✖


Jump to content

мТОР

МТОР
Доступные структуры
ПДБ Поиск ортологов: PDBe RCSB
Идентификаторы
Псевдонимы MTOR , FRAP, FRAP1, FRAP2, RAFT1, RAPT1, SKS, механистическая мишень рапамицина, механистическая мишень киназы рапамицина
Внешние идентификаторы ОМИМ : 601231 ; МГИ : 1928394 ; Гомологен : 3637 ; Генные карты : MTOR ; ОМА : МТОР – ортологи
Orthologs
SpeciesHumanMouse
Entrez

2475

56717

Ensembl

ENSG00000198793

ENSMUSG00000028991

UniProt

P42345

Q9JLN9

RefSeq (mRNA)

NM_004958
NM_001386500
NM_001386501

NM_020009

RefSeq (protein)

NP_004949

NP_064393

Location (UCSC)Chr 1: 11.11 – 11.26 MbChr 4: 148.53 – 148.64 Mb
PubMed search[3][4]
Wikidata
View/Edit HumanView/Edit Mouse

Мишень для млекопитающих рапамицина ( mTOR ), [ 5 ] Также называемый механистической мишенью рапамицина и иногда называемый FK506-связывающим белком. 12-рапамицин-ассоциированный белок 1 (FRAP1) представляет собой киназу , которая у людей кодируется MTOR геном . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] mTOR является членом родственных фосфатидилинозитол-3-киназным киназам семейства протеинкиназ, . [ 9 ]

mTOR связывается с другими белками и служит основным компонентом двух отдельных белковых комплексов : комплекса mTOR 1 и комплекса mTOR 2 , которые регулируют различные клеточные процессы. [ 10 ] В частности, будучи основным компонентом обоих комплексов, mTOR действует как серин/треониновая протеинкиназа , которая регулирует рост клеток, пролиферацию клеток , подвижность клеток , выживаемость клеток, синтез белка , аутофагию и транскрипцию . [ 10 ] [ 11 ] Являясь основным компонентом mTORC2, mTOR также действует как тирозиновая протеинкиназа , которая способствует активации рецепторов инсулина и рецепторов инсулиноподобного фактора роста 1 . [12] mTORC2 has also been implicated in the control and maintenance of the actin cytoskeleton.[10][13]

Discovery

[edit]

Rapa Nui (Easter Island - Chile)

[edit]

The study of TOR originated in the 1960s with an expedition to Easter Island (known by the island inhabitants as Rapa Nui), with the goal of identifying natural products from plants and soil with possible therapeutic potential. In 1972, Suren Sehgal identified a small molecule, from the soil bacterium Streptomyces hygroscopicus, that he purified and initially reported to possess potent antifungal activity. He named it rapamycin, noting its original source and activity.[14][15] Early testing revealed that rapamycin also had potent immunosuppressive and cytostatic anti-cancer activity. Rapamycin did not initially receive significant interest from the pharmaceutical industry until the 1980s, when Wyeth-Ayerst supported Sehgal's efforts to further investigate rapamycin's effect on the immune system. This eventually led to its FDA approval as an immunosuppressant following kidney transplantation. However, prior to its FDA approval, how rapamycin worked remained completely unknown.

Subsequent history

[edit]

The discovery of TOR and mTOR stemmed from independent studies of the natural product rapamycin by Joseph Heitman, Rao Movva, and Michael N. Hall in 1991;[16] by David M. Sabatini, Hediye Erdjument-Bromage, Mary Lui, Paul Tempst, and Solomon H. Snyder in 1994;[7] and by Candace J. Sabers, Mary M. Martin, Gregory J. Brunn, Josie M. Williams, Francis J. Dumont, Gregory Wiederrecht, and Robert T. Abraham in 1995.[8] In 1991, working in yeast, Hall and colleagues identified the TOR1 and TOR2 genes.[16] In 1993, Robert Cafferkey, George Livi, and colleagues, and Jeannette Kunz, Michael N. Hall, and colleagues independently cloned genes that mediate the toxicity of rapamycin in fungi, known as the TOR/DRR genes.[17][18]

Rapamycin arrests fungal activity at the G1 phase of the cell cycle. In mammals, it suppresses the immune system by blocking the G1 to S phase transition in T-lymphocytes.[19] Thus, it is used as an immunosuppressant following organ transplantation.[20] Interest in rapamycin was renewed following the discovery of the structurally related immunosuppressive natural product FK506 (later called Tacrolimus) in 1987. In 1989–90, FK506 and rapamycin were determined to inhibit T-cell receptor (TCR) and IL-2 receptor signaling pathways, respectively.[21][22] The two natural products were used to discover the FK506- and rapamycin-binding proteins, including FKBP12, and to provide evidence that FKBP12–FK506 and FKBP12–rapamycin might act through gain-of-function mechanisms that target distinct cellular functions. These investigations included key studies by Francis Dumont and Nolan Sigal at Merck contributing to show that FK506 and rapamycin behave as reciprocal antagonists.[23][24] These studies implicated FKBP12 as a possible target of rapamycin, but suggested that the complex might interact with another element of the mechanistic cascade.[25][26]

In 1991, calcineurin was identified as the target of FKBP12-FK506.[27] That of FKBP12-rapamycin remained mysterious until genetic and molecular studies in yeast established FKBP12 as the target of rapamycin, and implicated TOR1 and TOR2 as the targets of FKBP12-rapamycin in 1991 and 1993,[16][28] followed by studies in 1994 when several groups, working independently, discovered the mTOR kinase as its direct target in mammalian tissues.[6][7][20] Sequence analysis of mTOR revealed it to be the direct ortholog of proteins encoded by the yeast target of rapamycin 1 and 2 (TOR1 and TOR2) genes, which Joseph Heitman, Rao Movva, and Michael N. Hall had identified in August 1991 and May 1993. Independently, George Livi and colleagues later reported the same genes, which they called dominant rapamycin resistance 1 and 2 (DRR1 and DRR2), in studies published in October 1993.

The protein, now called mTOR, was originally named FRAP by Stuart L. Schreiber and RAFT1 by David M. Sabatini;[6][7] FRAP1 was used as its official gene symbol in humans. Because of these different names, mTOR, which had been first used by Robert T. Abraham,[6] was increasingly adopted by the community of scientists working on the mTOR pathway to refer to the protein and in homage to the original discovery of the TOR protein in yeast that was named TOR, the Target of Rapamycin, by Joe Heitman, Rao Movva, and Mike Hall. TOR was originally discovered at the Biozentrum and Sandoz Pharmaceuticals in 1991 in Basel, Switzerland, and the name TOR pays further homage to this discovery, as TOR means doorway or gate in German, and the city of Basel was once ringed by a wall punctuated with gates into the city, including the iconic Spalentor.[29] "mTOR" initially meant "mammalian target of rapamycin", but the meaning of the "m" was later changed to "mechanistic".[30] Similarly, with subsequent discoveries the zebra fish TOR was named zTOR, the Arabidopsis thaliana TOR was named AtTOR, and the Drosophila TOR was named dTOR. In 2009 the FRAP1 gene name was officially changed by the HUGO Gene Nomenclature Committee (HGNC) to mTOR, which stands for mechanistic target of rapamycin.[31]

The discovery of TOR and the subsequent identification of mTOR opened the door to the molecular and physiological study of what is now called the mTOR pathway and had a catalytic effect on the growth of the field of chemical biology, where small molecules are used as probes of biology.

Function

[edit]

mTOR integrates the input from upstream pathways, including insulin, growth factors (such as IGF-1 and IGF-2), and amino acids.[11] mTOR also senses cellular nutrient, oxygen, and energy levels.[32] The mTOR pathway is a central regulator of mammalian metabolism and physiology, with important roles in the function of tissues including liver, muscle, white and brown adipose tissue,[33] and the brain, and is dysregulated in human diseases, such as diabetes, obesity, depression, and certain cancers.[34][35] Rapamycin inhibits mTOR by associating with its intracellular receptor FKBP12.[36][37] The FKBP12–rapamycin complex binds directly to the FKBP12-Rapamycin Binding (FRB) domain of mTOR, inhibiting its activity.[37]

In plants

[edit]

Plants express the mechanistic target of rapamycin (mTOR) and have a TOR kinase complex. In plants, only the TORC1 complex is present unlike that of mammalian target of rapamycin which also contains the TORC2 complex.[38] Plant species have TOR proteins in the protein kinase and FKBP-rapamycin binding (FRB) domains that share a similar amino acid sequence to mTOR in mammals.[39]

Role of mTOR in plants

The TOR kinase complex has been known for having a role in the metabolism of plants. The TORC1 complex turns on when plants are living the proper environmental conditions to survive. Once activated, plant cells undergo particular anabolic reactions. These include plant development, translation of mRNA and the growth of cells within the plant. However, the TORC1 complex activation stops catabolic processes such as autophagy from occurring.[38] TOR kinase signaling in plants has been found to aid in senescence, flowering, root and leaf growth, embryogenesis, and the meristem activation above the root cap of a plant. [40] mTOR is also found to be highly involved in developing embryo tissue in plants.[39]

Complexes

[edit]
Schematic components of the mTOR complexes, mTORC1 (left) and mTORC2 (right). FKBP12, the biological target to which rapamycin binds, is a non-obligate component protein of mTORC1.[10]

mTOR is the catalytic subunit of two structurally distinct complexes: mTORC1 and mTORC2.[41] The two complexes localize to different subcellular compartments, thus affecting their activation and function.[42] Upon activation by Rheb, mTORC1 localizes to the Ragulator-Rag complex on the lysosome surface where it then becomes active in the presence of sufficient amino acids.[43][44]

mTORC1

[edit]
Main article: mTORC1

mTOR Complex 1 (mTORC1) is composed of mTOR, regulatory-associated protein of mTOR (Raptor), mammalian lethal with SEC13 protein 8 (mLST8) and the non-core components PRAS40 and DEPTOR.[45][46] This complex functions as a nutrient/energy/redox sensor and controls protein synthesis.[11][45] The activity of mTORC1 is regulated by rapamycin, insulin, growth factors, phosphatidic acid, certain amino acids and their derivatives (e.g., L-leucine and β-hydroxy β-methylbutyric acid), mechanical stimuli, and oxidative stress.[45][47][48]

mTORC2

[edit]
Main article: mTORC2

mTOR Complex 2 (mTORC2) is composed of MTOR, rapamycin-insensitive companion of MTOR (RICTOR), MLST8, and mammalian stress-activated protein kinase interacting protein 1 (mSIN1).[49][50] mTORC2 has been shown to function as an important regulator of the actin cytoskeleton through its stimulation of F-actin stress fibers, paxillin, RhoA, Rac1, Cdc42, and protein kinase C α (PKCα).[50] mTORC2 also phosphorylates the serine/threonine protein kinase Akt/PKB on serine residue Ser473, thus affecting metabolism and survival.[51] Phosphorylation of Akt's serine residue Ser473 by mTORC2 stimulates Akt phosphorylation on threonine residue Thr308 by PDK1 and leads to full Akt activation.[52][53] In addition, mTORC2 exhibits tyrosine protein kinase activity and phosphorylates the insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) and insulin receptor (InsR) on the tyrosine residues Tyr1131/1136 and Tyr1146/1151, respectively, leading to full activation of IGF-IR and InsR.[12]

Inhibition by rapamycin

[edit]
Main article: Sirolimus

Rapamycin (Sirolimus) inhibits mTORC1, resulting in the suppression of cellular senescence.[54] This appears to provide most of the beneficial effects of the drug (including life-span extension in animal studies). Suppression of insulin resistance by sirtuins accounts for at least some of this effect.[55] Impaired sirtuin 3 leads to mitochondrial dysfunction.[56]

Rapamycin has a more complex effect on mTORC2, inhibiting it only in certain cell types under prolonged exposure. Disruption of mTORC2 produces the diabetic-like symptoms of decreased glucose tolerance and insensitivity to insulin.[57]

Gene deletion experiments

[edit]

The mTORC2 signaling pathway is less defined than the mTORC1 signaling pathway. The functions of the components of the mTORC complexes have been studied using knockdowns and knockouts and were found to produce the following phenotypes:

  • NIP7: Knockdown reduced mTORC2 activity that is indicated by decreased phosphorylation of mTORC2 substrates.[58]
  • RICTOR: Overexpression leads to metastasis and knockdown inhibits growth factor-induced PKC-phosphorylation.[59] Constitutive deletion of Rictor in mice leads to embryonic lethality,[60] while tissue specific deletion leads to a variety of phenotypes; a common phenotype of Rictor deletion in liver, white adipose tissue, and pancreatic beta cells is systemic glucose intolerance and insulin resistance in one or more tissues.[57][61][62][63] Decreased Rictor expression in mice decreases male, but not female, lifespan.[64]
  • mTOR: Inhibition of mTORC1 and mTORC2 by PP242 [2-(4-Amino-1-isopropyl-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)-1H-indol-5-ol] leads to autophagy or apoptosis; inhibition of mTORC2 alone by PP242 prevents phosphorylation of Ser-473 site on AKT and arrests the cells in G1 phase of the cell cycle.[65] Genetic reduction of mTOR expression in mice significantly increases lifespan.[66]
  • PDK1: Knockout is lethal; hypomorphic allele results in smaller organ volume and organism size but normal AKT activation.[67]
  • AKT: Knockout mice experience spontaneous apoptosis (AKT1), severe diabetes (AKT2), small brains (AKT3), and growth deficiency (AKT1/AKT2).[68] Mice heterozygous for AKT1 have increased lifespan.[69]
  • TOR1, the S. cerevisiae orthologue of mTORC1, is a regulator of both carbon and nitrogen metabolism; TOR1 KO strains regulate response to nitrogen as well as carbon availability, indicating that it is a key nutritional transducer in yeast.[70][71]

