Казеинкиназа 2
Казеинкиназа 2 ( EC 2.7.11.1 ) (CK2/CSNK2) представляет собой серин/треонин-селективную протеинкиназу , которая участвует в контроле клеточного цикла, восстановлении ДНК , регуляции циркадного ритма и других клеточных процессах. Дерегуляция CK2 связана с онкогенезом как потенциальным защитным механизмом для мутировавших клеток. Правильная функция CK2 необходима для выживания клеток, поскольку не было успешно создано ни одной модели нокаута. [ 1 ]
Структура
[ редактировать ]
CK2 обычно представляет собой тетрамер из двух α-субъединиц; α составляет 42 кДа и α' составляет 38 кДа, а также две субъединицы β, каждая из которых весит 28 кДа. [ 1 ] Регуляторный домен β имеет только одну изоформу. [ 2 ] и, следовательно, внутри тетрамера будет две β-субъединицы. Каталитические α-домены появляются в виде α- или α'-варианта и могут образовываться либо при образовании гомодимера (α и α, или α' и α'), либо при образовании гетеродимера (α и α'). [ 2 ] Стоит отметить, что другие β-изоформы были обнаружены у других организмов, но не у человека. [ 2 ]
Для функционирования α-субъединиц не требуются регуляторные β-субъединицы, это позволяет димерам образовывать каталитические домены независимо от транскрипции β-субъединицы. Присутствие этих α-субъединиц действительно влияет на мишени фосфорилирования CK2. [ 3 ] Было обнаружено функциональное различие между α и α’, но точная природа различий еще не до конца понята. Примером может служить то, что каспаза 3 предпочтительно фосфорилируется тетрамерами на основе α', чем тетрамерами на основе α. [ 3 ]
Функция
[ редактировать ]CK2 представляет собой протеинкиназу, ответственную за фосфорилирование субстратов в различных путях внутри клетки; АТФ или ГТФ можно использовать в качестве источника фосфата. [ 1 ] CK2 имеет двойную функциональность: участвует в росте/пролиферации клеток и подавлении апоптоза . [ 1 ] Антиапоптотическая функция CK2 заключается в продолжении клеточного цикла; от G1 до контрольных точек фазы S и от G2 до контрольных точек фазы M. [ 2 ] Эта функция достигается за счет защиты белков от апоптоза, опосредованного каспазой, путем фосфорилирования участков, прилегающих к участку расщепления каспазы, блокируя активность белков каспаз. CK2 также защищает от апоптоза, вызванного лекарствами, с помощью аналогичных методов, но это не так хорошо изучено. [ 2 ] Исследования нокдауна как α-, так и α'-субъединиц использовались для проверки этой антиапоптотической функции.
Важные события фосфорилирования, также регулируемые CK2, обнаруживаются в путях восстановления повреждений ДНК и множественных путях передачи сигналов стресса. Примерами являются фосфорилирование р53 или МАРК , [ 2 ] которые оба регулируют многие взаимодействия в своих соответствующих клеточных путях.
Другим признаком отдельной функции субъединиц α является то, что мыши, у которых отсутствует CK2α’, имеют дефект морфологии развивающихся сперматозоидов. [ 4 ]
Регулирование
[ редактировать ]Хотя мишени CK2 преимущественно локализованы в ядре, сам белок локализован как в ядре, так и в цитоплазме. [ 1 ] Сообщалось, что активность казеинкиназы 2 активируется после активации сигнального пути Wnt. [ 5 ] Чувствительный к коклюшному токсину G-белок и Disheveled, по-видимому, являются посредниками между Wnt-опосредованной активацией рецептора Frizzled и активацией CK2. Необходимо провести дальнейшие исследования регуляции этого белка из-за сложности функции и локализации CK2.
