Форбол

Форбол ^{[ 1 ]}
Имена
	Предпочтительное название ИЮПАК (1a R ,1b S ,4a R ,7a S ,9b S ,8 R ,9 R ,9a S )-4a,7b,9,9a-Тетрагидрокси-3-(гидроксиметил)-1,1,6,8- тетраметил-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-декагидро- 5H -циклопропа[3,4]бензо[1,2 -е ]азулен-5-он
Идентификаторы
Номер CAS	17673-25-5 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
КЭБ	ЧЕБИ:8116 ;
ХимическийПаук	390610 ;
Информационная карта ECHA	100.162.035
ПабХим CID	442070 ;
НЕКОТОРЫЙ	XUZ76S9127 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID2021155 ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Химическая формула	С 20 Н 28 О 6
Молярная масса	364.438 g·mol −1
Температура плавления	От 250 до 251 ° C (от 482 до 484 ° F; от 523 до 524 К)
Растворимость в воде	Растворим в ДМСО (25 мг/мл), 100% этаноле (25 мг/мл), ацетоне, эфире или диметилформамиде; практически нерастворим в водных буферах.
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). проверить ( что такое ?) Ссылки на инфобоксы

Форбол растительного происхождения – это натуральное органическое соединение . Это член тиглиановых семейства дитерпенов . Форбол был впервые выделен в 1934 году как гидролиза продукт кротонового масла , которое получают из семян очищающего кротона Croton tiglium . ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Структура форбола была определена в 1967 году. ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} Различные эфиры форбола обладают важными биологическими свойствами, наиболее примечательным из которых является способность действовать как промоторы опухолей посредством активации протеинкиназы C. ^{[ 9 ]} Они имитируют диацилглицерины , производные глицерина, в которых две гидроксильные группы прореагировали с жирными кислотами с образованием сложных эфиров. Наиболее распространенным и эффективным эфиром форбола является 12 -O -тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (TPA), также называемый форбол-12-миристат-13-ацетатом (PMA), который используется в качестве инструмента биомедицинских исследований в таких контекстах, как модели канцерогенез .

История и источник

Форбол – это натуральный продукт, содержащийся во многих растениях, особенно в семействах Euphorbiaceae и Thymelaeaceae . ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} Форбол является активным компонентом высокотоксичного тропического манцинелла Нового Света или пляжной яблони Hippomane mancinella . ^{[ 12 ]} Он хорошо растворим в большинстве полярных органических растворителей , а также в воде. У манчинеля это приводит к дополнительному риску воздействия во время дождя, когда брызги жидкости из неповрежденного дерева также могут быть вредными. Контакт с деревом или употребление его плодов может привести к таким симптомам, как сильная боль и отек. ^{[ 13 ]}^{[ 14 ]}^{[ нужен неосновной источник ]}

, Очищающий кротон Croton tiglium , является источником кротонового масла, из которого первоначально был выделен форбол. Его семена и масло на протяжении сотен лет использовались в традиционной медицине, как правило, как слабительное средство, а семена упоминались в китайских текстах о травах 2000 лет назад. ^{[ 15 ]} Слабительное действие масла во многом объясняется высоким процентом форболовых эфиров, содержащихся в масле. Форбол был выделен из семян C. tiglium в 1934 году. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Строение соединения было установлено в 1967 г. ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} а полный синтез был описан в 2015 году. ^{[ 16 ]}

Механизм действия

Производные форбола действуют преимущественно путем взаимодействия с протеинкиназой C (PKC), хотя они могут взаимодействовать и с другими фосфолипидными мембранными рецепторами. ^{[ 17 ]} Эфиры связываются с ПКС аналогично ее природному лиганду диацилглицерину и активируют киназу. ^{[ 18 ]} Диацилглицерин быстро разлагается в организме, что позволяет обратимо активировать ПКС. Когда эфиры форбола связываются с рецептором, они не так эффективно разлагаются организмом, что приводит к конститутивно активной ФК. ^{[ 17 ]} PKC участвует в ряде важных сигнальных путей клеток. Таким образом, воздействие эфира форбола может показать широкий диапазон результатов.

