СИНГАП1
| СИНГАП1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SYNGAP1 , MRD5, RASA1, RASA5, SYNGAP, синаптический белок 1, активирующий Ras GTPase | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 603384 ; МГИ : 3039785 ; Гомологен : 84739 ; Генные карты : SYNGAP1 ; OMA : SYNGAP1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок 1, активирующий синаптический Ras-GTPase , также известный как синаптический Ras-GAP 1 или SYNGAP1 , представляет собой белок , который у людей кодируется SYNGAP1 геном . [5] [6] [7] SYNGAP1 — это белок , активирующий ras-GTPase , который имеет решающее значение для развития когнитивных функций и правильной синапсов функции . Мутации у людей могут вызывать умственную отсталость , эпилепсию , аутизм и сенсорной обработки дефицит .
Функция
[ редактировать ]SynGAP1 представляет собой сложный белок с несколькими функциями, которые можно регулировать во времени с помощью сложных изоформ . [8] Хорошо документированная функция SynGAP1 включает в себя рецептором NMDA синаптическую пластичность, опосредованную , и вставку в мембрану рецепторов AMPA посредством подавления вышестоящих сигнальных путей. [9] Однако было также показано, что SynGAP1 функционирует совместно с Unc51.1 при формировании аксонов . [10] Одним из способов влияния SynGAP1 на эти процессы является использование сигнального пути киназы MAP путем ослабления передачи сигналов Ras . [11] Однако было показано, что альтернативный сплайсинг и множественные стартовые сайты трансляции вызывают противоположные эффекты, иллюстрируя важность множественных функциональных доменов, расположенных на c- и n-концах. Например, экспрессия α1 или α2 c-концевого варианта SynGAP1 будет либо увеличивать, либо уменьшать синаптическую силу соответственно. [8] В целом, SynGAP1 необходим для развития и выживания, что становится очевидным, поскольку нокаутные мыши умирают перинатально. [12]
Развитие и созревание дендритных отростков
[ редактировать ]Показано, что SynGAP1 локализуется в постсинаптической плотности на дендритных шипиках возбуждающих синапсов. [6] Культивируемые нейроны гетерозиготных и гомозиготных мышей с нокаутом SynGAP демонстрируют ускоренное созревание дендритных шипов , включая увеличение общего размера шипов, что приводит к образованию более грибовидных и менее коротких шипов. [9] [11] [13] Головки позвоночника увеличиваются из-за повышенного , что фосфорилирования кофилина приводит к уменьшению F- актина . разрыва и оборота [14] Увеличенный размер дендритных шипиков также соответствовал увеличению мембраносвязанных AMPAR или уменьшению количества молчащих синапсов . Эти нейроны демонстрировали более высокую частоту и большую амплитуду миниатюрных возбуждающих постсинаптических потенциалов (мВПСП). [13] Мышиные модели с домен-специфическими мутациями привели к неонатальной гиперактивности трисинаптической цепи гиппокампа. Мутации оказали наибольшее влияние в течение первых 3 недель развития, а обращение мутаций у взрослых не улучшило поведение и познание. [9]
Клиническое значение
[ редактировать ]Несколько мутаций в гене SYNGAP1 были идентифицированы как причина умственной отсталости. Умственная отсталость иногда связана с синдромами других дефектов, вызванных тем же геном, но умственная отсталость, связанная с SYNGAP1, - нет; поэтому его называют несиндромальной умственной отсталостью. Поскольку ни у одного из родителей детей с этим заболеванием нет мутации, это означает, что это была спорадическая мутация, возникшая во время деления гамет родителей ( мейоза ) или оплодотворения яйцеклетки. Это доминантная мутация, а это означает, что человек будет иметь отклонения в развитии, даже если только один аллель . мутирует [15]
Мутации в этом гене также были обнаружены в случаях развития и эпилептических энцефалопатий , расстройств аутистического спектра и дефицита сенсорной обработки, связанного с прикосновением. [16] [17] [18]
Отличительной особенностью этого расстройства является эпилепсия, сочетающая миоклонию век с абсансами и миоклонико-атоническими приступами. Судороги часто провоцируются приемом пищи. [19] [20]
Текущие исследования
[ редактировать ]Причинная терапия была первой успешной в мире группой профессора Герхарда Клюгера, протестированной в клинике Шён в Фогтаройте с использованием статинов . При этом путь RAS , который является сверхактивным при умственной отсталости, связанной с SYNGAP1, ингибируется статинами . Дальнейшие клинические исследования группы профессора Герхарда Клюгера находятся в стадии подготовки. [21]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что SYNGAP1 взаимодействует с DLG3. [6] и УЛК1 . [10]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с ENSG00000197283 GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000227460, ENSG00000197283 — Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000067629 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Энтрез: гомолог синаптического белка 1 Ras GTPase SYNGAP1 (крыса)» .
