Генетическая гетерогенность
Генетическая гетерогенность возникает за счет образования единичных или сходных фенотипов с помощью разных генетических механизмов. Существует два типа генетической гетерогенности: аллельная гетерогенность , которая возникает, когда сходный фенотип продуцируется разными аллелями в одном и том же гене; и локусная гетерогенность , которая возникает, когда сходный фенотип возникает в результате мутаций в разных локусах . [1]
в расстройствах Роль медицинских
Заметная генетическая гетерогенность коррелирует с множественными уровнями причинно-следственной связи многих распространенных заболеваний человека, включая муковисцидоз , болезнь Альцгеймера , расстройства аутистического спектра , наследственную предрасположенность к раку молочной железы и несиндромальную потерю слуха. Эти уровни причинно-следственной связи сложны и происходят через: (1) редкие отдельные мутации, которые в сочетании способствуют развитию общих заболеваний; (2) накопление множества различных редких индивидуальных мутаций внутри одного и того же гена, которые способствуют развитию одного и того же общего заболевания у разных людей; (3) накопление множества различных редких, индивидуальных мутаций внутри одного и того же гена, которые способствуют развитию различных фенотипических вариаций одного и того же общего заболевания у разных людей; и (4) развитие одного и того же общего заболевания у разных людей вследствие разных мутаций. [2]
Более глубокое понимание роли генетической гетерогенности и механизмов, посредством которых она порождает общие фенотипы заболеваний, будет способствовать разработке эффективных методов профилактики и лечения этих заболеваний. [3]
Муковисцидоз [ править ]
Муковисцидоз — это наследственное аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, которое возникает в результате мутации в одном гене, который кодирует регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза . Исследования выявили более 2000 мутаций, связанных с муковисцидозом, в гене, кодирующем регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза, с различной степенью частоты среди носителей заболевания. [4] Эти мутации также вызывают различные степени фенотипов заболеваний, а также могут работать в комбинациях, вызывая аддитивные фенотипические эффекты. [5]
Болезнь Альцгеймера [ править ]
Болезнь Альцгеймера — сложное нейродегенеративное заболевание с множеством фенотипических подтипов, включая клинические и доклинические, которые возникают в результате различного генетического происхождения. [6] Текущее исследование гипотезы амилоидного каскада выявило редкие мутации в трех генах, которые кодируют белок-предшественник амилоида ( APP ), пресенилин 1 ( PS-1 ) и пресенилин 2 ( PS-2 ), которые вызывают аутосомно-доминантную форму с ранним началом. семейной болезни Альцгеймера. [7] Исследования также обнаружили связь четвертого аллеля, аполипопротеина Е4 ( ApoE4 ), с развитием поздних и спорадических форм заболевания, хотя в патологии его роль до сих пор в значительной степени неизвестна. [8]
Расстройства аутистического спектра [ править ]
Расстройства аутистического спектра относятся к числу наиболее наследственных психических расстройств и демонстрируют высокий уровень фенотипической изменчивости. [9] Расстройства аутистического спектра характеризуются высоким уровнем генетической гетерогенности и возникают в результате множественных генетических путей, включая мутации одного гена (такие как синдром ломкой Х-хромосомы ), региональные и субмикроскопические вариации количества копий гена (наследственные или de novo), редкие и распространенные генетические варианты и хромосомные аберрации. [10]
Наследственная предрасположенность к раку молочной железы [ править ]
Было обнаружено, что мутации в десяти различных генах способствуют наследственному повышенному риску рака молочной железы и других раковых синдромов. Эти гены, когда они функционируют, способствуют сохранению целостности генома. [11] Мутации в BRCA1 и BRCA2 приводят к высокому риску развития рака молочной железы и яичников. [12] Мутации р53 и PTEN повышают риск рака молочной железы, связанного с редкими раковыми синдромами. Мутации в CHECK2 , ATM , NBS1 , RAD50 , BRIP1 и PALB2 могут удвоить риск развития рака молочной железы. [13] Биаллельные мутации, при которых мутируют обе копии определенного гена, в BRCA2, BRIP1 и PALB2, также вызывают анемию Фанкони — рецессивный синдром, который приводит к прогрессирующей недостаточности костного мозга. [14]
Несиндромальная потеря слуха
Несиндромальная потеря слуха может возникать по нескольким путям, включая аутосомно-доминантный , аутосомно-рецессивный , X-сцепленный и Y-сцепленный типы наследования. [15] Было обнаружено, что 69 генов и 145 локусов участвуют в генетической гетерогенности несиндромальной тугоухости, а фенотип расстройства во многом связан с характером его наследования. [16]
генетической гетерогенности Изучение
Первоначальное исследование генетической гетерогенности было проведено с использованием анализа генетического сцепления, который картировал генетические локусы родственных людей для выявления геномных различий. [17] Текущие исследования в настоящее время во многом опираются на общегеномные исследования ассоциаций , которые изучают связь однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) с конкретным заболеванием в популяции. [18]
Ссылки [ править ]
- ^ Скривер, Чарльз (27 января 2006 г.). «Аллельная и локусная гетерогенность». Энциклопедия наук о жизни . Джон Уайли и сыновья. дои : 10.1038/npg.els.0005481 . ISBN 978-0470016176 .
- ^ Макклеллан, Джон; Кинг, Мэри-Клэр (16 апреля 2010 г.). «Генетическая гетерогенность в болезнях человека» . Клетка . 141 (2): 210–7. дои : 10.1016/j.cell.2010.03.032 . ПМИД 20403315 .