Основными результатами воздействия форбола являются развитие опухоли и воспалительная реакция. Хотя форбол сам по себе не является канцерогеном, он значительно усиливает действие других веществ и способствует пролиферации опухолей. ПКС является ключевым компонентом биологических путей, контролирующих рост и дифференцировку клеток. Когда эфиры форбола связываются с ПКС, активируются пути пролиферации клеток. Этот эффект значительно способствует развитию опухолей, когда клетки подвергаются воздействию даже субканцерогенного количества вещества. ^{[ 17 ]} ПКС также участвует в активации путей воспаления, таких как путь NF-κB . Таким образом, воздействие продуктов форбола может вызвать воспалительную реакцию в тканях. ^{[ 19 ]} Симптомы могут включать отек и боль, особенно на коже и слизистых оболочках. ^{[ 10 ]} Хотя сам форбол не обладает раздражающей активностью, почти все эфиры форбола обладают сильным раздражающим действием и имеют широкий диапазон значений полумаксимальной ингибирующей концентрации ( IC ₅₀ ). ^{[ 10 ]} Было обнаружено, что средняя летальная доза ( LD ₅₀ ) эфиров форбола для самцов мышей составляет около 27 мг/кг, при этом у мышей наблюдаются кровоизлияния и закупорка легочных кровеносных сосудов, а также поражения по всему телу. ^{[ 18 ]}

Полный синтез

Полный синтез энантиочистого форбола был разработан в 2015 году . Хотя этот синтез не заменит природные продукты выделения, он позволит исследователям создавать аналоги форбола для использования в исследованиях, особенно создавать производные форбола , которые можно оценить на предмет противораковой активности. ^{[ 16 ]} Раньше сложность синтеза форбола заключалась в создании связей C–C, особенно в шестичленном кольце наверху молекулы. Этот синтез начинается с (+)- 3-карена и использует серию из 19 шагов, чтобы в конечном итоге создать (+)-форбол. ^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}^{[ 16 ]}

Использование в биомедицинских исследованиях

Благодаря механизму действия сложные эфиры форболов можно использовать для изучения пролиферации опухолей и болевой реакции. ^{[ нужна ссылка ]} ТРА чаще всего используется в лаборатории для индукции клеточного ответа. ^{[ нужна ссылка ]} Например, ТРА можно использовать для измерения реакции на боль и тестирования соединений, которые могут смягчить воспалительную реакцию. ^{[ 22 ]} ТРА и другие эфиры форболов также можно использовать для индукции образования опухолей и изучения механизма действия. ^{[ 10 ]} ТРА вместе с иономицином также может использоваться для стимуляции активации, пролиферации и продукции цитокинов Т-клеток, а также используется в протоколах внутриклеточного окрашивания этих цитокинов. ^{[ нужна ссылка ]}

Возможное и предполагаемое медицинское применение

Сообщается, что сложный эфир форбола тигиланол тилат обладает in vitro . противораковой, противовирусной и антибактериальной активностью ^{[ 10 ]} Производные форбола в кротоновом масле используются в народной медицине с предполагаемым слабительным, противораздражающим или противогельминтным действием. ^{[ 23 ]}^{[ нужен лучший источник ]}

Дальнейшее чтение

Гоэл, Гунджан; Маккар, Хариндер П.С.; Фрэнсис, Джордж; Беккер, Клаус (июль 2007 г.). «Эфиры форбола: структура, биологическая активность и токсичность для животных» . Международный журнал токсикологии . 26 (4): 279–288. CiteSeerX 10.1.1.320.6537 . дои : 10.1080/10915810701464641 . ПМИД 17661218 . S2CID 11550625 . Проверено 27 октября 2023 г.
Киккава, Ушио (июнь 2019 г.) [ноябрь 2018 г.]. «История PKC: открытие, отмеченное неожиданными поворотами» . ИУБМБ Жизнь . 71 (6): 697–705. дои : 10.1002/юб.1963 .

