10.1016/j.molcel.2015.05.031 . ПМК 4530630 . ПМИД 26118643 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Рассел Р.К., Тянь Ю., Юань Х., Пак Х.В., Чанг Ю.И., Ким Дж. и др. (июль 2013 г.). «ULK1 индуцирует аутофагию путем фосфорилирования Беклина-1 и активации липидкиназы VPS34» . Природная клеточная биология . 15 (7): 741–750. дои : 10.1038/ncb2757 . ПМЦ 3885611 . ПМИД 23685627 .
- Нагасе Т., Исикава К., Суяма М., Кикуно Р., Миядзима Н., Танака А. и др. (октябрь 1998 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XI. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК головного мозга, которые кодируют большие белки in vitro» . Исследования ДНК . 5 (5): 277–286. дои : 10.1093/dnares/5.5.277 . ПМИД 9872452 .
- Хартли Дж.Л., Темпл Г.Ф., Браш Массачусетс (ноябрь 2000 г.). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro» . Геномные исследования . 10 (11): 1788–1795. дои : 10.1101/гр.143000 . ПМК 310948 . ПМИД 11076863 .
- Янг А.Р., Чан Э.Ю., Ху С.В., Кёхл Р., Кроушоу С.Г., Хай С. и др. (сентябрь 2006 г.). «Голодание и ULK1-зависимый цикл Atg9 млекопитающих между TGN и эндосомами» . Журнал клеточной науки . 119 (Часть 18): 3888–3900. дои : 10.1242/jcs.03172 . ПМИД 16940348 .
- Олсен Дж.В., Благоев Б., Гнад Ф., Мачек Б., Кумар С., Мортенсен П., Манн М. (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях» . Клетка . 127 (3): 635–648. дои : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . ПМИД 17081983 . S2CID 7827573 .
- Виссинг Дж., Янш Л., Нимц М., Дитрих Г., Хорнбергер Р., Кири Г. и др. (март 2007 г.). «Протеомный анализ протеинкиназ путем селективного префракционирования по целевым классам и тандемной масс-спектрометрии» . Молекулярная и клеточная протеомика . 6 (3): 537–547. дои : 10.1074/mcp.T600062-MCP200 . HDL : 10033/19756 . ПМИД 17192257 .
- Чан Э.Ю., Кир С., Туз С.А. (август 2007 г.). «Скрининг миРНК кинома идентифицирует ULK1 как мультидоменный модулятор аутофагии» . Журнал биологической химии . 282 (35): 25464–25474. дои : 10.1074/jbc.M703663200 . ПМИД 17595159 .