- ^ Манолио, Тери; Коллинз, Фрэнсис; Кокс, Нэнси; Гольдштейн, Дэвид (8 октября 2009 г.). «Обнаружение недостающей наследственности сложных заболеваний» . Природа . 461 (7265): 747–753. Бибкод : 2009Natur.461..747M . дои : 10.1038/nature08494 . ПМЦ 2831613 . ПМИД 19812666 .
- ^ Бобадилья, Джозеф; Мацек, Милан; Хорошо, Джейсон; Фаррелл, Филипп (3 мая 2002 г.). «Муковисцидоз: мировой анализ мутаций CFTR — корреляция с данными о заболеваемости и применение к скринингу» . Человеческая мутация . 19 (6): 575–606. дои : 10.1002/humu.10041 . ПМИД 12007216 .
- ^ Драмм, Митчелл; Зиади, Асем; Дэвис, Памела (21 мая 2014 г.). «Генетическая изменчивость и клиническая гетерогенность при муковисцидозе» . Анну Рев Патол . 7 : 267–282. doi : 10.1146/annurev-pathol-011811-120900 . ПМК 4029837 . ПМИД 22017581 .
- ^ Вароль, Эрдем; Сотирас, Аристейдис; Давацикос, Христос (23 февраля 2016 г.). «ГИДРА: Выявление гетерогенности изображений и генетических паттернов с помощью системы множественного дискриминативного анализа с максимальным пределом» . НейроИмидж . 145 (2017): 346–364. doi : 10.1016/j.neuroimage.2016.02.041 . ПМК 5408358 . ПМИД 26923371 .
- ^ Ламбер, Жан-Шарль; Амуэль, Филипп (август 2007 г.). «Генетическая гетерогенность болезни Альцгеймера: сложность и достижения». Психонейроэндокринология . 32 (1): С62-70. doi : 10.1016/j.psyneuen.2007.05.015 . ПМИД 17659844 . S2CID 8114580 .
- ^ Рингман, Дж. М.; Коза, А; Мастерс, CL; Каймс, Нью-Джерси (ноябрь 2014 г.). «Генетическая гетерогенность при болезни Альцгеймера и последствия для стратегий лечения» . Curr Neurol Neurosci Rep . 14 (11): 499. doi : 10.1007/s11910-014-0499-8 . ПМК 4162987 . ПМИД 25217249 .
- ^ Крофт Суонвик, Кэтрин; Ларсен, Эрик; Банерджи-Басу, Шармила (1 августа 2011 г.). Генетическая гетерогенность расстройств аутистического спектра . ИнТех. п. 65. ИСБН 978-953-307-495-5 .
- ^ Гешвинд, Дэниел (31 октября 2008 г.). «Аутизм: много генов, общие пути?» . Клетка . 135 (3): 391–5. дои : 10.1016/j.cell.2008.10.016 . ПМК 2756410 . ПМИД 18984147 .
- ^ Уолш, Том; Кинг, Мэри-Клэр (февраль 2007 г.). «Десять генов наследственного рака молочной железы» . Клетка . 11 (2): 103–5. дои : 10.1016/j.ccr.2007.01.010 . ПМИД 17292821 .
- ^ Уолш, Том; Кинг, Мэри-Клэр (февраль 2007 г.). «Десять генов наследственного рака молочной железы» . Клетка . 11 (2): 103–5. дои : 10.1016/j.ccr.2007.01.010 . ПМИД 17292821 .
- ^ Уолш, Том; Кинг, Мэри-Клэр (февраль 2007 г.). «Десять генов наследственного рака молочной железы» . Клетка . 11 (2): 103–5. дои : 10.1016/j.ccr.2007.01.010 . ПМИД 17292821 .
- ^ Уолш, Том; Кинг, Мэри-Клэр (февраль 2007 г.). «Десять генов наследственного рака молочной железы» . Клетка . 11 (2): 103–5. дои : 10.1016/j.ccr.2007.01.010 . ПМИД 17292821 .
- ^ Чжун, Лю Сюэ; Кун, Шан; Цзин, Цин; Цзин, Ченг; Дениз, Ян (июнь 2013 г.). «Несиндромальная потеря слуха и высокопроизводительные стратегии для расшифровки ее генетической гетерогенности» . Журнал отологии . 8 (1): 6. дои : 10.1016/S1672-2930(13)50002-X .
- ^ Чжун, Лю Сюэ; Кун, Шан; Цзин, Цин; Цзин, Ченг; Дениз, Ян (июнь 2013 г.). «Несиндромальная потеря слуха и высокопроизводительные стратегии для расшифровки ее генетической гетерогенности» . Журнал отологии . 8 (1): 6. дои : 10.1016/S1672-2930(13)50002-X .
- ^ Тир, Дон; Барретт, Дженнифер (15 сентября 2005 г.). «Исследования генетического сцепления». Ланцет . 366 (9490): 1036–44. дои : 10.1016/S0140-6736(05)67382-5 . ПМИД 16168786 . S2CID 34882295 .
- ^ Гешвинд, Дэниел (31 октября 2008 г.). «Аутизм: много генов, общие пути?» . Клетка . 135 (3): 391–5. дои : 10.1016/j.cell.2008.10.016 . ПМК 2756410 . ПМИД 18984147 .