Ссылки

^ Индекс Merck , 11-е издание, 7306.
^ Jump up to: ^а ^б держатель для бутылок Б; в. Вольфферсдорф Р. (1934). «О токсине в кротоновом масле. 1. Кислоты в кротоновом масле». Helvetica Chimica Acta . 17 (1): 1444–1452. дои : 10.1002/hlca.193401701179 .
^ Jump up to: ^а ^б Держатель бутылок Б, Вигнер Г (1942 г.). «О токсичном веществе кротонового масла. V. Извлечение кротоновой смолы, жидкого масла и форбола из кротонового масла алкоголизом». Helvetica Chimica Acta . 25 (3): 569–581. дои : 10.1002/hlca.19420250315 .
^ Jump up to: ^а ^б Кауфман Т., Нейман Х., Ленхардт К. (1959). «О строении форбола, I. О восстанавливающей группе форбола». Химические отчеты . 92 (8): 1715–1726. дои : 10.1002/cber.19590920802 .
^ Jump up to: ^а ^б Кауфманн Т., Эйзингер А., Яшинг В., Ленхардт К. (1959). «О строении форбола, I. О восстанавливающей группе форбола». Химические отчеты . 92 (8): 1727–1738. дои : 10.1002/cber.19590920803 .
^ Jump up to: ^а ^б Ценг С.С., ван Дюрен Б.Л., Соломон Дж.Дж. (1977). «Синтез 4аα-форбола, 9-миристата, 9а-ацетата и родственных эфиров». Дж. Орг. Хим . 42 (33): 3645–3649. дои : 10.1021/jo00443a002 . ПМИД 915585 .
^ Jump up to: ^а ^б Хекер Э; Барч Х; Бреш Х; Гшвендт М; Херле Б; Крейбих Г; Кубиный Х; Шаирер Х.У.; против Щепанского С; Тильманн Х.В. (1967). «Структура и стереохимия тетрациклического дитерпена форбола из Croton tiglium L». Буквы тетраэдра . 8 (33): 3165–3170. дои : 10.1016/S0040-4039(01)89890-7 .
^ Jump up to: ^а ^б Петтерсен Р.К., Фергюсон Дж., Кромби Л., Games ML, Pointer DJ (1967). «Структура и стереохимия форбола, дитерпенового родителя коканцерогенов кротонового масла». хим. Коммун . 1967 (14): 716–717. дои : 10.1039/C19670000716 .
^ Блюмберг ПМ (1988). «Протеин киназа C как рецептор для промоутеров опухоли эфира форбола: шестая лекция на премию Мемориала Роудса» (PDF) . Рак Рез . 48 (1): 1–8. ПМИД 3275491 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Ван, Сяо-Ян; Лю, Ли-Пин; Цинь, Го-Вэй; Канг, Тин-Го (2015). «Тильяновые дитерпеноиды из семейств Euphorbiaceae и Thymelaeaceae». Химические обзоры . 115 (9): 2975–3011. дои : 10.1021/cr200397n . ПМИД 25906056 .
^ Бейтлер, Джон А.; Альварадо, Ада Белинда; МакКлауд, Томас Г. (1989). «Распределение биологической активности эфира форбола в молочайных». Фитотерапевтические исследования . 3 (5): 188–192. дои : 10.1002/ptr.2650030507 . S2CID 85408071 .
^ Адольф, Вт; Хеккер, Э. (1984). «Об активных началах семейства молочайных. X. Раздражающие кожу, кокарциногены и загадочные канцерогены из латекса манцинового дерева». Джей Нэт Прод . 47 (3): 482–496. дои : 10.1021/np50033a015 . ПМИД 6481361 .
^ Стрикленд, Никола Х (12 августа 2000 г.). «Ешь манцинель «пляжное яблоко» » . БМЖ . 321 (7258): 428. doi : 10.1136/bmj.321.7258.428 . ПМЦ 1127797 . ПМИД 10938053 .