Было показано, что фосфорилирование CK2α T344 ингибирует его протеасомную деградацию и поддерживает связывание с Pin1 . O -GlcNAcylation по S347 противодействует этому фосфорилированию и ускоряет деградацию CK2α. [ 6 ] Также было показано, что O -GlcNAcylation CK2α изменяет фосфопротеом, в частности, включая многие регуляторы хроматина, такие как HDAC1 , HDAC2 и HCFC1 . [ 7 ]
Роль в онкогенезе
[ редактировать ]Среди множества субстратов, которые могут быть изменены CK2, многие из них чаще встречаются при раке молочной железы, легких, толстой кишки и простаты. [ 3 ] Повышенная концентрация субстратов в раковых клетках предполагает вероятное улучшение выживания клетки, а для активации многих из этих субстратов требуется CK2. Кроме того, антиапоптотическая функция CK2 позволяет раковой клетке избежать гибели клеток и продолжить пролиферацию. Участие в регуляции клеточного цикла может также указывать на роль CK2 в обеспечении прогрессирования клеточного цикла, когда в норме оно должно быть остановлено. Это также способствует тому, что CK2 становится возможной терапевтической мишенью для лекарств от рака. При добавлении к другим мощным противораковым методам лечения ингибитор CK2 может повысить эффективность другого метода лечения, позволяя лекарственно-индуцированному апоптозу происходить с нормальной скоростью. [ 3 ]
Роль в вирусной инфекции
[ редактировать ]инфицированных SARS-CoV-2 (COVID-19) В клетках Caco-2, , фосфорилазная активность CK2 увеличивается, что приводит к фосфорилированию нескольких цитоскелетных белков. Эти инфицированные клетки также демонстрируют CK2-содержащие выпячивания филоподий, связанные с почкующимися вирусными частицами. Следовательно, выступы могут помочь вирусу заразить соседние клетки. В этих же клетках ингибитор CK2 силмитасертиб продемонстрировал мощную противовирусную активность. [ 8 ] Senhwa Biosciences и Национальные институты здравоохранения США объявили, что они оценят эффективность силмитасертиба в лечении инфекций COVID-19. [ 9 ]
Белковые субъединицы
[ редактировать ]
|
|
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
См. также
[ редактировать ]- ЦСНК2А1
- ЦСНК2А2
- Казеинкиназа 1 — отдельное семейство протеинкиназ.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и Ахмад К.А., Ван Г., Унгер Г., Слэйтон Дж., Ахмед К. (2008). «Протеинкиназа CK2 — ключевой супрессор апоптоза» . Достижения в регуляции ферментов . 48 : 179–187. дои : 10.1016/j.advenzreg.2008.04.002 . ПМЦ 2593134 . ПМИД 18492491 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Личфилд Д.В. (январь 2003 г.). «Протеинкиназа CK2: структура, регуляция и роль в клеточных решениях о жизни и смерти» . Биохимический журнал . 369 (Часть 1): 1–15. дои : 10.1042/BJ20021469 . ПМК 1223072 . ПМИД 12396231 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Рабальски А.Дж., Гиенис Л., Личфилд Д.В. (июнь 2016 г.). «Молекулярные пути: появление протеинкиназы CK2 (CSNK2) как потенциальной мишени для ингибирования выживания, реакции на повреждение ДНК и путей восстановления в раковых клетках» . Клинические исследования рака . 22 (12): 2840–2847. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-15-1314 . ПМИД 27306791 .
- ^ Сюй X, Тоселли П.А., Рассел Л.Д., Селдин округ Колумбия (сентябрь 1999 г.). «Глобозооспермия у мышей, у которых отсутствует каталитическая субъединица казеинкиназы II альфа». Природная генетика . 23 (1): 118–121. дои : 10.1038/12729 . ПМИД 10471512 . S2CID 21363944 .
- ^ Гао Ю, Ван ХИ (июль 2006 г.). «Казеинкиназа 2 активируется и необходима для передачи сигналов Wnt/бета-катенин» . Журнал биологической химии . 281 (27): 18394–18400. дои : 10.1074/jbc.M601112200 . ПМИД 16672224 .
- ^ Таррант М.К., Ро Х.С., Се Зи, Цзян Ю.Л., Гросс С., Калхейн Дж.К. и др. (январь 2012 г.). «Регуляция CK2 путем фосфорилирования и O-GlcNAcylation, выявленного полусинтезом» . Химическая биология природы . 8 (3): 262–269. дои : 10.1038/nchembio.771 . ПМЦ 3288285 . ПМИД 22267120 .
- ^ Швейн П.А., Ге Й., Ян Б., Д'Суза А., Моди А., Шен Д., Ву СМ (май 2022 г.). «Написание и стирание O-GlcNAc на казеин-киназы 2 альфа изменяет фосфопротеом» . АКС Химическая биология . 17 (5): 1111–1121. doi : 10.1021/acschembio.1c00987 . ПМЦ 9647470 . ПМИД 35467332 .
- ^ Бухаду М., Мемон Д., Мейер Б., Уайт К.М., Резель В.В., Корреа Марреро М. и др. (август 2020 г.). «Глобальный ландшафт фосфорилирования инфекции SARS-CoV-2» . Клетка . 182 (3): 685–712.e19. дои : 10.1016/j.cell.2020.06.034 . ПМК 7321036 . PMID 32645325 .
- ^ «Senhwa Biosciences и НИЗ будут совместно разрабатывать лекарство от COVID-19» . БиоСпектр . 27 апреля 2020 г.