Clinical significance

[edit]

Aging

[edit]
mTOR signaling pathway [1]

Decreased TOR activity has been found to increase life span in S. cerevisiae, C. elegans, and D. melanogaster.[72][73][74][75] The mTOR inhibitor rapamycin has been confirmed to increase lifespan in mice.[76][77][78][79][80]

It is hypothesized that some dietary regimes, like caloric restriction and methionine restriction, cause lifespan extension by decreasing mTOR activity.[72][73] Some studies have suggested that mTOR signaling may increase during aging, at least in specific tissues like adipose tissue, and rapamycin may act in part by blocking this increase.[81] An alternative theory is mTOR signaling is an example of antagonistic pleiotropy, and while high mTOR signaling is good during early life, it is maintained at an inappropriately high level in old age. Calorie restriction and methionine restriction may act in part by limiting levels of essential amino acids including leucine and methionine, which are potent activators of mTOR.[82] The administration of leucine into the rat brain has been shown to decrease food intake and body weight via activation of the mTOR pathway in the hypothalamus.[83]

According to the free radical theory of aging,[84] reactive oxygen species cause damage to mitochondrial proteins and decrease ATP production. Subsequently, via ATP sensitive AMPK, the mTOR pathway is inhibited and ATP-consuming protein synthesis is downregulated, since mTORC1 initiates a phosphorylation cascade activating the ribosome.[19] Hence, the proportion of damaged proteins is enhanced. Moreover, disruption of mTORC1 directly inhibits mitochondrial respiration.[85] These positive feedbacks on the aging process are counteracted by protective mechanisms: Decreased mTOR activity (among other factors) upregulates removal of dysfunctional cellular components via autophagy.[84]

mTOR is a key initiator of the senescence-associated secretory phenotype (SASP).[86] Interleukin 1 alpha (IL1A) is found on the surface of senescent cells where it contributes to the production of SASP factors due to a positive feedback loop with NF-κB.[87][88] Translation of mRNA for IL1A is highly dependent upon mTOR activity.[89] mTOR activity increases levels of IL1A, mediated by MAPKAPK2.[87] mTOR inhibition of ZFP36L1 prevents this protein from degrading transcripts of numerous components of SASP factors.[90]

Cancer

[edit]

Over-activation of mTOR signaling significantly contributes to the initiation and development of tumors and mTOR activity was found to be deregulated in many types of cancer including breast, prostate, lung, melanoma, bladder, brain, and renal carcinomas.[91] Reasons for constitutive activation are several. Among the most common are mutations in tumor suppressor PTEN gene. PTEN phosphatase negatively affects mTOR signalling through interfering with the effect of PI3K, an upstream effector of mTOR. Additionally, mTOR activity is deregulated in many cancers as a result of increased activity of PI3K or Akt.[92] Similarly, overexpression of downstream mTOR effectors 4E-BP1, S6K1, S6K2 and eIF4E leads to poor cancer prognosis.[93] Also, mutations in TSC proteins that inhibit the activity of mTOR may lead to a condition named tuberous sclerosis complex, which exhibits as benign lesions and increases the risk of renal cell carcinoma.[94]

Increasing mTOR activity was shown to drive cell cycle progression and increase cell proliferation mainly due to its effect on protein synthesis. Moreover, active mTOR supports tumor growth also indirectly by inhibiting autophagy.[95] Constitutively activated mTOR functions in supplying carcinoma cells with oxygen and nutrients by increasing the translation of HIF1A and supporting angiogenesis.[96] mTOR also aids in another metabolic adaptation of cancerous cells to support their increased growth rate—activation of glycolytic metabolism. Akt2, a substrate of mTOR, specifically of mTORC2, upregulates expression of the glycolytic enzyme PKM2 thus contributing to the Warburg effect.[97]

Central nervous system disorders / Brain function

[edit]
Main article: Central nervous system disorder

Autism

[edit]

mTOR is implicated in the failure of a 'pruning' mechanism of the excitatory synapses in autism spectrum disorders.[98]

Alzheimer's disease

[edit]

mTOR signaling intersects with Alzheimer's disease (AD) pathology in several aspects, suggesting its potential role as a contributor to disease progression. In general, findings demonstrate mTOR signaling hyperactivity in AD brains. For example, postmortem studies of human AD brain reveal dysregulation in PTEN, Akt, S6K, and mTOR.[99][100][101] mTOR signaling appears to be closely related to the presence of soluble amyloid beta (Aβ) and tau proteins, which aggregate and form two hallmarks of the disease, Aβ plaques and neurofibrillary tangles, respectively.[102] In vitro studies have shown Aβ to be an activator of the PI3K/AKT pathway, which in turn activates mTOR.[103] In addition, applying Aβ to N2K cells increases the expression of p70S6K, a downstream target of mTOR known to have higher expression in neurons that eventually develop neurofibrillary tangles.[104][105] Chinese hamster ovary cells transfected with the 7PA2 familial AD mutation also exhibit increased mTOR activity compared to controls, and the hyperactivity is blocked using a gamma-secretase inhibitor.[106][107] These in vitro studies suggest that increasing Aβ concentrations increases mTOR signaling; however, significantly large, cytotoxic Aβ concentrations are thought to decrease mTOR signaling.[108]

Consistent with data observed in vitro, mTOR activity and activated p70S6K have been shown to be significantly increased in the cortex and hippocampus of animal models of AD compared to controls.[107][109] Pharmacologic or genetic removal of the Aβ in animal models of AD eliminates the disruption in normal mTOR activity, pointing to the direct involvement of Aβ in mTOR signaling.[109] In addition, by injecting Aβ oligomers into the hippocampi of normal mice, mTOR hyperactivity is observed.[109] Cognitive impairments characteristic of AD appear to be mediated by the phosphorylation of PRAS-40, which detaches from and allows for the mTOR hyperactivity when it is phosphorylated; inhibiting PRAS-40 phosphorylation prevents Aβ-induced mTOR hyperactivity.[109][110][111] Given these findings, the mTOR signaling pathway appears to be one mechanism of Aβ-induced toxicity in AD.

The hyperphosphorylation of tau proteins into neurofibrillary tangles is one hallmark of AD. p70S6K activation has been shown to promote tangle formation as well as mTOR hyperactivity through increased phosphorylation and reduced dephosphorylation.[104][112][113][114] It has also been proposed that mTOR contributes to tau pathology by increasing the translation of tau and other proteins.[115]

Synaptic plasticity is a key contributor to learning and memory, two processes that are severely impaired in AD patients. Translational control, or the maintenance of protein homeostasis, has been shown to be essential for neural plasticity and is regulated by mTOR.[107][116][117][118][119] Both protein over- and under-production via mTOR activity seem to contribute to impaired learning and memory. Furthermore, given that deficits resulting from mTOR overactivity can be alleviated through treatment with rapamycin, it is possible that mTOR plays an important role in affecting cognitive functioning through synaptic plasticity.[103][120] Further evidence for mTOR activity in neurodegeneration comes from recent findings demonstrating that eIF2α-P, an upstream target of the mTOR pathway, mediates cell death in prion diseases through sustained translational inhibition.[121]

Some evidence points to mTOR's role in reduced Aβ clearance as well. mTOR is a negative regulator of autophagy;[122] therefore, hyperactivity in mTOR signaling should reduce Aβ clearance in the AD brain. Disruptions in autophagy may be a potential source of pathogenesis in protein misfolding diseases, including AD.[123][124][125][126][127][128] Studies using mouse models of Huntington's disease demonstrate that treatment with rapamycin facilitates the clearance of huntingtin aggregates.[129][130] Perhaps the same treatment may be useful in clearing Aβ deposits as well.

Lymphoproliferative diseases

[edit]

Hyperactive mTOR pathways have been identified in certain lymphoproliferative diseases such as autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS),[131] multicentric Castleman disease,[132] and post-transplant lymphoproliferative disorder (PTLD).[133]

Protein synthesis and cell growth

[edit]

mTORC1 activation is required for myofibrillar muscle protein synthesis and skeletal muscle hypertrophy in humans in response to both physical exercise and ingestion of certain amino acids or amino acid derivatives.[134][135] Persistent inactivation of mTORC1 signaling in skeletal muscle facilitates the loss of muscle mass and strength during muscle wasting in old age, cancer cachexia, and muscle atrophy from physical inactivity.[134][135][136] mTORC2 activation appears to mediate neurite outgrowth in differentiated mouse neuro2a cells.[137] Intermittent mTOR activation in prefrontal neurons by β-hydroxy β-methylbutyrate inhibits age-related cognitive decline associated with dendritic pruning in animals, which is a phenomenon also observed in humans.[138]

Signaling cascade diagram
Diagram of the molecular signaling cascades that are involved in myofibrillar muscle protein synthesis and mitochondrial biogenesis in response to physical exercise and specific amino acids or their derivatives (primarily leucine and HMB).[134] Many amino acids derived from food protein promote the activation of mTORC1 and increase protein synthesis by signaling through Rag GTPases.[10][134]
Abbreviations and representations:
Graph of muscle protein synthesis vs time
Resistance training stimulates muscle protein synthesis (MPS) for a period of up to 48 hours following exercise (shown by dotted line).[139] Ingestion of a protein-rich meal at any point during this period will augment the exercise-induced increase in muscle protein synthesis (shown by solid lines).[139]

Lysosomal damage inhibits mTOR and induces autophagy

[edit]

Active mTORC1 is positioned on lysosomes. mTOR is inhibited[140] when lysosomal membrane is damaged by various exogenous or endogenous agents, such as invading bacteria, membrane-permeant chemicals yielding osmotically active products (this type of injury can be modeled using membrane-permeant dipeptide precursors that polymerize in lysosomes), amyloid protein aggregates (see above section on Alzheimer's disease) and cytoplasmic organic or inorganic inclusions including urate crystals and crystalline silica.[140] The process of mTOR inactivation following lysosomal/endomembrane is mediated by the protein complex termed GALTOR.[140] At the heart of GALTOR[140] is galectin-8, a member of β-galactoside binding superfamily of cytosolic lectins termed galectins, which recognizes lysosomal membrane damage by binding to the exposed glycans on the lumenal side of the delimiting endomembrane. Following membrane damage, galectin-8, which normally associates with mTOR under homeostatic conditions, no longer interacts with mTOR but now instead binds to SLC38A9, RRAGA/RRAGB, and LAMTOR1, inhibiting Ragulator's (LAMTOR1-5 complex) guanine nucleotide exchange function-[140]

TOR is a negative regulator of autophagy in general, best studied during response to starvation,[141][142][143][144][145] which is a metabolic response. During lysosomal damage however, mTOR inhibition activates autophagy response in its quality control function, leading to the process termed lysophagy[146] that removes damaged lysosomes. At this stage another galectin, galectin-3, interacts with TRIM16 to guide selective autophagy of damaged lysosomes.[147][148] TRIM16 gathers ULK1 and principal components (Beclin 1 and ATG16L1) of other complexes (Beclin 1-VPS34-ATG14 and ATG16L1-ATG5-ATG12) initiating autophagy,[148] many of them being under negative control of mTOR directly such as the ULK1-ATG13 complex,[143][144][145] or indirectly, such as components of the class III PI3K (Beclin 1, ATG14 and VPS34) since they depend on activating phosphorylations by ULK1 when it is not inhibited by mTOR. These autophagy-driving components physically and functionally link up with each other integrating all processes necessary for autophagosomal formation: (i) the ULK1-ATG13-FIP200/RB1CC1 complex associates with the LC3B/GABARAP conjugation machinery through direct interactions between FIP200/RB1CC1 and ATG16L1,[149][150][151] (ii) ULK1-ATG13-FIP200/RB1CC1 complex associates with the Beclin 1-VPS34-ATG14 via direct interactions between ATG13's HORMA domain and ATG14,[152] (iii) ATG16L1 interacts with WIPI2, which binds to PI3P, the enzymatic product of the class III PI3K Beclin 1-VPS34-ATG14.[153] Thus, mTOR inactivation, initiated through GALTOR[140] upon lysosomal damage, plus a simultaneous activation via galectin-9 (which also recognizes lysosomal membrane breach) of AMPK[140] that directly phosphorylates and activates key components (ULK1,[154] Beclin 1[155]) of the autophagy systems listed above and further inactivates mTORC1,[156][157] allows for strong autophagy induction and autophagic removal of damaged lysosomes.

Additionally, several types of ubiquitination events parallel and complement the galectin-driven processes: Ubiquitination of TRIM16-ULK1-Beclin-1 stabilizes these complexes to promote autophagy activation as described above.[148] ATG16L1 has an intrinsic binding affinity for ubiquitin[151]); whereas ubiquitination by a glycoprotein-specific FBXO27-endowed ubiquitin ligase of several damage-exposed glycosylated lysosomal membrane proteins such as LAMP1, LAMP2, GNS/N-acetylglucosamine-6-sulfatase, TSPAN6/tetraspanin-6, PSAP/prosaposin, and TMEM192/transmembrane protein 192[158] may contribute to the execution of lysophagy via autophagic receptors such as p62/SQSTM1, which is recruited during lysophagy,[151] or other to be determined functions.