^ Блю, Лорен М; Парусный спорт, Кристофер; ДеНаполес, Кристофер; Фондотс, Иордания; Джонсон, Эдвард С. (2011). «Манцинельный дерматит у североамериканских студентов в странах Карибского бассейна» . Журнал туристической медицины . 18 (6): 422–424. дои : 10.1111/j.1708-8305.2011.00568.x . ПМИД 22017721 .
^ Чжан, Сяо-Лун; Ван, Лунь; Ли, Фу; Ю, Кай; Ван, Мин-Куй (2013). «Цитотоксические форболовые эфиры кротона тиглиума». Журнал натуральных продуктов . 13 (5): 858–864. дои : 10.1021/np300832n . ПМИД 23701597 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Кавамура, Сюхей; Чу, Ханг; Фелдинг, Якоб; Бэран, Фил С. (2016). «Девятнадцатиэтапный полный синтез (+)-форбола» . Природа . 532 (7597): 90–3. Бибкод : 2016Natur.532...90K . дои : 10.1038/nature17153 . ПМЦ 4833603 . ПМИД 27007853 . .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Гоэл, Гунджан; Маккар, Хариндер П.С.; Фрэнсис, Джордж; Беккер, Клаус (июль 2007 г.). «Эфиры форбола: структура, биологическая активность и токсичность для животных» . Международный журнал токсикологии . 26 (4): 279–288. CiteSeerX 10.1.1.320.6537 . дои : 10.1080/10915810701464641 . ПМИД 17661218 . S2CID 11550625 . Проверено 27 октября 2023 г.
^ Jump up to: ^а ^б Ли, Цай-Янь; Деваппа, Ракшит К; Лю, Цзянь-Синь; Лев, Цзянь-Мин; Маккар, ГЭС; Беккер, К. (февраль 2010 г.). «Токсичность форболовых эфиров Jatropa curcas для мышей». Пищевая и химическая токсикология . 48 (2): 620–625. дои : 10.1016/j.fct.2009.11.042 . ПМИД 19944127 .
^ Москат, Хорхе; Диас-Меко, Мария Т; Реннерт, Пол (январь 2003 г.). «Активация NF-κB изоформами протеинкиназы C и функция B-клеток» . Отчеты ЭМБО . 4 (1): 31–36. дои : 10.1038/sj.embor.embor704 . ПМЦ 1315804 . ПМИД 12524517 .
^ Вендер, Пол А.; Коген, Хироши; Ли, Хи Юн; Мангер, Джон Д.; Вильгельм, Роберт С.; Уильямс, Питер Д. (1989). «Исследование опухолевых промоторов. 8. Синтез форбола». Журнал Американского химического общества . 111 (24): 8957. doi : 10.1021/ja00206a050 .
^ Вендер, Пол А.; Райс, Кеннет Д.; Шнуте, Марк Э. (1997). «Первый формальный асимметричный синтез форбола». Журнал Американского химического общества . 119 (33): 7897. doi : 10.1021/ja9706256 .
^ Медейрос, Родриго; Отуки, Мишель Ф; Авеллар, Мария Кристина В; Каликсто, Джон (март 2007 г.). «Механизмы, лежащие в основе ингибирующего действия пентациклического тритерпена α-амирина при воспалении кожи мышей, вызванном сложным эфиром форбола 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом». Европейский журнал фармакологии . 22 (2–3): 227–235. дои : 10.1016/j.ejphar.2006.12.005 .
^ Пал, принц Кумар; Нанди, Манмат Кумар; Сингх, Нарендра Кумар (январь – март 2014 г.). «Детоксикация семян Croton tiglium L. с помощью аюрведического процесса Шодханы» . Древняя наука о жизни . 33 (3): 157–161. дои : 10.4103/0257-7941.144619 . ПМК 4264303 . ПМИД 25538350 .