- ^ Jump up to: а б с Ким Дж. Х., Ляо Д., Лау Л.Ф., Хуганир Р.Л. (апрель 1998 г.). «SynGAP: синаптический RasGAP, который ассоциируется с семейством белков PSD-95/SAP90» . Нейрон . 20 (4): 683–91. дои : 10.1016/S0896-6273(00)81008-9 . ПМИД 9581761 . S2CID 12247592 .
- ^ Чен Х.Дж., Рохас-Сото М., Огуни А., Кеннеди М.Б. (май 1998 г.). «Синаптический белок, активирующий Ras-GTPase (p135 SynGAP), ингибируемый CaM-киназой II» . Нейрон . 20 (5): 895–904. дои : 10.1016/S0896-6273(00)80471-7 . ПМИД 9620694 . S2CID 14655729 .
- ^ Jump up to: а б МакМахон AC, Барнетт М.В., О'Лири Т.С., Стоуни П.Н., Коллинз М.О., Пападиа С., Чоудхари Дж.С., Комияма Н.Х., Грант С.Г., Хардингем Дж.Э., Уилли DJ, Kind PC (июнь 2012 г.). «Изоформы SynGAP оказывают противоположные эффекты на силу синапсов» . Природные коммуникации . 3 : 900. дои : 10.1038/ncomms1900 . ПМЦ 3621422 . ПМИД 22692543 .
- ^ Jump up to: а б с Клемент Дж.П., Асети М., Кресон Т.К., Озкан Э.Д., Ши Ю., Рейш Н.Дж., Альмонте А.Г., Миллер Б.Х., Вильтген Б.Дж., Миллер К.А., Сюй Х, Рамбо Дж. (ноябрь 2012 г.). «Патогенные мутации SYNGAP1 нарушают когнитивное развитие, нарушая созревание дендритных синапсов позвоночника» . Клетка . 151 (4): 709–23. дои : 10.1016/j.cell.2012.08.045 . ПМК 3500766 . ПМИД 23141534 .
- ^ Jump up to: а б Томода Т., Ким Дж. Х., Жан С., Хаттен М. Е. (март 2004 г.). «Роль Unc51.1 и его партнеров по связыванию в росте аксонов ЦНС» . Гены и развитие . 18 (5): 541–58. дои : 10.1101/gad.1151204 . ПМЦ 374236 . ПМИД 15014045 .
- ^ Jump up to: а б Рамбо Дж., Адамс Дж.П., Ким Дж.Х., Хуганир Р.Л. (март 2006 г.). «SynGAP регулирует силу синапсов и митоген-активируемые протеинкиназы в культивируемых нейронах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (12): 4344–51. дои : 10.1073/pnas.0600084103 . ПМК 1450173 . ПМИД 16537406 .
- ^ Ким Дж. Х., Ли Х. К., Такамия К., Хуганир Р. Л. (февраль 2003 г.). «Роль синаптического белка, активирующего ГТФазу, в развитии нейронов и синаптической пластичности» . Журнал неврологии . 23 (4): 1119–24. doi : 10.1523/JNEUROSCI.23-04-01119.2003 . ПМЦ 6742247 . ПМИД 12598599 .