Scleroderma

[edit]

Scleroderma, also known as systemic sclerosis, is a chronic systemic autoimmune disease characterised by hardening (sclero) of the skin (derma) that affects internal organs in its more severe forms.[ 159 ] [ 160 ] mTOR играет роль в фиброзных заболеваниях и аутоиммунитете, а блокада пути mTORC исследуется как средство лечения склеродермии. [ 9 ]

Ингибиторы mTOR в качестве терапии

[ редактировать ]
Основная статья: ингибиторы mTOR

Трансплантация

[ редактировать ]

Ингибиторы mTOR, например рапамицин , уже используются для предотвращения отторжения трансплантата .

Болезнь накопления гликогена

[ редактировать ]

В некоторых статьях сообщалось, что рапамицин может ингибировать mTORC1, что позволяет увеличить фосфорилирование GS (гликогенсинтазы) в скелетных мышцах. Это открытие представляет собой потенциальный новый терапевтический подход к болезни накопления гликогена , которая включает накопление гликогена в мышцах.

Противораковый

[ редактировать ]

Для лечения рака человека используются два основных ингибитора mTOR: темсиролимус и эверолимус . Ингибиторы mTOR нашли применение при лечении различных злокачественных новообразований, включая почечно-клеточный рак (темсиролимус), рак поджелудочной железы , рак молочной железы и почечно-клеточный рак (эверолимус). [ 161 ] Полный механизм действия этих агентов не ясен, но считается, что они действуют, нарушая ангиогенез опухоли и вызывая нарушение перехода G1/S . [ 162 ]

Антивозрастной

[ редактировать ]

Ингибиторы mTOR могут быть полезны для лечения/профилактики некоторых возрастных состояний. [ 163 ] включая нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона . [ 164 ] После кратковременного лечения ингибиторами mTOR дактолисибом и эверолимусом у пожилых людей (65 лет и старше) у пациентов, получавших лечение, наблюдалось снижение количества инфекций в течение года. [ 165 ]

различные природные соединения, в том числе галлат эпигаллокатехина (EGCG), кофеин , куркумин , берберин , кверцетин , ресвератрол и птеростильбен , ингибируют mTOR при применении к изолированным клеткам в культуре. Сообщалось, что [ 166 ] [ 167 ] [ 168 ] Пока не существует качественных доказательств того, что эти вещества ингибируют передачу сигналов mTOR или продлевают продолжительность жизни, когда люди принимают их в качестве пищевых добавок , несмотря на обнадеживающие результаты на животных, таких как плодовые мухи и мыши. Различные судебные разбирательства продолжаются. [ 169 ] [ 170 ]

Взаимодействия

[ редактировать ]