Внешние ссылки

Форболы Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)

[1] Индекс Merck , 11-е издание, 7306.

[Flaschenträger_1934-2] Jump up to: ^а ^б держатель для бутылок Б; в. Вольфферсдорф Р. (1934). «О токсине в кротоновом масле. 1. Кислоты в кротоновом масле». Helvetica Chimica Acta . 17 (1): 1444–1452. дои : 10.1002/hlca.193401701179 .

[Flaschenträger_1942-3] Jump up to: ^а ^б Держатель бутылок Б, Вигнер Г (1942 г.). «О токсичном веществе кротонового масла. V. Извлечение кротоновой смолы, жидкого масла и форбола из кротонового масла алкоголизом». Helvetica Chimica Acta . 25 (3): 569–581. дои : 10.1002/hlca.19420250315 .

[Kauffmann_1959a-4] Jump up to: ^а ^б Кауфман Т., Нейман Х., Ленхардт К. (1959). «О строении форбола, I. О восстанавливающей группе форбола». Химические отчеты . 92 (8): 1715–1726. дои : 10.1002/cber.19590920802 .

[Kauffmann_1959B-5] Jump up to: ^а ^б Кауфманн Т., Эйзингер А., Яшинг В., Ленхардт К. (1959). «О строении форбола, I. О восстанавливающей группе форбола». Химические отчеты . 92 (8): 1727–1738. дои : 10.1002/cber.19590920803 .

[Tseng_1977-6] Jump up to: ^а ^б Ценг С.С., ван Дюрен Б.Л., Соломон Дж.Дж. (1977). «Синтез 4аα-форбола, 9-миристата, 9а-ацетата и родственных эфиров». Дж. Орг. Хим . 42 (33): 3645–3649. дои : 10.1021/jo00443a002 . ПМИД 915585 .

[Hecker_1967-7] Jump up to: ^а ^б Хекер Э; Барч Х; Бреш Х; Гшвендт М; Херле Б; Крейбих Г; Кубиный Х; Шаирер Х.У.; против Щепанского С; Тильманн Х.В. (1967). «Структура и стереохимия тетрациклического дитерпена форбола из Croton tiglium L». Буквы тетраэдра . 8 (33): 3165–3170. дои : 10.1016/S0040-4039(01)89890-7 .

[Pettersen_1967-8] Jump up to: ^а ^б Петтерсен Р.К., Фергюсон Дж., Кромби Л., Games ML, Pointer DJ (1967). «Структура и стереохимия форбола, дитерпенового родителя коканцерогенов кротонового масла». хим. Коммун . 1967 (14): 716–717. дои : 10.1039/C19670000716 .

[pmid3275491-9] Блюмберг ПМ (1988). «Протеин киназа C как рецептор для промоутеров опухоли эфира форбола: шестая лекция на премию Мемориала Роудса» (PDF) . Рак Рез . 48 (1): 1–8. ПМИД 3275491 .

[Wang2015-10] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Ван, Сяо-Ян; Лю, Ли-Пин; Цинь, Го-Вэй; Канг, Тин-Го (2015). «Тильяновые дитерпеноиды из семейств Euphorbiaceae и Thymelaeaceae». Химические обзоры . 115 (9): 2975–3011. дои : 10.1021/cr200397n . ПМИД 25906056 .

[11] Бейтлер, Джон А.; Альварадо, Ада Белинда; МакКлауд, Томас Г. (1989). «Распределение биологической активности эфира форбола в молочайных». Фитотерапевтические исследования . 3 (5): 188–192. дои : 10.1002/ptr.2650030507 . S2CID 85408071 .

[12] Адольф, Вт; Хеккер, Э. (1984). «Об активных началах семейства молочайных. X. Раздражающие кожу, кокарциногены и загадочные канцерогены из латекса манцинового дерева». Джей Нэт Прод . 47 (3): 482–496. дои : 10.1021/np50033a015 . ПМИД 6481361 .

[13] Стрикленд, Никола Х (12 августа 2000 г.). «Ешь манцинель «пляжное яблоко» » . БМЖ . 321 (7258): 428. doi : 10.1136/bmj.321.7258.428 . ПМЦ 1127797 . ПМИД 10938053 .