- ^ Jump up to: а б Васкес Л.Е., Чен Х.Дж., Соколова И., Кнузель И., Кеннеди М.Б. (октябрь 2004 г.). «SynGAP регулирует формирование позвоночника» . Журнал неврологии . 24 (40): 8862–72. doi : 10.1523/jneurosci.3213-04.2004 . ПМК 6729942 . ПМИД 15470153 .
- ^ Лин Ю.К., Колеске А.Дж. (июль 2010 г.). «Механизмы поддержания синапсов и дендритов и их нарушение при психических и нейродегенеративных расстройствах» . Ежегодный обзор неврологии . 33 : 349–78. doi : 10.1146/annurev-neuro-060909-153204 . ПМК 3063389 . ПМИД 20367247 .
- ^ Хамдан Ф.Ф., Готье Дж., Шпигельман Д., Норо А., Ян Й., Пеллерин С., Добженецка С., Коте М., Перро-Линк Е., Перро-Линк Е., Карман Л., Д'Анжу Г., Фомбонн Е., Аддингтон А.М., Рапопорт Дж.Л. , Делизи Л.Е., Кребс М.О., Муаффак Ф., Джубер Р., Моттрон Л., Драпо П., Марино С., Лафреньер Р.Г., Лакайль Ж.К., Руло Г.А., Мишо Ж.Л. (февраль 2009 г.). «Мутации в SYNGAP1 при аутосомно-несиндромальной умственной отсталости» . Медицинский журнал Новой Англии . 360 (6): 599–605. doi : 10.1056/NEJMoa0805392 . ПМЦ 2925262 . ПМИД 19196676 .
- ^ Карвилл Г.Л., Хивин С.Б., Йендл С.С., МакМэхон Дж.М., О'Рок Б.Дж., Кук Дж., Хан А., Доршнер М.О., Уивер М., Калверт С., Мэлоун С., Уоллес Дж., Стэнли Т., Пока А.М., Близел А., Хауэлл К.Б., Кивив С, Маккей МТ, Родригес-Касеро В, Вебстер Р, Корчин А, Афави З, Зельник Н, Лерман-Сэги Т, Лев Д, Мёллер Р.С., Гилл Д., Андраде Д.М., Фриман Дж.Л., Садлер Л.Г., Шендюр Дж., Беркович СФ, Шеффер И.Е., Меффорд ХК (июль 2013 г.). «Целевое секвенирование при эпилептических энцефалопатиях выявляет мутации de novo в CHD2 и SYNGAP1» . Природная генетика . 45 (7): 825–30. дои : 10.1038/ng.2646 . ПМК 3704157 . ПМИД 23708187 .
- ^ Берриер М.Х., Хамдан Ф.Ф., Клиттен Л.Л., Мёллер Р.С., Кармант Л., Шварцентрубер Дж. и др. (февраль 2013 г.). «Мутации в SYNGAP1 вызывают умственную отсталость, аутизм и особую форму эпилепсии, вызывая гаплонедостаточность». Человеческая мутация . 34 (2): 385–94. дои : 10.1002/humu.22248 . ПМИД 23161826 . S2CID 11397001 .
- ^ Майклсон С.Д., Озкан Э.Д., Асети М. и др. (декабрь 2018 г.). «Гетерозиготность SYNGAP1 нарушает сенсорную обработку за счет снижения сенсорной активности в соматосенсорных цепях коры» . Природная неврология . 21 (12): 1–13. дои : 10.1038/s41593-018-0268-0 . ISSN 1546-1726 . ПМК 6309426 . ПМИД 30455457 .
- ^ Власкамп Д.Р., Шоу Б.Дж., Берджесс Р., Мей Д., Монтомоли М., Се Х., Майерс К.Т., Беннетт М.Ф., СянВэй В., Уильямс Д., Маас С.М., Брукс А.С., Манчини Г.М., ван де Лаар И.М., ван Хаген Дж.М., Уэр Т.Л. , Вебстер Р.И., Мэлоун С., Беркович С.Ф., Калниньш Р.М., Сикка Ф., Коренке Г.К., ван Равенсваай-Артс КМ, Хильдебранд М.С., Меффорд ХК, Цзян Й., Геррини Р., Схеффер И.Е. (12 декабря 2018 г.). «SYNGAP1-энцефалопатия» . Неврология . 92 (2): e96–e107. дои : 10.1212/WNL.0000000000006729 . ISSN 0028-3878 . ПМК 6340340 . ПМИД 30541864 .