Было показано, что механическая мишень рапамицина взаимодействует с: [ 171 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000198793 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000028991 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Сейбрс С.Дж., Мартин М.М., Брунн Г.Дж. и др. (январь 1995 г.). «Выделение белка-мишени комплекса FKBP12-рапамицин в клетках млекопитающих» . Ж. Биол. Хим . 270 (2): 815–22. дои : 10.1074/jbc.270.2.815 . ПМИД   7822316 .
  6. ^ Перейти обратно: а б с д Браун Э.Дж., Альберс М.В., Шин Т.Б. и др. (июнь 1994 г.). «Белок млекопитающих, на который нацелен комплекс G1-арестант рапамицин-рецептор». Природа . 369 (6483): 756–8. Бибкод : 1994Natur.369..756B . дои : 10.1038/369756a0 . ПМИД   8008069 . S2CID   4359651 .
  7. ^ Перейти обратно: а б с д Сабатини Д.М., Эрджюмент-Бромаж Х., Луи М. и др. (июль 1994 г.). «RAFT1: белок млекопитающих, который связывается с FKBP12 рапамицин-зависимым образом и гомологичен дрожжевым TOR». Клетка . 78 (1): 35–43. дои : 10.1016/0092-8674(94)90570-3 . ПМИД   7518356 . S2CID   33647539 .
  8. ^ Перейти обратно: а б Сейбрс С.Дж., Мартин М.М., Брунн Г.Дж. и др. (январь 1995 г.). «Выделение белка-мишени комплекса FKBP12-рапамицин в клетках млекопитающих» . Журнал биологической химии . 270 (2): 815–22. дои : 10.1074/jbc.270.2.815 . ПМИД   7822316 .
  9. ^ Перейти обратно: а б Митра А., Луна Дж.И., Марусина А.И. и др. (ноябрь 2015 г.). «Двойное ингибирование mTOR необходимо для предотвращения TGF-β-опосредованного фиброза: последствия для склеродермии» . Журнал исследовательской дерматологии . 135 (11): 2873–6. дои : 10.1038/jid.2015.252 . ПМЦ   4640976 . ПМИД   26134944 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Липтон Дж.О., Шахин М. (октябрь 2014 г.). «Неврология mTOR» . Нейрон . 84 (2): 275–291. дои : 10.1016/j.neuron.2014.09.034 . ПМК   4223653 . ПМИД   25374355 . Сигнальный путь mTOR действует как интегратор молекулярных систем, поддерживая взаимодействие организма и клеток с окружающей средой. Путь mTOR регулирует гомеостаз, напрямую влияя на синтез белка, транскрипцию, аутофагию, метаболизм, а также биогенез и поддержание органелл. Неудивительно, что передача сигналов mTOR участвует во всей иерархии функций мозга, включая пролиферацию нервных стволовых клеток, сборку и поддержание цепей, пластичность, зависящую от опыта, и регуляцию сложного поведения, такого как питание, сон и циркадные ритмы. ...
    Функция mTOR опосредована двумя большими биохимическими комплексами, определяемыми соответствующим белковым составом и широко рассмотренными в других источниках (Dibble and Manning, 2013; Laplante and Sabatini, 2012) (Figure 1B). Вкратце, общими для комплекса mTOR 1 (mTORC1) и комплекса mTOR 2 (mTORC2) являются: сам mTOR, летальный для млекопитающих с белком 8 sec13 (mLST8; также известный как GβL), и ингибирующий домен DEP, содержащий белок, взаимодействующий с mTOR ( ДЕПТОР). Специфичным для mTORC1 является связанный с регулятором белок мишени рапамицина (Raptor) млекопитающих и богатый пролином субстрат Akt массой 40 кДа (PRAS40) (Kim et al., 2002; Laplante and Sabatini, 2012). Raptor необходим для активности mTORC1. Комплекс mTORC2 включает нечувствительный к рапамицину компаньон mTOR (Rictor), белок 1, взаимодействующий с киназой MAP млекопитающих (mSIN1), и белки, наблюдаемые с rictor 1 и 2 (PROTOR 1 и 2) (Jacinto et al., 2006; Jacinto и др., 2004; Сарбасов и др., 2007; 2004 г.) (рис. 1Б). Rictor и mSIN1 имеют решающее значение для функции mTORC2.
    Рисунок 1: Доменная структура киназы mTOR и компонентов mTORC1 и mTORC2.
    Рисунок 2. Сигнальный путь mTOR
  11. ^ Перейти обратно: а б с Хэй Н., Соненберг Н. (август 2004 г.). «Вверх и вниз по течению от mTOR» . Гены и развитие . 18 (16): 1926–45. дои : 10.1101/gad.1212704 . ПМИД   15314020 .
  12. ^ Перейти обратно: а б с д Инь Ю, Хуа Х, Ли М и др. (январь 2016 г.). «mTORC2 способствует активации рецептора инсулиноподобного фактора роста I типа и активации рецептора инсулина посредством тирозинкиназной активности mTOR» . Клеточные исследования . 26 (1): 46–65. дои : 10.1038/cr.2015.133 . ПМЦ   4816127 . ПМИД   26584640 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с д Хасинто Э., Ловит Р., Шмидт А. и др. (ноябрь 2004 г.). «Комплекс 2 TOR млекопитающих контролирует актиновый цитоскелет и нечувствителен к рапамицину». Природная клеточная биология . 6 (11): 1122–8. дои : 10.1038/ncb1183 . ПМИД   15467718 . S2CID   13831153 .
  14. ^ Пауэрс Т (ноябрь 2022 г.). Келлог Д. (ред.). «История происхождения рапамицина: системная предвзятость в биомедицинских исследованиях и политика холодной войны» . Молекулярная биология клетки . 33 (13). doi : 10.1091/mbc.E22-08-0377 . ПМЦ   9634974 . ПМИД   36228182 .
  15. ^ Сегал С.Н., Бейкер Х., Везина С. (октябрь 1975 г.). «Рапамицин (AY-22,989), новый противогрибковый антибиотик. II. Ферментация, выделение и характеристика». Журнал антибиотиков . 28 (10): 727–732. дои : 10.7164/антибиотики.28.727 . ПМИД   1102509 .
  16. ^ Перейти обратно: а б с Хейтман Дж., Мовва Н.Р., Холл Миннесота (август 1991 г.). «Цели для остановки клеточного цикла иммунодепрессантом рапамицином в дрожжах». Наука . 253 (5022): 905–9. Бибкод : 1991Sci...253..905H . дои : 10.1126/science.1715094 . ПМИД   1715094 . S2CID   9937225 .
  17. ^ Кунц Дж., Энрикес Р., Шнайдер У. и др. (май 1993 г.). «Мишень рапамицина в дрожжах, TOR2, является важным гомологом фосфатидилинозитолкиназы, необходимым для прогрессирования G1». Клетка . 73 (3): 585–596. дои : 10.1016/0092-8674(93)90144-F . ПМИД   8387896 . S2CID   42926249 .
  18. ^ Кафферки Р., Янг П.Р., Маклафлин М.М. и др. (октябрь 1993 г.). «Доминантные миссенс-мутации в новом дрожжевом белке, связанном с фосфатидилинозитол-3-киназой млекопитающих и VPS34, устраняют цитотоксичность рапамицина» . Мол Клеточная Биол . 13 (10): 6012–23. дои : 10.1128/MCB.13.10.6012 . ПМЦ   364661 . ПМИД   8413204 .
  19. ^ Перейти обратно: а б Магнусон Б., Эким Б., Фингар, округ Колумбия (январь 2012 г.). «Регуляция и функция рибосомальной протеинкиназы S6 (S6K) в сигнальных сетях mTOR». Биохимический журнал . 441 (1): 1–21. дои : 10.1042/BJ20110892 . ПМИД   22168436 . S2CID   12932678 .
  20. ^ Перейти обратно: а б Авраам Р.Т., Видеррехт Г.Дж. (1996). «Иммунофармакология рапамицина». Ежегодный обзор иммунологии . 14 : 483–510. doi : 10.1146/annurev.immunol.14.1.483 . ПМИД   8717522 .
  21. ^ Бирер Б.Е., Маттила П.С., Штандарт Р.Ф. и др. (декабрь 1990 г.). «Два различных пути передачи сигнала в Т-лимфоцитах ингибируются комплексами, образующимися между иммунофилином и FK506 или рапамицином» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (23): 9231–5. Бибкод : 1990PNAS...87.9231B . дои : 10.1073/pnas.87.23.9231 . ПМЦ   55138 . ПМИД   2123553 .
  22. ^ Бирер Б.Е., Сомерс П.К., Уэндлесс Т.Дж. и др. (октябрь 1990 г.). «Исследование иммунодепрессивного действия с помощью неприродного иммунофилинового лиганда». Наука . 250 (4980): 556–9. Бибкод : 1990Sci...250..556B . дои : 10.1126/science.1700475 . ПМИД   1700475 . S2CID   11123023 .
  23. ^ Дюмон Ф.Дж., Мелино М.Р., Старух М.Дж. и др. (февраль 1990 г.). «Имуносупрессивные макролиды FK-506 и рапамицин действуют как реципрокные антагонисты в мышиных Т-клетках» . Дж Иммунол . 144 (4): 1418–24. дои : 10.4049/jimmunol.144.4.1418 . ПМИД   1689353 . S2CID   44256944 .
  24. ^ Дюмон Ф.Дж., Старух М.Ю., Копрак С.Л. и др. (январь 1990 г.). «Отличные механизмы подавления активации мышиных Т-клеток родственными макролидами FK-506 и рапамицином» . Дж Иммунол . 144 (1): 251–8. дои : 10.4049/jimmunol.144.1.251 . ПМИД   1688572 . S2CID   13201695 .
  25. ^ Хардинг М.В., Галат А., Юлинг Д.Е. и др. (октябрь 1989 г.). «Рецептор иммунодепрессанта FK506 представляет собой цис-транс-пептидилпролилизомеразу». Природа . 341 (6244): 758–60. Бибкод : 1989Natur.341..758H . дои : 10.1038/341758a0 . ПМИД   2477715 . S2CID   4349152 .
  26. ^ Фретц Х., Альберс М.В., Галат А. и др. (февраль 1991 г.). «Рапамицин и белки, связывающие FK506 (иммунофилины)». Журнал Американского химического общества . 113 (4): 1409–1411. дои : 10.1021/ja00004a051 .
  27. ^ Лю Дж., Фармер Дж.Д., Лейн В.С. и др. (август 1991 г.). «Кальцинеурин является общей мишенью комплексов циклофилин-циклоспорин А и FKBP-FK506». Клетка . 66 (4): 807–15. дои : 10.1016/0092-8674(91)90124-H . ПМИД   1715244 . S2CID   22094672 .
  28. ^ Кунц Дж., Энрикес Р., Шнайдер У. и др. (май 1993 г.). «Мишень рапамицина в дрожжах, TOR2, является важным гомологом фосфатидилинозитолкиназы, необходимым для прогрессирования G1». Клетка . 73 (3): 585–596. дои : 10.1016/0092-8674(93)90144-F . ПМИД   8387896 . S2CID   42926249 .
  29. ^ Хейтман Дж. (ноябрь 2015 г.). «Об открытии TOR как мишени рапамицина» . ПЛОС Патогены . 11 (11): e1005245. дои : 10.1371/journal.ppat.1005245 . ПМЦ   4634758 . ПМИД   26540102 .
  30. ^ Кеннеди Б.К., Ламминг Д.В. (2016). «Механистическая цель рапамицина: главный проводник метаболизма и старения» . Клеточный метаболизм . 23 (6): 990–1003. дои : 10.1016/j.cmet.2016.05.009 . ПМЦ   4910876 . ПМИД   27304501 .
  31. ^ «Символьный отчет для МТОР» . Данные HGNC для MTOR . Комитет по генной номенклатуре Хьюго . 1 сентября 2020 г. . Проверено 17 декабря 2020 г.
  32. ^ Токунага С., Ёсино К., Ёнезава К. (январь 2004 г.). «mTOR объединяет пути восприятия аминокислот и энергии». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 313 (2): 443–6. дои : 10.1016/j.bbrc.2003.07.019 . ПМИД   14684182 .
  33. ^ Випперман М.Ф., Монтроуз, округ Колумбия, Готто А.М. и др. (2019). «Цель рапамицина для млекопитающих: метаболический реостат для регулирования функции жировой ткани и здоровья сердечно-сосудистой системы» . Американский журнал патологии . 189 (3): 492–501. дои : 10.1016/j.ajpath.2018.11.013 . ПМК   6412382 . ПМИД   30803496 .
  34. ^ Биверс К.С., Ли Ф., Лю Л. и др. (август 2006 г.). «Куркумин ингибирует мишень опосредованных рапамицином сигнальных путей в раковых клетках млекопитающих». Международный журнал рака . 119 (4): 757–64. дои : 10.1002/ijc.21932 . ПМИД   16550606 . S2CID   25454463 .
  35. ^ Кеннеди Б.К., Ламминг Д.В. (июнь 2016 г.). «Механистическая цель рапамицина: главный проводник метаболизма и старения» . Клеточный метаболизм . 23 (6): 990–1003. дои : 10.1016/j.cmet.2016.05.009 . ПМЦ   4910876 . ПМИД   27304501 .
  36. ^ Хуан С., Хоутон П.Дж. (декабрь 2001 г.). «Механизмы устойчивости к рапамицинам». Обновления по лекарственной устойчивости . 4 (6): 378–91. дои : 10.1054/drup.2002.0227 . ПМИД   12030785 .
  37. ^ Перейти обратно: а б Хуанг С., Бьёрнсти М.А., Хоутон П.Дж. (2003). «Рапамицины: механизм действия и клеточная резистентность» . Биология и терапия рака . 2 (3): 222–32. дои : 10.4161/cbt.2.3.360 . ПМИД   12878853 .
  38. ^ Перейти обратно: а б Ингарджиола С., Туркето Дуарте Г., Робалья С. и др. (октябрь 2020 г.). «Растительная мишень рапамицина: обеспечение питания и метаболизма в фотосинтетических организмах» . Гены . 11 (11): 1285. doi : 10.3390/genes11111285 . ПМЦ   7694126 . ПМИД   33138108 .
  39. ^ Перейти обратно: а б Ши Л, Ву Ю, Шин Дж (июль 2018 г.). «TOR-сигнализация у растений: сохранение и инновации» . Разработка . 145 (13). дои : 10.1242/dev.160887 . ПМК   6053665 . ПМИД   29986898 .
  40. ^ Сюн Ю, Шин Дж (февраль 2014 г.). «Роль мишени сигнальных сетей рапамицина в росте и метаболизме растений» . Физиология растений . 164 (2): 499–512. дои : 10.1104/стр.113.229948 . ПМЦ   3912084 . ПМИД   24385567 .
  41. ^ Вулшлегер С., Ловит Р., Холл Миннесота (февраль 2006 г.). «Передача сигналов TOR в росте и метаболизме» . Клетка . 124 (3): 471–84. дои : 10.1016/j.cell.2006.01.016 . ПМИД   16469695 .
  42. ^ Бетц С., Холл Миннесота (ноябрь 2013 г.). «Где mTOR и что он там делает?» . Журнал клеточной биологии . 203 (4): 563–74. дои : 10.1083/jcb.201306041 . ПМЦ   3840941 . ПМИД   24385483 .
  43. ^ Груневуд М.Дж., Зварткруис Ф.Дж. (август 2013 г.). «Реб и Рэгс объединяются в лизосоме, чтобы активировать mTORC1». Труды Биохимического общества . 41 (4): 951–5. дои : 10.1042/bst20130037 . ПМИД   23863162 . S2CID   8237502 .