[14] Блю, Лорен М; Парусный спорт, Кристофер; ДеНаполес, Кристофер; Фондотс, Иордания; Джонсон, Эдвард С. (2011). «Манцинельный дерматит у североамериканских студентов в странах Карибского бассейна» . Журнал туристической медицины . 18 (6): 422–424. дои : 10.1111/j.1708-8305.2011.00568.x . ПМИД 22017721 .

[Zhang2013-15] Чжан, Сяо-Лун; Ван, Лунь; Ли, Фу; Ю, Кай; Ван, Мин-Куй (2013). «Цитотоксические форболовые эфиры кротона тиглиума». Журнал натуральных продуктов . 13 (5): 858–864. дои : 10.1021/np300832n . ПМИД 23701597 .

[Kawamura-16] Jump up to: ^а ^б ^с Кавамура, Сюхей; Чу, Ханг; Фелдинг, Якоб; Бэран, Фил С. (2016). «Девятнадцатиэтапный полный синтез (+)-форбола» . Природа . 532 (7597): 90–3. Бибкод : 2016Natur.532...90K . дои : 10.1038/nature17153 . ПМЦ 4833603 . ПМИД 27007853 . .

[Goel2007-17] Jump up to: ^а ^б ^с Гоэл, Гунджан; Маккар, Хариндер П.С.; Фрэнсис, Джордж; Беккер, Клаус (июль 2007 г.). «Эфиры форбола: структура, биологическая активность и токсичность для животных» . Международный журнал токсикологии . 26 (4): 279–288. CiteSeerX 10.1.1.320.6537 . дои : 10.1080/10915810701464641 . ПМИД 17661218 . S2CID 11550625 . Проверено 27 октября 2023 г.

[Li2010-18] Jump up to: ^а ^б Ли, Цай-Янь; Деваппа, Ракшит К; Лю, Цзянь-Синь; Лев, Цзянь-Мин; Маккар, ГЭС; Беккер, К. (февраль 2010 г.). «Токсичность форболовых эфиров Jatropa curcas для мышей». Пищевая и химическая токсикология . 48 (2): 620–625. дои : 10.1016/j.fct.2009.11.042 . ПМИД 19944127 .

[19] Москат, Хорхе; Диас-Меко, Мария Т; Реннерт, Пол (январь 2003 г.). «Активация NF-κB изоформами протеинкиназы C и функция B-клеток» . Отчеты ЭМБО . 4 (1): 31–36. дои : 10.1038/sj.embor.embor704 . ПМЦ 1315804 . ПМИД 12524517 .

[20] Вендер, Пол А.; Коген, Хироши; Ли, Хи Юн; Мангер, Джон Д.; Вильгельм, Роберт С.; Уильямс, Питер Д. (1989). «Исследование опухолевых промоторов. 8. Синтез форбола». Журнал Американского химического общества . 111 (24): 8957. doi : 10.1021/ja00206a050 .

[21] Вендер, Пол А.; Райс, Кеннет Д.; Шнуте, Марк Э. (1997). «Первый формальный асимметричный синтез форбола». Журнал Американского химического общества . 119 (33): 7897. doi : 10.1021/ja9706256 .

[22] Медейрос, Родриго; Отуки, Мишель Ф; Авеллар, Мария Кристина В; Каликсто, Джон (март 2007 г.). «Механизмы, лежащие в основе ингибирующего действия пентациклического тритерпена α-амирина при воспалении кожи мышей, вызванном сложным эфиром форбола 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом». Европейский журнал фармакологии . 22 (2–3): 227–235. дои : 10.1016/j.ejphar.2006.12.005 .

[23] Пал, принц Кумар; Нанди, Манмат Кумар; Сингх, Нарендра Кумар (январь – март 2014 г.). «Детоксикация семян Croton tiglium L. с помощью аюрведического процесса Шодханы» . Древняя наука о жизни . 33 (3): 157–161. дои : 10.4103/0257-7941.144619 . ПМК 4264303 . ПМИД 25538350 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]