- ^ Штюльпнагель, Селина фон; Хартлиб, Тилль; Боргграфе, Инго; и др. (01.02.2019). «Рефлекторные припадки, вызванные жеванием («эпилепсия еды») и чувствительность к закрытию глаз как распространенная особенность у педиатрических пациентов с мутациями SYNGAP1: обзор литературы и отчет о 8 случаях» . Изъятие: Европейский журнал эпилепсии . 65 : 131–137. дои : 10.1016/j.seizure.2018.12.020 . ISSN 1059-1311 . ПМИД 30685520 .
- ^ Клюгер Г., фон Штюльпнагель-Штайнбайс С., Арнольд С., Эшерманн К., Хартлиб Т. (август 2019 г.). «Положительный краткосрочный эффект низких доз розувастатина у пациента с SYNGAP1-ассоциированной эпилепсией». Нейропедиатрия . 50 (4): 266–267. дои : 10.1055/s-0039-1681066 . ПМИД 30875700 . S2CID 80619705 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Фантл В.Дж., Эскобедо Х.А., Мартин Г.А., Терк К.В., дель Росарио М., Маккормик Ф., Уильямс Л.Т. (май 1992 г.). «Отличные фосфотирозины на рецепторе фактора роста связываются со специфическими молекулами, которые опосредуют различные сигнальные пути». Клетка . 69 (3): 413–23. дои : 10.1016/0092-8674(92)90444-H . ПМИД 1374684 . S2CID 34434246 .
- Кролл Дж., Вальтенбергер Дж. (декабрь 1997 г.). «Рецептор фактора роста эндотелия сосудов KDR активирует множественные пути передачи сигнала в эндотелиальных клетках аорты свиньи» . Журнал биологической химии . 272 (51): 32521–7. дои : 10.1074/jbc.272.51.32521 . ПМИД 9405464 .
- Ким Дж. Х., Ляо Д., Лау Л.Ф., Хуганир Р.Л. (апрель 1998 г.). «SynGAP: синаптический RasGAP, который ассоциируется с семейством белков PSD-95/SAP90» . Нейрон . 20 (4): 683–91. дои : 10.1016/S0896-6273(00)81008-9 . ПМИД 9581761 . S2CID 12247592 .
- Чен Х.Дж., Рохас-Сото М., Огуни А., Кеннеди М.Б. (май 1998 г.). «Синаптический белок, активирующий Ras-GTPase (p135 SynGAP), ингибируемый CaM-киназой II» . Нейрон . 20 (5): 895–904. дои : 10.1016/S0896-6273(00)80471-7 . ПМИД 9620694 . S2CID 14655729 .
- Хуси Х., Уорд М.А., Чоудхари Дж.С., Блэксток В.П., Грант С.Г. (июль 2000 г.). «Протеомный анализ сигнальных комплексов рецептор NMDA-адгезивный белок». Природная неврология . 3 (7): 661–9. дои : 10.1038/76615 . hdl : 1842/742 . ПМИД 10862698 . S2CID 14392630 .
- Ли В., Окано А., Тиан К.Б., Накаяма К., Фурихата Т., Нава Х., Сузуки Т. (июнь 2001 г.). «Характеристика новой изоформы synGAP, synGAP-бета» . Журнал биологической химии . 276 (24): 21417–24. дои : 10.1074/jbc.M010744200 . ПМИД 11278737 .
- Пей Л., Тевес Р.Л., Уоллес М.К., Гурд Дж.В. (август 2001 г.). «Транзиторная церебральная ишемия увеличивает фосфорилирование тирозина синаптического белка, активирующего RAS-GTPase, SynGAP» . Журнал церебрального кровотока и метаболизма . 21 (8): 955–63. дои : 10.1097/00004647-200108000-00008 . ПМИД 11487731 .