  44. ^ Эфеян А., Зонджу Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосом к болезни» . Тенденции молекулярной медицины . 18 (9): 524–33. doi : 10.1016/j.molmed.2012.05.007 . ПМЦ   3432651 . ПМИД   22749019 .
  45. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Ким Д.Х., Сарбасов Д.Д., Али С.М. и др. (июль 2002 г.). «mTOR взаимодействует с хищником, образуя чувствительный к питательным веществам комплекс, который передает сигналы механизму роста клеток» . Клетка . 110 (2): 163–75. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00808-5 . ПМИД   12150925 .
  46. ^ Ким Д.Х., Сарбасов Д.Д., Али С.М. и др. (апрель 2003 г.). «GbetaL, положительный регулятор рапамицин-чувствительного пути, необходимый для чувствительного к питательным веществам взаимодействия между хищником и mTOR» . Молекулярная клетка . 11 (4): 895–904. дои : 10.1016/S1097-2765(03)00114-X . ПМИД   12718876 .
  47. ^ Фанг Ю., Вилелла-Бах М., Бахманн Р. и др. (ноябрь 2001 г.). «Митогенная активация передачи сигналов mTOR, опосредованная фосфатидной кислотой». Наука . 294 (5548): 1942–5. Бибкод : 2001Sci...294.1942F . дои : 10.1126/science.1066015 . ПМИД   11729323 . S2CID   44444716 .
  48. ^ Бонд П. (март 2016 г.). «Краткий обзор регулирования mTORC1 факторами роста, энергетическим статусом, аминокислотами и механическими стимулами» . Дж. Межд. Соц. Спортивный Нутр . 13 :8. дои : 10.1186/s12970-016-0118-y . ПМЦ   4774173 . ПМИД   26937223 .
  49. ^ Перейти обратно: а б с Фриас М.А., Торин С.С., Яффе Дж.Д. и др. (сентябрь 2006 г.). «mSin1 необходим для фосфорилирования Akt/PKB, и его изоформы определяют три различных mTORC2» . Современная биология . 16 (18): 1865–70. Бибкод : 2006CBio...16.1865F . дои : 10.1016/j.cub.2006.08.001 . ПМИД   16919458 .
  50. ^ Перейти обратно: а б с д и Сарбасов Д.Д., Али С.М., Ким Д.Х. и др. (июль 2004 г.). «Rictor, новый партнер по связыванию mTOR, определяет нечувствительный к рапамицину и независимый от хищников путь, который регулирует цитоскелет» . Современная биология . 14 (14): 1296–302. Бибкод : 2004CBio...14.1296D . дои : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . ПМИД   15268862 .
  51. ^ Бетц С., Страчка Д., Прешианотто-Башонг С. и др. (июль 2013 г.). «Особенная статья: передача сигналов комплекса mTOR 2-Akt на мембранах эндоплазматического ретикулума, связанных с митохондриями (MAM), регулирует физиологию митохондрий» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (31): 12526–34. дои : 10.1073/pnas.1302455110 . ПМК   3732980 . ПМИД   23852728 .
  52. ^ Перейти обратно: а б Сарбасов Д.Д., Гертин Д.А., Али С.М. и др. (февраль 2005 г.). «Фосфорилирование и регуляция Akt/PKB комплексом rictor-mTOR». Наука . 307 (5712): 1098–101. Бибкод : 2005Sci...307.1098S . дои : 10.1126/science.1106148 . ПМИД   15718470 . S2CID   45837814 .
  53. ^ Стивенс Л., Андерсон К., Стоко Д. и др. (январь 1998 г.). «Киназы протеинкиназы B, которые опосредуют фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфат-зависимую активацию протеинкиназы B». Наука . 279 (5351): 710–4. Бибкод : 1998Sci...279..710S . дои : 10.1126/science.279.5351.710 . ПМИД   9445477 .
  54. ^ Карози Дж.М., Фурье С., Бенсалем Дж. и др. (2022). «Ось mTOR-лизосома в центре старения» . Открытая биография FEBS . 12 (4): 739–757. дои : 10.1002/2211-5463.13347 . ПМЦ   8972043 . ПМИД   34878722 .
  55. ^ Чжоу С, Тан X, Чен Х (2018). «Сиртуины и инсулинорезистентность» . Границы эндокринологии . 9 : 748. дои : 10.3389/fendo.2018.00748 . ПМК   6291425 . ПМИД   30574122 .
  56. ^ Бэкл Дж.Дж., Чен Н., Винер Д.А. (2023). «Хроническое воспаление и признаки старения» . Молекулярный метаболизм . 74 : 101755. doi : 10.1016/j.molmet.2023.101755 . ПМЦ   10359950 . ПМИД   37329949 .
  57. ^ Перейти обратно: а б Ламминг Д.В., Йе Л., Катаджисто П. и др. (март 2012 г.). «Рапамицин-индуцированная инсулинорезистентность опосредована потерей mTORC2 и не связана с долголетием» . Наука . 335 (6076): 1638–43. Бибкод : 2012Sci...335.1638L . дои : 10.1126/science.1215135 . ПМК   3324089 . ПМИД   22461615 .
  58. ^ Зинзалла В., Страчка Д., Опплигер В. и др. (март 2011 г.). «Активация mTORC2 путем ассоциации с рибосомой» . Клетка . 144 (5): 757–68. дои : 10.1016/j.cell.2011.02.014 . ПМИД   21376236 .
  59. ^ Чжан Ф., Чжан Х., Ли М. и др. (ноябрь 2010 г.). «Компонент комплекса mTOR Rictor взаимодействует с PKCzeta и регулирует метастазирование раковых клеток» . Исследования рака . 70 (22): 9360–70. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-10-0207 . ПМИД   20978191 .
  60. ^ Гертин Д.А., Стивенс Д.М., Торин CC и др. (декабрь 2006 г.). «Абляция у мышей компонентов mTORC raptor, rictor или mLST8 показывает, что mTORC2 необходим для передачи сигналов Akt-FOXO и PKCalpha, но не S6K1» . Развивающая клетка . 11 (6): 859–71. дои : 10.1016/j.devcel.2006.10.007 . ПМИД   17141160 .
  61. ^ Гу Ю, Линднер Дж, Кумар А и др. (март 2011 г.). «Rictor/mTORC2 необходим для поддержания баланса между пролиферацией бета-клеток и их размером» . Диабет . 60 (3): 827–37. дои : 10.2337/db10-1194 . ПМК   3046843 . ПМИД   21266327 .
  62. ^ Ламминг Д.В., Демиркан Г., Бойлан Дж.М. и др. (январь 2014 г.). «Передача сигналов в печени посредством механистической мишени комплекса рапамицина 2 (mTORC2)» . Журнал ФАСЭБ . 28 (1): 300–15. дои : 10.1096/fj.13-237743 . ПМЦ   3868844 . ПМИД   24072782 .
  63. ^ Кумар А., Лоуренс Дж.К., Юнг Д.И. и др. (июнь 2010 г.). «Специфическое для жировых клеток удаление риктора у мышей нарушает регулируемый инсулином метаболизм жировых клеток и глюкозы и липидов во всем организме» . Диабет . 59 (6): 1397–406. дои : 10.2337/db09-1061 . ПМК   2874700 . ПМИД   20332342 .
  64. ^ Ламминг Д.В., Михайлова М.М., Катаджисто П. и др. (октябрь 2014 г.). «Истощение Rictor, важного белкового компонента mTORC2, сокращает продолжительность жизни мужчин» . Стареющая клетка . 13 (5): 911–7. дои : 10.1111/acel.12256 . ПМК   4172536 . ПМИД   25059582 .
  65. ^ Фельдман М.Е., Апсель Б., Уотила А. и др. (февраль 2009 г.). «Ингибиторы активного центра mTOR нацелены на устойчивые к рапамицину результаты mTORC1 и mTORC2» . ПЛОС Биология . 7 (2): е38. дои : 10.1371/journal.pbio.1000038 . ПМЦ   2637922 . ПМИД   19209957 .
  66. ^ Ву Дж., Лю Дж., Чен Э.Б. и др. (сентябрь 2013 г.). «Увеличение продолжительности жизни млекопитающих, а также сегментарное и тканеспецифическое замедление старения после генетического снижения экспрессии mTOR» . Отчеты по ячейкам . 4 (5): 913–20. дои : 10.1016/j.celrep.2013.07.030 . ПМЦ   3784301 . ПМИД   23994476 .
  67. ^ Лоулор М.А., Мора А., Эшби П.Р. и др. (июль 2002 г.). «Основная роль PDK1 в регуляции размера и развития клеток у мышей» . Журнал ЭМБО . 21 (14): 3728–38. дои : 10.1093/emboj/cdf387 . ПМК   126129 . ПМИД   12110585 .
  68. ^ Ян З.З., Чопп О., Бодри А. и др. (апрель 2004 г.). «Физиологические функции протеинкиназы В/Акт». Труды Биохимического общества . 32 (Часть 2): 350–4. дои : 10.1042/BST0320350 . ПМИД   15046607 .
  69. ^ Нодзима А., Ямасита М., Ёсида Ю. и др. (01.01.2013). «Гаплонедостаточность akt1 продлевает продолжительность жизни мышей» . ПЛОС ОДИН . 8 (7): e69178. Бибкод : 2013PLoSO...869178N . дои : 10.1371/journal.pone.0069178 . ПМЦ   3728301 . ПМИД   23935948 .
  70. ^ Креспо Дж.Л., Холл Миннесота (декабрь 2002 г.). «Выяснение передачи сигналов TOR и действия рапамицина: уроки Saccharomyces cerevisiae» . Обзоры микробиологии и молекулярной биологии . 66 (4): 579–91, оглавление. doi : 10.1128/mmbr.66.4.579-591.2002 . ПМК   134654 . ПМИД   12456783 .
  71. ^ Питер Г.Дж., Дюринг Л., Ахмед А. (март 2006 г.). «Репрессия углеродных катаболитов регулирует проникновение аминокислот в Saccharomyces cerevisiae через сигнальный путь TOR» . Журнал биологической химии . 281 (9): 5546–52. дои : 10.1074/jbc.M513842200 . ПМИД   16407266 .
  72. ^ Перейти обратно: а б Пауэрс Р.В., Каберлейн М., Колдуэлл С.Д. и др. (январь 2006 г.). «Продление хронологической продолжительности жизни дрожжей за счет снижения передачи сигналов пути TOR» . Гены и развитие . 20 (2): 174–84. дои : 10.1101/gad.1381406 . ПМЦ   1356109 . ПМИД   16418483 .
  73. ^ Перейти обратно: а б Каберляйн М., Пауэрс Р.В., Штеффен К.К. и др. (ноябрь 2005 г.). «Регуляция репликативной продолжительности жизни дрожжей с помощью TOR и Sch9 в ответ на питательные вещества». Наука . 310 (5751): 1193–6. Бибкод : 2005Sci...310.1193K . дои : 10.1126/science.1115535 . ПМИД   16293764 . S2CID   42188272 .
  74. ^ Цзя К., Чен Д., Риддл Д.Л. (август 2004 г.). «Путь TOR взаимодействует с сигнальным путем инсулина, регулируя развитие, метаболизм и продолжительность жизни личинок C. elegans». Разработка . 131 (16): 3897–906. дои : 10.1242/dev.01255 . ПМИД   15253933 . S2CID   10377667 .
  75. ^ Капахи П., Зид Б.М., Харпер Т. и др. (май 2004 г.). «Регуляция продолжительности жизни дрозофилы путем модуляции генов сигнального пути TOR» . Современная биология . 14 (10): 885–90. Бибкод : 2004CBio...14..885K . дои : 10.1016/j.cub.2004.03.059 . ПМК   2754830 . ПМИД   15186745 .
  76. ^ Харрисон Д.Э., Стронг Р., Шарп З.Д. и др. (июль 2009 г.). «Рапамицин, вводимый в позднем возрасте, продлевает продолжительность жизни генетически гетерогенных мышей» . Природа . 460 (7253): 392–5. Бибкод : 2009Natur.460..392H . дои : 10.1038/nature08221 . ПМК   2786175 . ПМИД   19587680 .
  77. ^ Миллер Р.А., Харрисон Д.Э., Астл К.М. и др. (июнь 2014 г.). «Увеличение продолжительности жизни у мышей, опосредованное рапамицином, зависит от дозы и пола и метаболически отличается от диетических ограничений» . Стареющая клетка . 13 (3): 468–77. дои : 10.1111/acel.12194 . ПМК   4032600 . ПМИД   24341993 .
  78. ^ Фок В.К., Чен Ю., Боков А. и др. (01.01.2014). «У мышей, которых кормили рапамицином, продолжительность жизни увеличивается, что связано с серьезными изменениями в транскриптоме печени» . ПЛОС ОДИН . 9 (1): e83988. Бибкод : 2014PLoSO...983988F . дои : 10.1371/journal.pone.0083988 . ПМЦ   3883653 . ПМИД   24409289 .
  79. ^ Арриола Апело С.И., Пампер С.П., Баар Э.Л. и др. (июль 2016 г.). «Периодическое введение рапамицина продлевает продолжительность жизни самок мышей C57BL/6J» . Журналы геронтологии. Серия А, Биологические и медицинские науки . 71 (7): 876–81. дои : 10.1093/gerona/glw064 . ПМЦ   4906329 . ПМИД   27091134 .
  80. ^ Попович ИГ, Анисимов ВН, Забежинский МА и др. (май 2014 г.). «Продление продолжительности жизни и профилактика рака у трансгенных мышей HER-2/neu, получавших низкие прерывистые дозы рапамицина» . Биология и терапия рака . 15 (5): 586–92. дои : 10.4161/cbt.28164 . ПМК   4026081 . ПМИД   24556924 .
  81. ^ Баар Э.Л., Карбахал К.А., Онг И.М. и др. (февраль 2016 г.). «Поло- и тканеспецифичные изменения в передаче сигналов mTOR с возрастом у мышей C57BL/6J» . Стареющая клетка . 15 (1): 155–66. дои : 10.1111/acel.12425 . ПМЦ   4717274 . ПМИД   26695882 .
  82. ^ Кэрон А., Ричард Д., Лапланте М. (июль 2015 г.). «Роль комплексов mTOR в метаболизме липидов». Ежегодный обзор питания . 35 : 321–48. doi : 10.1146/annurev-nutr-071714-034355 . ПМИД   26185979 .
  83. ^ Кота Д., Пру К., Смит К.А. и др. (май 2006 г.). «Передача сигналов mTOR в гипоталамуса регулирует потребление пищи». Наука . 312 (5775): 927–30. Бибкод : 2006Sci...312..927C . дои : 10.1126/science.1124147 . ПМИД   16690869 . S2CID   6526786 .
  84. ^ Перейти обратно: а б Криете А., Босл В.Дж., Букер Г. (июнь 2010 г.). «Модель старения клеточных систем, основанная на правилах, с использованием мотивов петли обратной связи, опосредованных реакциями на стресс» . PLOS Вычислительная биология . 6 (6): e1000820. Бибкод : 2010PLSCB...6E0820K . дои : 10.1371/journal.pcbi.1000820 . ПМЦ   2887462 . ПМИД   20585546 .
  85. ^ Перейти обратно: а б Шике С.М., Филлипс Д., Маккой Дж.П. и др. (сентябрь 2006 г.). «Мишень пути рапамицина (mTOR) у млекопитающих регулирует потребление кислорода и окислительную способность митохондрий» . Журнал биологической химии . 281 (37): 27643–52. дои : 10.1074/jbc.M603536200 . ПМИД   16847060 .
  86. ^ Есенкызы А, Салиев Т, Жаналиева М и др. (2020). «Полифенолы как миметики ограничения калорий и индукторы аутофагии в исследованиях старения» . Питательные вещества . 12 (5): 1344. дои : 10.3390/nu12051344 . ПМЦ   7285205 . ПМИД   32397145 .
  87. ^ Перейти обратно: а б Лаберж Р., Сан Ю., Орьяло А.В. и др. (2015). «MTOR регулирует секреторный фенотип, связанный с протуморогенным старением, путем стимулирования трансляции IL1A» . Природная клеточная биология . 17 (8): 1049–1061. дои : 10.1038/ncb3195 . ПМЦ   4691706 . ПМИД   26147250 .
  88. ^ Ван Р., Ю З., Сунчу Б. и др. (2017). «Рапамицин ингибирует секреторный фенотип стареющих клеток с помощью Nrf2-независимого механизма» . Стареющая клетка . 16 (3): 564–574. дои : 10.1111/acel.12587 . ПМК   5418203 . ПМИД   28371119 .
  89. ^ Ван Р., Сунчу Б., Перес VI (2017). «Рапамицин и ингибирование секреторного фенотипа». Экспериментальная геронтология . 94 : 89–92. дои : 10.1016/j.exger.2017.01.026 . ПМИД   28167236 . S2CID   4960885 .
  90. ^ Вайххарт Т (2018). «mTOR как регулятор продолжительности жизни, старения и клеточного старения: мини-обзор» . Геронтология . 84 (2): 127–134. дои : 10.1159/000484629 . ПМК   6089343 . ПМИД   29190625 .
  91. ^ Сюй К., Лю П., Вэй В. (декабрь 2014 г.). «Передача сигналов mTOR в онкогенезе» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1846 (2): 638–54. дои : 10.1016/j.bbcan.2014.10.007 . ПМК   4261029 . ПМИД   25450580 .
  92. ^ Гертен Д.А., Сабатини Д.М. (август 2005 г.). «Расширяющаяся роль mTOR при раке». Тенденции молекулярной медицины . 11 (8): 353–61. doi : 10.1016/j.molmed.2005.06.007 . ПМИД   16002336 .
  93. ^ Популо Х., Лопес Х.М., Соареш П. (2012). «Сигнальный путь mTOR при раке человека» . Международный журнал молекулярных наук . 13 (2): 1886–918. дои : 10.3390/ijms13021886 . ПМК   3291999 . ПМИД   22408430 .
  94. ^ Истон Дж. Б., Хоутон П. Дж. (октябрь 2006 г.). «mTOR и терапия рака». Онкоген . 25 (48): 6436–46. дои : 10.1038/sj.onc.1209886 . ПМИД   17041628 . S2CID   19250234 .
  95. ^ Зонджу Р., Эфеян А., Сабатини Д.М. (январь 2011 г.). «mTOR: от интеграции сигналов роста к раку, диабету и старению» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 12 (1): 21–35. дои : 10.1038/nrm3025 . ПМК   3390257 . ПМИД   21157483 .
  96. ^ Томас Г.В., Тран С., Меллингхофф И.К. и др. (январь 2006 г.). «Фактор, индуцируемый гипоксией, определяет чувствительность к ингибиторам mTOR при раке почки». Природная медицина . 12 (1): 122–7. дои : 10.1038/nm1337 . ПМИД   16341243 . S2CID   1853822 .
  97. ^ Немазаный И., Эспейяк С., Пенде М. и др. (август 2013 г.). «Роль передачи сигналов PI3K, mTOR и Akt2 в онкогенезе печени посредством контроля экспрессии PKM2». Труды Биохимического общества . 41 (4): 917–22. дои : 10.1042/BST20130034 . ПМИД   23863156 .
  98. ^ Тан Г., Гудснук К., Куо Ш. и др. (сентябрь 2014 г.). «Утрата mTOR-зависимой макроаутофагии вызывает аутистический дефицит синаптической обрезки» . Нейрон . 83 (5): 1131–43. дои : 10.1016/j.neuron.2014.07.040 . ПМК   4159743 . ПМИД   25155956 .
  99. ^ Рознер М., Ханнедер М., Сигел Н. и др. (июнь 2008 г.). «Путь mTOR и его роль в генетических заболеваниях человека». Мутационные исследования . 659 (3): 284–92. дои : 10.1016/j.mrrev.2008.06.001 . ПМИД   18598780 .
  100. ^ Ли X, Алафузофф I, Сойнинен Х и др. (август 2005 г.). «Уровни mTOR и его нижестоящих мишеней для киназы 4E-BP1, eEF2 и eEF2 во взаимосвязи с тау в мозге при болезни Альцгеймера». Журнал ФЭБС . 272 (16): 4211–20. дои : 10.1111/j.1742-4658.2005.04833.x . ПМИД   16098202 . S2CID   43085490 .
  101. ^ Чано Т., Окабе Х., Хулетт С.М. (сентябрь 2007 г.). «Недостаточность RB1CC1 вызывает атрофию нейронов за счет изменения передачи сигналов mTOR и участвует в патологии болезни Альцгеймера». Исследования мозга . 1168 (1168): 97–105. дои : 10.1016/j.brainres.2007.06.075 . ПМИД   17706618 . S2CID   54255848 .
  102. ^ Селькое DJ (сентябрь 2008 г.). «Растворимые олигомеры бета-амилоидного белка ухудшают синаптическую пластичность и поведение» . Поведенческие исследования мозга . 192 (1): 106–13. дои : 10.1016/j.bbr.2008.02.016 . ПМК   2601528 . ПМИД   18359102 .
  103. ^ Перейти обратно: а б Оддо С. (январь 2012 г.). «Роль передачи сигналов mTOR при болезни Альцгеймера» . Границы бионауки . 4 (1): 941–52. дои : 10.2741/s310 . ПМЦ   4111148 . ПМИД   22202101 .
  104. ^ Перейти обратно: а б Ан У.Л., Коуберн Р.Ф., Ли Л. и др. (август 2003 г.). «Повышающая регуляция фосфорилированной/активированной киназы S6 p70 и ее связь с нейрофибриллярной патологией при болезни Альцгеймера» . Американский журнал патологии . 163 (2): 591–607. дои : 10.1016/S0002-9440(10)63687-5 . ПМК   1868198 . ПМИД   12875979 .
  105. ^ Чжан Ф., Бехарри З.М., Харрис Т.Е. и др. (май 2009 г.). «Протеинкиназа PIM1 регулирует фосфорилирование PRAS40 и активность mTOR в клетках FDCP1». Биология и терапия рака . 8 (9): 846–53. дои : 10.4161/cbt.8.9.8210 . ПМИД   19276681 . S2CID   22153842 .
  106. ^ Ку Э.Х., Скваццо С.Л. (июль 1994 г.). «Доказательства того, что производство и высвобождение бета-амилоидного белка осуществляется эндоцитарным путем» . Журнал биологической химии . 269 ​​(26): 17386–9. дои : 10.1016/S0021-9258(17)32449-3 . ПМИД   8021238 .
  107. ^ Перейти обратно: а б с Каккамо А., Маджумдер С., Ричардсон А. и др. (апрель 2010 г.). «Молекулярное взаимодействие между мишенью рапамицина (mTOR), бета-амилоида и тау у млекопитающих: влияние на когнитивные нарушения» . Журнал биологической химии . 285 (17): 13107–20. дои : 10.1074/jbc.M110.100420 . ПМК   2857107 . ПМИД   20178983 .
  108. ^ Лафай-Шебасье С., Паккалин М., Пейдж G и др. (июль 2005 г.). «Изменение передачи сигналов mTOR/p70S6k под воздействием Абета, а также в трансгенных моделях APP-PS1 и у пациентов с болезнью Альцгеймера» . Журнал нейрохимии . 94 (1): 215–25. дои : 10.1111/j.1471-4159.2005.03187.x . ПМИД   15953364 . S2CID   8464608 .
  109. ^ Перейти обратно: а б с д Каккамо А., Мальдонадо М.А., Маджумдер С. и др. (март 2011 г.). «Естественно секретируемый бета-амилоид увеличивает активность рапамицина (mTOR) у млекопитающих посредством механизма, опосредованного PRAS40» . Журнал биологической химии . 286 (11): 8924–32. дои : 10.1074/jbc.M110.180638 . ПМК   3058958 . ПМИД   21266573 .
  110. ^ Санчак Ю., Торин С.С., Петерсон Т.Р. и др. (март 2007 г.). «PRAS40 представляет собой регулируемый инсулином ингибитор протеинкиназы mTORC1» . Молекулярная клетка . 25 (6): 903–15. doi : 10.1016/j.molcel.2007.03.003 . ПМИД   17386266 .
  111. ^ Ван Л., Харрис Т.Э., Рот Р.А. и др. (июль 2007 г.). «PRAS40 регулирует активность киназы mTORC1, действуя как прямой ингибитор связывания субстрата» . Журнал биологической химии . 282 (27): 20036–44. дои : 10.1074/jbc.M702376200 . ПМИД   17510057 .
  112. ^ Пей Джей-Джей, Хьюгон Дж (декабрь 2008 г.). «mTOR-зависимая передача сигналов при болезни Альцгеймера» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 12 (6Б): 2525–32. дои : 10.1111/j.1582-4934.2008.00509.x . ПМЦ   3828871 . ПМИД   19210753 .
  113. ^ Меске В., Альберт Ф., Ом Т.Г. (январь 2008 г.). «Сочетание мишени рапамицина у млекопитающих с сигнальным путем фосфоинозитид-3-киназы регулирует фосфорилирование тау-киназы-3, зависимое от протеинфосфатазы 2А и гликогенсинтазы-3» . Журнал биологической химии . 283 (1): 100–9. дои : 10.1074/jbc.M704292200 . ПМИД   17971449 .
  114. ^ Янссенс В., Горис Дж. (февраль 2001 г.). «Протеинфосфатаза 2А: высокорегулируемое семейство серин/треонинфосфатаз, участвующих в росте клеток и передаче сигналов» . Биохимический журнал . 353 (Часть 3): 417–39. дои : 10.1042/0264-6021:3530417 . ПМЦ   1221586 . ПМИД   11171037 .
  115. ^ Морита Т., Собу К. (октябрь 2009 г.). «Спецификация нейрональной полярности, регулируемой локальной трансляцией CRMP2 и тау по пути mTOR-p70S6K» . Журнал биологической химии . 284 (40): 27734–45. дои : 10.1074/jbc.M109.008177 . ПМЦ   2785701 . ПМИД   19648118 .
  116. ^ Пуйгерманаль Э., Марсикано Г., Бускетс-Гарсия А. и др. (сентябрь 2009 г.). «Каннабиноидная модуляция долговременной памяти гиппокампа опосредуется передачей сигналов mTOR». Природная неврология . 12 (9): 1152–8. дои : 10.1038/nn.2369 . ПМИД   19648913 . S2CID   9584832 .
  117. ^ Тишмейер В., Шикник Х., Краус М. и др. (август 2003 г.). «Чувствительная к рапамицину передача сигналов в долгосрочной консолидации памяти, зависимой от слуховой коры». Европейский журнал неврологии . 18 (4): 942–50. дои : 10.1046/j.1460-9568.2003.02820.x . ПМИД   12925020 . S2CID   2780242 .
  118. ^ Хёффер Калифорния, Кланн Э (февраль 2010 г.). «Сигнализация mTOR: на перекрестке пластичности, памяти и болезней» . Тенденции в нейронауках . 33 (2): 67–75. дои : 10.1016/j.tins.2009.11.003 . ПМК   2821969 . ПМИД   19963289 .
  119. ^ Келлехер Р.Дж., Говиндараджан А., Юнг Х.И. и др. (февраль 2004 г.). «Трансляционный контроль посредством передачи сигналов MAPK в долгосрочной синаптической пластичности и памяти» . Клетка . 116 (3): 467–79. дои : 10.1016/S0092-8674(04)00115-1 . ПМИД   15016380 .
  120. ^ Энингер Д., Хан С., Шилянски С. и др. (август 2008 г.). «Обращение дефицита обучения в мышиной модели туберозного склероза Tsc2 +/-» . Природная медицина . 14 (8): 843–8. дои : 10.1038/nm1788 . ПМК   2664098 . ПМИД   18568033 .
  121. ^ Морено Дж.А., Рэдфорд Х., Перетти Д. и др. (май 2012 г.). «Устойчивая репрессия трансляции eIF2α-P опосредует прионную нейродегенерацию» . Природа . 485 (7399): 507–11. Бибкод : 2012Natur.485..507M . дои : 10.1038/nature11058 . ПМК   3378208 . ПМИД   22622579 .
  122. ^ Диас-Троя С., Перес-Перес М.Э., Флоренсио Ф.Дж. и др. (октябрь 2008 г.). «Роль TOR в регуляции аутофагии от дрожжей до растений и млекопитающих» . Аутофагия . 4 (7): 851–65. дои : 10.4161/авто.6555 . ПМИД   18670193 .
  123. ^ МакКрей Б.А., Тейлор Дж.П. (декабрь 2008 г.). «Роль аутофагии в возрастной нейродегенерации». Нейросигналы . 16 (1): 75–84. дои : 10.1159/000109761 . ПМИД   18097162 . S2CID   13591350 .
  124. ^ Недельский Н.Б., Тодд П.К., Тейлор Дж.П. (декабрь 2008 г.). «Аутофагия и система убиквитин-протеасома: участники нейропротекции» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1782 (12): 691–9. дои : 10.1016/j.bbadis.2008.10.002 . ПМЦ   2621359 . ПМИД   18930136 .
  125. ^ Рубинштейн, округ Колумбия (октябрь 2006 г.). «Роль путей внутриклеточной деградации белков в нейродегенерации». Природа . 443 (7113): 780–6. Бибкод : 2006Natur.443..780R . дои : 10.1038/nature05291 . ПМИД   17051204 . S2CID   4411895 .
  126. ^ Оддо С. (апрель 2008 г.). «Убиквитин-протеасомная система при болезни Альцгеймера» . Журнал клеточной и молекулярной медицины . 12 (2): 363–73. дои : 10.1111/j.1582-4934.2008.00276.x . ПМЦ   3822529 . ПМИД   18266959 .
  127. ^ Ли X, Ли Х, Ли XJ (ноябрь 2008 г.). «Внутриклеточная деградация неправильно свернутых белков при полиглутаминовых нейродегенеративных заболеваниях» . Обзоры исследований мозга . 59 (1): 245–52. дои : 10.1016/j.brainresrev.2008.08.003 . ПМЦ   2577582 . ПМИД   18773920 .
  128. ^ Каккамо А., Маджумдер С., Денг Дж.Дж. и др. (октябрь 2009 г.). «Рапамицин спасает неправильную локализацию TDP-43 и связанную с ней низкомолекулярную нестабильность нейрофиламентов» . Журнал биологической химии . 284 (40): 27416–24. дои : 10.1074/jbc.M109.031278 . ПМЦ   2785671 . ПМИД   19651785 .
  129. ^ Равикумар Б., Вашер С., Бергер З. и др. (июнь 2004 г.). «Ингибирование mTOR вызывает аутофагию и снижает токсичность экспансии полиглутамина на моделях болезни Хантингтона на мухах и мышах» . Природная генетика . 36 (6): 585–95. дои : 10.1038/ng1362 . ПМИД   15146184 .
  130. ^ Рами А. (октябрь 2009 г.). «Обзор: аутофагия при нейродегенерации: пожарный и/или поджигатель?» . Невропатология и прикладная нейробиология . 35 (5): 449–61. дои : 10.1111/j.1365-2990.2009.01034.x . ПМИД   19555462 .
  131. ^ Фёлкль, Саймон и др. «Гиперактивный путь mTOR способствует лимфопролиферации и аномальной дифференцировке при аутоиммунном лимфопролиферативном синдроме». Кровь, Журнал Американского общества гематологии 128.2 (2016): 227-238. https://doi.org/10.1182/blood-2015-11-685024
  132. ^ Аренас, Дэниел Дж. и др. «Повышенная активация mTOR при идиопатической мультицентрической болезни Кастлемана». Кровь 135.19 (2020): 1673–1684. https://doi.org/10.1182/blood.2019002792