- Нагасе Т., Кикуно Р., Охара О (август 2001 г.). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. XXI. Полные последовательности 60 новых клонов кДНК головного мозга, кодирующих крупные белки» . Исследование ДНК . 8 (4): 179–87. дои : 10.1093/dnares/8.4.179 . ПМИД 11572484 .
- Йи Дж., Клокер С., Дженсен CC, Бокхольт С., Хонда Х., Хираи Х., Бекерле MC (март 2002 г.). «Члены семейства белков LIM Zyxin взаимодействуют с членами семейства преобразователей сигналов p130Cas» . Журнал биологической химии . 277 (11): 9580–9. дои : 10.1074/jbc.M106922200 . ПМИД 11782456 .
- Сун Б, Мэн Ф, Ян Х, Го Дж, Чжан Г (октябрь 2003 г.). «Церебральная ишемия немедленно увеличивает сериновое фосфорилирование синаптического белка SynGAP, активирующего RAS-GTPase, с помощью кальций / кальмодулин-зависимой протеинкиназы II альфа в гиппокампе крыс». Письма по неврологии . 349 (3): 183–6. дои : 10.1016/S0304-3940(03)00830-9 . ПМИД 12951199 . S2CID 19562266 .
- О Дж.С., Манзерра П., Кеннеди М.Б. (апрель 2004 г.). «Регуляция нейрон-специфического белка, активирующего Ras-GTPase, synGAP, с помощью Ca2+/кальмодулин-зависимой протеинкиназы II» . Журнал биологической химии . 279 (17): 17980–8. дои : 10.1074/jbc.M314109200 . ПМИД 14970204 .
- Томода Т., Ким Дж. Х., Жан С., Хаттен М. Е. (март 2004 г.). «Роль Unc51.1 и его партнеров по связыванию в росте аксонов ЦНС» . Гены и развитие . 18 (5): 541–58. дои : 10.1101/gad.1151204 . ПМЦ 374236 . ПМИД 15014045 .
- Сонг Б, Ян XB, Чжан Г.И. (апрель 2004 г.). «PSD-95 способствует катализируемому CaMKII сериновому фосфорилированию синаптического белка SynGAP, активирующего RAS-GTPase, после транзиторной ишемии головного мозга в гиппокампе крысы». Исследования мозга . 1005 (1–2): 44–50. дои : 10.1016/j.brainres.2004.01.032 . ПМИД 15044063 . S2CID 33854259 .
- Бранденбергер Р., Вэй Х., Чжан С., Лей С., Мурадж Дж., Фиск Г.Дж., Ли Ю, Сюй С., Фанг Р., Гуглер К., Рао М.С., Мандалам Р., Лебковски Дж., Стэнтон Л.В. (июнь 2004 г.). «Описание характеристик транскриптома проясняет сигнальные сети, которые контролируют рост и дифференцировку ES-клеток человека». Природная биотехнология . 22 (6): 707–16. дои : 10.1038/nbt971 . ПМИД 15146197 . S2CID 27764390 .
- Крапивинский Г., Медина И., Крапивинский Л., Гапон С., Клэпхэм Д.Е. (август 2004 г.). «Синаптические комплексы SynGAP-MUPP1-CaMKII регулируют активность киназы p38 MAP и зависимое от рецептора NMDA усиление синаптического рецептора AMPA» . Нейрон . 43 (4): 563–74. дои : 10.1016/j.neuron.2004.08.003 . ПМИД 15312654 . S2CID 17190912 .
- Яффе Х., Винаде Л., Досемечи А. (август 2004 г.). «Идентификация новых сайтов фосфорилирования в белках постсинаптической плотности» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 321 (1): 210–8. дои : 10.1016/j.bbrc.2004.06.122 . ПМИД 15358237 .
- Рамбо Дж., Адамс Дж.П., Ким Дж.Х., Хуганир Р.Л. (март 2006 г.). «SynGAP регулирует силу синапсов и митоген-активируемые протеинкиназы в культивируемых нейронах» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (12): 4344–51. дои : 10.1073/pnas.0600084103 . ПМК 1450173 . ПМИД 16537406 .