  133. ^ Эль-Салем, Моуна и др. «Конститутивная активация сигнального пути mTOR при посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваниях». Лабораторные исследования 87.1 (2007): 29-39. https://doi.org/10.1038/labinvest.3700494
  134. ^ Перейти обратно: а б с д Брук М.С., Уилкинсон Д.Д., Филлипс Б.Е. и др. (январь 2016 г.). «Гомеостаз и пластичность скелетных мышц в молодости и старении: влияние питания и физических упражнений» . Акта Физиологика . 216 (1): 15–41. дои : 10.1111/apha.12532 . ПМЦ   4843955 . ПМИД   26010896 .
  135. ^ Перейти обратно: а б Бриошь Т., Пагано А.Ф., Пи Дж. и др. (апрель 2016 г.). «Мышечное истощение и старение: экспериментальные модели, жировые инфильтраты и профилактика» (PDF) . Молекулярные аспекты медицины . 50 : 56–87. дои : 10.1016/j.mam.2016.04.006 . ПМИД   27106402 . S2CID   29717535 .
  136. ^ Драммонд М.Дж., Дрейер Х.К., Фрай К.С. и др. (апрель 2009 г.). «Пищевая и сократительная регуляция синтеза белка скелетных мышц человека и передачи сигналов mTORC1» . Журнал прикладной физиологии . 106 (4): 1374–84. doi : 10.1152/japplphysicalol.91397.2008 . ПМК   2698645 . ПМИД   19150856 .
  137. ^ Сальто Р., Вильчес Х.Д., Хирон, доктор медицинских наук и др. (2015). «β-Гидрокси-β-метилбутират (HMB) способствует росту нейритов в клетках Neuro2a» . ПЛОС ОДИН . 10 (8): e0135614. Бибкод : 2015PLoSO..1035614S . дои : 10.1371/journal.pone.0135614 . ПМЦ   4534402 . ПМИД   26267903 .
  138. ^ Кугиас Д.Г., Нолан С.О., Косс В.А. и др. (апрель 2016 г.). «Бета-гидрокси-бета-метилбутират смягчает эффекты старения в дендритном дереве пирамидных нейронов медиальной префронтальной коры как самцов, так и самок крыс». Нейробиология старения . 40 : 78–85. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2016.01.004 . ПМИД   26973106 . S2CID   3953100 .
  139. ^ Перейти обратно: а б Филлипс С.М. (май 2014 г.). «Краткий обзор важнейших процессов мышечной гипертрофии, вызванной физическими упражнениями» . Спорт Мед . 44 (Приложение 1): S71–S77. дои : 10.1007/s40279-014-0152-3 . ПМК   4008813 . ПМИД   24791918 .
  140. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Цзя Дж., Абуду Ю.П., Клод-Топен А. и др. (апрель 2018 г.). «Галектины контролируют mTOR в ответ на повреждение эндомембраны» . Молекулярная клетка . 70 (1): 120–135.e8. дои : 10.1016/j.molcel.2018.03.009 . ПМК   5911935 . ПМИД   29625033 .
  141. ^ Нода Т., Осуми Ю. (февраль 1998 г.). «Tor, гомолог фосфатидилинозитолкиназы, контролирует аутофагию у дрожжей» . Журнал биологической химии . 273 (7): 3963–6. дои : 10.1074/jbc.273.7.3963 . ПМИД   9461583 .
  142. ^ Дубулоз Ф., Делош О., Ванке В. и др. (июль 2005 г.). «Белковые комплексы TOR и EGO управляют микроаутофагией у дрожжей» . Молекулярная клетка . 19 (1): 15–26. doi : 10.1016/j.molcel.2005.05.020 . ПМИД   15989961 .
  143. ^ Перейти обратно: а б Гэнли И.Г., Лам дю Х., Ван Дж. и др. (май 2009 г.). «Комплекс ULK1.ATG13.FIP200 опосредует передачу сигналов mTOR и необходим для аутофагии» . Журнал биологической химии . 284 (18): 12297–305. дои : 10.1074/jbc.M900573200 . ПМЦ   2673298 . ПМИД   19258318 .
  144. ^ Перейти обратно: а б Юнг Ч., Джун CB, Ро Ш. и др. (апрель 2009 г.). «Комплексы ULK-Atg13-FIP200 опосредуют передачу сигналов mTOR в механизмы аутофагии» . Молекулярная биология клетки . 20 (7): 1992–2003. дои : 10.1091/mbc.e08-12-1249 . ПМК   2663920 . ПМИД   19225151 .
  145. ^ Перейти обратно: а б Хосокава Н., Хара Т., Кайдзука Т. и др. (апрель 2009 г.). «Питательно-зависимая ассоциация mTORC1 с комплексом ULK1-Atg13-FIP200, необходимая для аутофагии» . Молекулярная биология клетки . 20 (7): 1981–91. дои : 10.1091/mbc.e08-12-1248 . ПМК   2663915 . ПМИД   19211835 .
  146. ^ Хасегава Дж., Маэдзима И., Ивамото Р. и др. (март 2015 г.). «Селективная аутофагия: лизофагия» . Методы . 75 : 128–32. дои : 10.1016/j.ymeth.2014.12.014 . ПМИД   25542097 .
  147. ^ Фрайберг М., Элазар З. (октябрь 2016 г.). «Комплекс TRIM16-галактин3 опосредует аутофагию поврежденных эндомембран» . Развивающая клетка . 39 (1): 1–2. дои : 10.1016/j.devcel.2016.09.025 . ПМИД   27728777 .
  148. ^ Перейти обратно: а б с Чаухан С., Кумар С., Джайн А. и др. (октябрь 2016 г.). «TRIMs и галектины сотрудничают во всем мире, а TRIM16 и галектин-3 совместно направляют аутофагию в гомеостазе повреждения эндомембраны» . Развивающая клетка . 39 (1): 13–27. дои : 10.1016/j.devcel.2016.08.003 . ПМК   5104201 . ПМИД   27693506 .
  149. ^ Нисимура Т., Кайдзука Т., Кэдвелл К. и др. (март 2013 г.). «FIP200 регулирует нацеливание Atg16L1 на изолирующую мембрану» . Отчеты ЭМБО . 14 (3): 284–91. дои : 10.1038/embor.2013.6 . ПМК   3589088 . ПМИД   23392225 .
  150. ^ Гаммо Н., Флори О., Оверхольцер М. и др. (февраль 2013 г.). «Взаимодействие между FIP200 и ATG16L1 различает комплексно-зависимую и независимую аутофагию ULK1» . Структурная и молекулярная биология природы . 20 (2): 144–9. дои : 10.1038/nsmb.2475 . ПМК   3565010 . ПМИД   23262492 .
  151. ^ Перейти обратно: а б с Фудзита Н., Морита Э., Ито Т. и др. (октябрь 2013 г.). «Привлечение аутофагического механизма в эндосомы во время инфекции опосредовано убиквитином» . Журнал клеточной биологии . 203 (1): 115–28. дои : 10.1083/jcb.201304188 . ПМЦ   3798248 . ПМИД   24100292 .
  152. ^ Пак Дж.М., Юнг Ч.Х., Со М. и др. (03.03.2016). «Комплекс ULK1 опосредует передачу сигналов MTORC1 механизму инициации аутофагии посредством связывания и фосфорилирования ATG14» . Аутофагия . 12 (3): 547–64. дои : 10.1080/15548627.2016.1140293 . ПМК   4835982 . ПМИД   27046250 .
  153. ^ Дули Х.К., Рази М., Полсон Х.Э. и др. (июль 2014 г.). «WIPI2 связывает конъюгацию LC3 с PI3P, образованием аутофагосом и выведением патогенов путем рекрутирования Atg12-5-16L1» . Молекулярная клетка . 55 (2): 238–52. doi : 10.1016/j.molcel.2014.05.021 . ПМК   4104028 . ПМИД   24954904 .
  154. ^ Ким Дж., Кунду М., Виоллет Б. и др. (февраль 2011 г.). «AMPK и mTOR регулируют аутофагию посредством прямого фосфорилирования Ulk1» . Природная клеточная биология . 13 (2): 132–41. дои : 10.1038/ncb2152 . ПМЦ   3987946 . ПМИД   21258367 .
  155. ^ Ким Дж., Ким Ю.К., Фанг С. и др. (январь 2013 г.). «Дифференциальная регуляция отдельных комплексов Vps34 с помощью AMPK при пищевом стрессе и аутофагии» . Клетка . 152 (1–2): 290–303. дои : 10.1016/j.cell.2012.12.016 . ПМЦ   3587159 . ПМИД   23332761 .
  156. ^ Гвинн Д.М., Шакелфорд Д.Б., Иган Д.Ф. и др. (апрель 2008 г.). «Фосфорилирование AMPK хищника опосредует метаболическую контрольную точку» . Молекулярная клетка . 30 (2): 214–26. doi : 10.1016/j.molcel.2008.03.003 . ПМК   2674027 . ПМИД   18439900 .
  157. ^ Иноки К., Чжу Т., Гуань К.Л. (ноябрь 2003 г.). «TSC2 опосредует клеточную энергетическую реакцию, контролируя рост и выживание клеток» . Клетка . 115 (5): 577–90. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00929-2 . ПМИД   14651849 .
  158. ^ Ёсида Ю., Ясуда С., Фудзита Т. и др. (август 2017 г.). «FBXO27 направляет поврежденные лизосомы на аутофагию» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (32): 8574–8579. дои : 10.1073/pnas.1702615114 . ПМК   5559013 . ПМИД   28743755 .
  159. ^ Хименес С.А., Кронин П.М., Кениг А.С. и др. (15 февраля 2012 г.). Варга Дж., Талавера Ф., Голдберг Э., Мехабер А.Дж., Даймонд Х.С. (ред.). «Склеродермия» . Справочник Медскейп . ВебМД . Проверено 5 марта 2014 г.
  160. ^ Хадж-Али Р.А. (июнь 2013 г.). «Системный склероз» . Руководство Merck Professional . Мерк Шарп и Доум Корп . Проверено 5 марта 2014 г.
  161. ^ «Мишень ингибиторов рапамицина (mTOR) у млекопитающих при солидных опухолях» . Фармацевтический журнал . Проверено 18 октября 2018 г.
  162. ^ Фавр С., Кремер Г., Раймонд Э. (август 2006 г.). «Современная разработка ингибиторов mTOR в качестве противораковых средств». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 5 (8): 671–88. дои : 10.1038/nrd2062 . ПМИД   16883305 . S2CID   27952376 .
  163. ^ Хэсти П. (февраль 2010 г.). «Рапамицин: лекарство от всех недугов» . Журнал молекулярно-клеточной биологии . 2 (1): 17–9. дои : 10.1093/jmcb/mjp033 . ПМИД   19805415 .
  164. ^ Бове Х., Мартинес-Висенте М., Вила М. (август 2011 г.). «Борьба с нейродегенерацией с помощью рапамицина: механистические идеи». Обзоры природы. Нейронаука . 12 (8): 437–52. дои : 10.1038/nrn3068 . ПМИД   21772323 . S2CID   205506774 .
  165. ^ Манник Дж.Б., Моррис М., Hockey HP и др. (июль 2018 г.). «Ингибирование TORC1 усиливает иммунную функцию и снижает риск инфекций у пожилых людей» . Наука трансляционной медицины . 10 (449): eaaq1564. doi : 10.1126/scitranslmed.aaq1564 . ПМИД   29997249 .
  166. ^ Эштрела Дж.М., Ортега А., Мена С. и др. (2013). «Птеростильбен: Биомедицинское применение». Критические обзоры клинических лабораторных наук . 50 (3): 65–78. дои : 10.3109/10408363.2013.805182 . ПМИД   23808710 . S2CID   45618964 .
  167. ^ МакКубри Дж.А., Лертпирияпонг К., Стилман Л.С. и др. (июнь 2017 г.). «Влияние ресвератрола, куркумина, берберина и других нутрицевтиков на старение, развитие рака, раковые стволовые клетки и микроРНК» . Старение . 9 (6): 1477–1536. дои : 10.18632/aging.101250 . ПМК   5509453 . ПМИД   28611316 .
  168. ^ Малаволта М., Браччи М., Сантарелли Л. и др. (2018). «Индукторы старения, токсичные соединения и сенолитики: многогранность фитохимических веществ, активирующих Nrf2, в адъювантной терапии рака» . Медиаторы воспаления . 2018 : 4159013. doi : 10.1155/2018/4159013 . ПМЦ   5829354 . ПМИД   29618945 .
  169. ^ Гомес-Линтон Д.Р., Алавес С., Аларкон-Агилар А. и др. (октябрь 2019 г.). «Некоторые природные соединения, которые увеличивают продолжительность жизни и устойчивость к стрессу у модельных организмов старения». Биогеронтология . 20 (5): 583–603. дои : 10.1007/s10522-019-09817-2 . ПМИД   31187283 . S2CID   184483900 .
  170. ^ Ли В., Цинь Л., Фэн Р. и др. (июль 2019 г.). «Новые сенолитические агенты, полученные из натуральных продуктов». Механизмы старения и развития . 181 : 1–6. дои : 10.1016/j.mad.2019.05.001 . ПМИД   31077707 . S2CID   147704626 .
  171. ^ «Белковые интеракторы mTOR» . Справочная база данных по белкам человека . Университет Джонса Хопкинса и Институт биоинформатики. Архивировано из оригинала 28 июня 2015 г. Проверено 6 декабря 2010 г.
  172. ^ Кумар В., Сабатини Д., Пандей П. и др. (апрель 2000 г.). «Регуляция рапамицина и FKBP-мишени 1/мишени рапамицина для млекопитающих и кэп-зависимой инициации трансляции протеин-тирозинкиназой c-Abl» . Журнал биологической химии . 275 (15): 10779–87. дои : 10.1074/jbc.275.15.10779 . ПМИД   10753870 .
  173. ^ Секулич А., Хадсон С.С., Хомм Дж.Л. и др. (июль 2000 г.). «Прямая связь между сигнальным путем фосфоинозитид-3-киназы-АКТ и мишенью рапамицина у млекопитающих в митоген-стимулированных и трансформированных клетках». Исследования рака . 60 (13): 3504–13. ПМИД   10910062 .
  174. ^ Ченг С.В., Фрайер Л.Г., Карлинг Д. и др. (апрель 2004 г.). «Thr2446 является новой мишенью для млекопитающих сайта фосфорилирования рапамицина (mTOR), регулируемого статусом питательных веществ» . Журнал биологической химии . 279 (16): 15719–22. дои : 10.1074/jbc.C300534200 . ПМИД   14970221 .
  175. ^ Чой Дж.Х., Бертрам П.Г., Дренан Р. и др. (октябрь 2002 г.). «Белок, ассоциированный с FKBP12-рапамицином (FRAP), представляет собой киназу CLIP-170» . Отчеты ЭМБО . 3 (10): 988–94. дои : 10.1093/embo-reports/kvf197 . ПМЦ   1307618 . ПМИД   12231510 .
  176. ^ Харрис Т.Э., Чи А., Шабановиц Дж. и др. (апрель 2006 г.). «mTOR-зависимая стимуляция ассоциации eIF4G и eIF3 инсулином» . Журнал ЭМБО . 25 (8): 1659–68. дои : 10.1038/sj.emboj.7601047 . ПМЦ   1440840 . ПМИД   16541103 .
  177. ^ Перейти обратно: а б Шальм С.С., Фингар Д.К., Сабатини Д.М. и др. (май 2003 г.). «Связывание хищника, опосредованное мотивом TOS, регулирует многосайтовое фосфорилирование и функцию 4E-BP1» . Современная биология . 13 (10): 797–806. Бибкод : 2003CBio...13..797S . дои : 10.1016/S0960-9822(03)00329-4 . ПМИД   12747827 .
  178. ^ Перейти обратно: а б с Хара К., Маруки Й., Лонг Икс и др. (июль 2002 г.). «Раптор, связывающий партнер мишени рапамицина (TOR), опосредует действие TOR» . Клетка . 110 (2): 177–89. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00833-4 . ПМИД   12150926 .
  179. ^ Перейти обратно: а б Ван Л., Роудс С.Дж., Лоуренс Дж.С. (август 2006 г.). «Активация инсулином мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих связана со стимуляцией связывания 4EBP1 с димерным комплексом mTOR 1» . Журнал биологической химии . 281 (34): 24293–303. дои : 10.1074/jbc.M603566200 . ПМИД   16798736 .
  180. ^ Перейти обратно: а б с Лонг X, Лин Ю, Ортис-Вега С и др. (апрель 2005 г.). «Rheb связывает и регулирует киназу mTOR» . Современная биология . 15 (8): 702–13. Бибкод : 2005CBio...15..702L . дои : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . ПМИД   15854902 .
  181. ^ Перейти обратно: а б Такахаши Т., Хара К., Иноуэ Х. и др. (сентябрь 2000 г.). «Карбоксильная область, консервативная среди киназ, связанных с фосфоинозитидкиназой, необходима для функции mTOR in vivo и in vitro». Гены в клетки . 5 (9): 765–75. дои : 10.1046/j.1365-2443.2000.00365.x . ПМИД   10971657 . S2CID   39048740 .
  182. ^ Перейти обратно: а б Бернетт П.Е., Барроу Р.К., Коэн Н.А. и др. (февраль 1998 г.). «RAFT1 фосфорилирование регуляторов трансляции p70 S6 киназы и 4E-BP1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (4): 1432–7. Бибкод : 1998PNAS...95.1432B . дои : 10.1073/pnas.95.4.1432 . ЧВК   19032 . ПМИД   9465032 .
  183. ^ Ван X, Бегнет А, Мураками М и др. (апрель 2005 г.). «Различные сигнальные события, расположенные ниже mTOR, взаимодействуют, опосредуя эффекты аминокислот и инсулина на белки, связывающие фактор инициации 4E» . Молекулярная и клеточная биология . 25 (7): 2558–72. дои : 10.1128/MCB.25.7.2558-2572.2005 . ПМК   1061630 . ПМИД   15767663 .
  184. ^ Чой Дж., Чен Дж., Шрайбер С.Л. и др. (июль 1996 г.). «Структура комплекса FKBP12-рапамицин, взаимодействующего со связывающим доменом FRAP человека». Наука . 273 (5272): 239–42. Бибкод : 1996Sci...273..239C . дои : 10.1126/science.273.5272.239 . ПМИД   8662507 . S2CID   27706675 .
  185. ^ Люкер К.Е., Смит М.К., Люкер Г.Д. и др. (август 2004 г.). «Кинетика регулируемых белок-белковых взаимодействий, выявленная с помощью визуализации комплементации люциферазы светлячков в клетках и живых животных» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (33): 12288–93. Бибкод : 2004PNAS..10112288L . дои : 10.1073/pnas.0404041101 . ПМК   514471 . ПМИД   15284440 .
  186. ^ Банашински Л.А., Лю К.В., Уэндлесс Т.Дж. (апрель 2005 г.). «Характеристика тройного комплекса FKBP.рапамицин.FRB». Журнал Американского химического общества . 127 (13): 4715–21. дои : 10.1021/ja043277y . ПМИД   15796538 .
  187. ^ Сейбрс С.Дж., Мартин М.М., Брунн Г.Дж. и др. (январь 1995 г.). «Выделение белка-мишени комплекса FKBP12-рапамицин в клетках млекопитающих» . Журнал биологической химии . 270 (2): 815–22. дои : 10.1074/jbc.270.2.815 . ПМИД   7822316 .
  188. ^ Сабатини Д.М., Барроу Р.К., Блэкшоу С. и др. (май 1999 г.). «Взаимодействие RAFT1 с гефирином, необходимое для передачи сигналов, чувствительных к рапамицину». Наука . 284 (5417): 1161–4. Бибкод : 1999Sci...284.1161S . дои : 10.1126/science.284.5417.1161 . ПМИД   10325225 .
  189. ^ Ха Ш., Ким Д.Х., Ким И.С. и др. (декабрь 2006 г.). «PLD2 образует функциональный комплекс с mTOR/raptor для передачи митогенных сигналов». Сотовая сигнализация . 18 (12): 2283–91. doi : 10.1016/j.cellsig.2006.05.021 . ПМИД   16837165 .
  190. ^ Бюргер С., ДеВрис Б., Стамболик В. (июнь 2006 г.). «Локализация Rheb в эндомембране имеет решающее значение для его сигнальной функции». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 344 (3): 869–80. дои : 10.1016/j.bbrc.2006.03.220 . ПМИД   16631613 .
  191. ^ Перейти обратно: а б Хасинто Э., Факкинетти В., Лю Д. и др. (октябрь 2006 г.). «SIN1/MIP1 поддерживает целостность комплекса rictor-mTOR и регулирует фосфорилирование Akt и субстратную специфичность» . Клетка . 127 (1): 125–37. дои : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . ПМИД   16962653 .
  192. ^ МакМахон Л.П., Юэ В., Сантэн Р.Дж. и др. (январь 2005 г.). «Фарнезилтиосалициловая кислота ингибирует активность рапамицина (mTOR) у млекопитающих как в клетках, так и in vitro, способствуя диссоциации комплекса mTOR-раптор» . Молекулярная эндокринология . 19 (1): 175–83. дои : 10.1210/me.2004-0305 . ПМИД   15459249 .
  193. ^ Осиро Н., Ёшино К., Хидаят С. и др. (апрель 2004 г.). «Диссоциация раптора от mTOR представляет собой механизм индуцированного рапамицином ингибирования функции mTOR». Гены в клетки . 9 (4): 359–66. дои : 10.1111/j.1356-9597.2004.00727.x . hdl : 20.500.14094/D1002969 . ПМИД   15066126 . S2CID   24814691 .
  194. ^ Каваи С., Энзан Х., Хаяши Ю. и др. (июль 2003 г.). «Винкулин: новый маркер покоящихся и активированных звездчатых клеток печени в печени человека и крысы». Архив Вирхова . 443 (1): 78–86. дои : 10.1007/s00428-003-0804-4 . ПМИД   12719976 . S2CID   21552704 .
  195. ^ Чой К.М., МакМахон Л.П., Лоуренс Дж.К. (май 2003 г.). «Два мотива в репрессоре трансляции PHAS-I необходимы для эффективного фосфорилирования рапамицина мишенью млекопитающих и для распознавания хищником» . Журнал биологической химии . 278 (22): 19667–73. дои : 10.1074/jbc.M301142200 . ПМИД   12665511 .
  196. ^ Перейти обратно: а б Нодзима Х., Токунага С., Эгучи С. и др. (май 2003 г.). «Мишень партнера рапамицина (mTOR) у млекопитающих, раптор, связывает субстраты mTOR киназу p70 S6 и 4E-BP1 посредством их сигнального мотива TOR (TOS)» . Журнал биологической химии . 278 (18): 15461–4. дои : 10.1074/jbc.C200665200 . ПМИД   12604610 .
  197. ^ Перейти обратно: а б Сарбасов Д.Д., Али С.М., Сенгупта С. и др. (апрель 2006 г.). «Длительное лечение рапамицином ингибирует сборку mTORC2 и Akt/PKB» . Молекулярная клетка . 22 (2): 159–68. doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . ПМИД   16603397 .
  198. ^ Цацос А., Кандрор К.В. (январь 2006 г.). «Питательные вещества подавляют передачу сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы/Akt посредством зависимого от хищника mTOR-опосредованного фосфорилирования субстрата 1 инсулинового рецептора» . Молекулярная и клеточная биология . 26 (1): 63–76. дои : 10.1128/MCB.26.1.63-76.2006 . ПМЦ   1317643 . ПМИД   16354680 .
  199. ^ Перейти обратно: а б с Сарбасов Д.Д., Сабатини Д.М. (ноябрь 2005 г.). «Окислительно-восстановительная регуляция чувствительного к питательным веществам пути и комплекса раптор-mTOR» . Журнал биологической химии . 280 (47): 39505–9. дои : 10.1074/jbc.M506096200 . ПМИД   16183647 .
  200. ^ Перейти обратно: а б Ян К., Иноки К., Икеноуэ Т. и др. (октябрь 2006 г.). «Идентификация Sin1 как важного компонента TORC2, необходимого для образования комплекса и активности киназы» . Гены и развитие . 20 (20): 2820–32. дои : 10.1101/gad.1461206 . ПМК   1619946 . ПМИД   17043309 .
  201. ^ Кумар В., Панди П., Сабатини Д. и др. (март 2000 г.). «Функциональное взаимодействие между RAFT1/FRAP/mTOR и протеинкиназой cdelta в регуляции кэп-зависимой инициации трансляции» . Журнал ЭМБО . 19 (5): 1087–97. дои : 10.1093/emboj/19.5.1087 . ПМК   305647 . ПМИД   10698949 .
  202. ^ Лонг X, Ортис-Вега С, Лин Ю и др. (июнь 2005 г.). «Связывание Rheb с мишенью рапамицина (mTOR) у млекопитающих регулируется достаточностью аминокислот» . Журнал биологической химии . 280 (25): 23433–6. дои : 10.1074/jbc.C500169200 . ПМИД   15878852 .
  203. ^ Смит Э.М., Финн С.Г., Ти А.Р. и др. (май 2005 г.). «Белок туберозного склероза TSC2 не требуется для регуляции мишени рапамицина у млекопитающих с помощью аминокислот и определенных клеточных стрессов» . Журнал биологической химии . 280 (19): 18717–27. дои : 10.1074/jbc.M414499200 . ПМИД   15772076 .
  204. ^ Бернарди Р., Герна И., Джин Д. и др. (август 2006 г.). «PML ингибирует трансляцию HIF-1альфа и неоангиогенез посредством репрессии mTOR». Природа . 442 (7104): 779–85. Бибкод : 2006Natur.442..779B . дои : 10.1038/nature05029 . ПМИД   16915281 . S2CID   4427427 .
  205. ^ Сайто М., Пуллен Н., Бреннан П. и др. (май 2002 г.). «Регуляция активированного варианта киназы S6 1 обнаруживает новую мишень сайта фосфорилирования рапамицина у млекопитающих» . Журнал биологической химии . 277 (22): 20104–12. дои : 10.1074/jbc.M201745200 . ПМИД   11914378 .
  206. ^ Чан Г.Г., Авраам RT (июль 2005 г.). «Фосфорилирование мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих по Ser-2448 опосредовано киназой p70S6» . Журнал биологической химии . 280 (27): 25485–90. дои : 10.1074/jbc.M501707200 . ПМИД   15899889 .
  207. ^ Хольц МК, Бленис Дж (июль 2005 г.). «Идентификация киназы S6 1 как новой мишени фосфорилирующей киназы рапамицина (mTOR) у млекопитающих» . Журнал биологической химии . 280 (28): 26089–93. дои : 10.1074/jbc.M504045200 . ПМИД   15905173 .
  208. ^ Исотани С., Хара К., Токунага С. и др. (ноябрь 1999 г.). «Иммуноочищенная мишень рапамицина для млекопитающих фосфорилирует и активирует альфа-киназу p70 S6 in vitro» . Журнал биологической химии . 274 (48):34493–8. дои : 10.1074/jbc.274.48.34493 . hdl : 20.500.14094/D1002182 . ПМИД   10567431 .
  209. ^ Торал-Барза Л., Чжан В.Г., Ламисон С. и др. (июнь 2005 г.). «Характеристика клонированной полноразмерной и усеченной человеческой мишени рапамицина: активность, специфичность и ингибирование ферментов, изученные с помощью анализа высокой емкости». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 332 (1): 304–10. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.04.117 . ПМИД   15896331 .
  210. ^ Али С.М., Сабатини Д.М. (май 2005 г.). «Структура киназы 1 S6 определяет, фосфорилирует ли раптор-mTOR или rictor-mTOR свой сайт гидрофобного мотива» . Журнал биологической химии . 280 (20): 19445–8. дои : 10.1074/jbc.C500125200 . ПМИД   15809305 .
  211. ^ Эдингер А.Л., Линардик К.М., Чан Г.Г. и др. (декабрь 2003 г.). «Дифференциальное воздействие рапамицина на мишень сигнальных функций рапамицина в клетках млекопитающих». Исследования рака . 63 (23): 8451–60. ПМИД   14679009 .
  212. ^ Леоне М., Кроуэлл К.Дж., Чен Дж. и др. (август 2006 г.). «Домен FRB mTOR: структура раствора ЯМР и конструкция ингибитора». Биохимия . 45 (34): 10294–302. дои : 10.1021/bi060976+ . ПМИД   16922504 .
  213. ^ Кристоф А.С., Маркс-Кончалик Дж., Биллингс Э. и др. (сентябрь 2003 г.). «Стимуляция преобразователя сигнала и активатора транскрипции-1 (STAT1)-зависимой транскрипции гена липополисахаридом и гамма-интерфероном регулируется мишенью рапамицина у млекопитающих» . Журнал биологической химии . 278 (36): 33637–44. дои : 10.1074/jbc.M301053200 . ПМИД   12807916 .
  214. ^ Ёкогами К., Вакисака С., Авруч Дж. и др. (январь 2000 г.). «Фосфорилирование серина и максимальная активация STAT3 во время передачи сигналов CNTF опосредуются mTOR-мишенью рапамицина» . Современная биология . 10 (1): 47–50. Бибкод : 2000CBio...10...47Y . дои : 10.1016/S0960-9822(99)00268-7 . ПМИД   10660304 .
  215. ^ Кусаба Х., Гош П., Дерин Р. и др. (январь 2005 г.). «Индуцированная интерлейкином-12 продукция гамма-интерферона Т-клетками периферической крови человека регулируется мишенью рапамицина (mTOR) у млекопитающих» . Журнал биологической химии . 280 (2): 1037–43. дои : 10.1074/jbc.M405204200 . ПМИД   15522880 .
  216. ^ Цан С., Чжоу Ю., Наварро Б. и др. (февраль 2013 г.). «mTOR регулирует лизосомальные АТФ-чувствительные двухпоровые Na(+) каналы для адаптации к метаболическому состоянию» . Клетка . 152 (4): 778–90. дои : 10.1016/j.cell.2013.01.023 . ПМК   3908667 . ПМИД   23394946 .
  217. ^ Ву С., Михайлов А., Калло-Хосейн Х. и др. (январь 2002 г.). «Характеристика убикилина 1, белка, взаимодействующего с mTOR» . Биохимия и биофизика Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1542 (1–3): 41–56. дои : 10.1016/S0167-4889(01) 00164-1 ПМИД   11853878 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MTOR&oldid=1237679624"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: fa3ce5c1caabb5728c2ee6809ba0a9ea__1722373500
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/fa/ea/fa3ce5c1caabb5728c2ee6809ba0a9ea.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
mTOR - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)