Внутримембранная протеаза

Внутримембранные протеазы ( IMP ), также известные как внутримембранные расщепляющие протеазы ( I-CLiP ), представляют собой ферменты , обладающие свойством расщеплять трансмембранные домены интегральных мембранных белков . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Все известные внутримембранные протеазы сами по себе являются интегральными мембранными белками с множеством трансмембранных доменов, и их активные центры скрыты внутри липидного бислоя клеточных мембран . ^{[ 4 ]} Внутримембранные протеазы ответственны за протеолитическое расщепление в процессе передачи сигналов клеткам, известном как регулируемый внутримембранный протеолиз (RIP). ^{[ 1 ]}^{[ 5 ]}

Внутримембранные протеазы эволюционно не связаны с классическими растворимыми протеазами развились , поскольку их каталитические сайты в результате конвергентной эволюции . ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}

Несмотря на то, что внутримембранные протеазы были обнаружены лишь недавно, они представляют значительный исследовательский интерес из-за их основных биологических функций и их значимости для заболеваний человека. ^{[ 5 ]}

Классификация

Существует четыре группы внутримембранных протеаз, различающихся по каталитическому механизму : ^{[ 5 ]}

Металлопротеазы : протеаза сайта-2 (S2P) и S2P-подобные протеазы. ^{[ 9 ]}
Аспартилпротеазы : эта группа включает пресенилин , активную субъединицу гамма-секретазы. ^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} и сигнальные пептидазы (SPP) и SPP-подобные протеазы, которые отдаленно родственны пресенилину, но имеют противоположную ориентацию мембран. ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}
Сериновые протеазы : ромбовидные протеазы. ^{[ 14 ]}
Глутамилпротеазы : известен только один пример, Rce1 . ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}

Структура

Внутримембранные протеазы представляют собой интегральные мембранные белки , которые представляют собой политопные трансмембранные белки с множеством трансмембранных спиралей . ^{[ 5 ]}^{[ 17 ]} Их активные центры расположены внутри трансмембранных спиралей и образуют водную среду внутри гидрофобного липидного бислоя . Считается, что большинство внутримембранных протеаз функционируют как мономеры, за исключением пресенилина , который активен только в гамма-секретазы белковом комплексе . ^{[ 17 ]}

Примеры всех четырех групп внутримембранных протеаз были структурно охарактеризованы с помощью рентгеновской кристаллографии или криоэлектронной микроскопии . ^{[ 17 ]}

Ферментативная активность

Три из четырех групп внутримембранных протеаз расщепляют свои субстраты внутри трансмембранных доменов , и разрезаемая связь располагается внутри мембраны. Оставшаяся группа, Rce1 глутамилпротеазы , расщепляет С-конец белков CAAX . ^{[ 17 ]} Кинетика . внутримембранных протеаз обычно медленнее, чем у растворимых протеаз ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]} Субстратная специфичность недостаточно изучена и значительно различается между ферментами, при этом комплекс гамма-секретазы, в частности, известен своей беспорядочностью субстратов. ^{[ 18 ]}^{[ 20 ]} Сообщалось, что и ромбовидная протеаза, и гамма-секретаза обладают необычным механизмом распознавания субстратов, отличая субстраты от несубстратов только после образования белкового комплекса , что приводит к их медленной ферментативной кинетике. ^{[ 19 ]}

Распределение

Внутримембранные протеазы встречаются во всех сферах жизни , и все четыре группы широко распространены. ^{[ 5 ]} У эукариот все мембраносвязанные органеллы, за исключением пероксисом, содержат по крайней мере одну внутримембранную протеазу. ^{[ 5 ]}

Открытие

Хотя растворимые протеазы являются одними из самых ранних и наиболее изученных ферментов, внутримембранные протеазы были открыты относительно недавно. ^{[ 21 ]}^{[ 18 ]} Внутримембранный протеолиз был предложен в 1990-х годах исследователями, изучающими болезнь Альцгеймера , такими как Деннис Селко , как возможный механизм процессинга белка-предшественника амилоида . ^{[ 22 ]} Возможность гидролиза , происходящего внутри гидрофобной мембраны, изначально была спорной. ^{[ 21 ]}^{[ 18 ]} Первой внутримембранной протеазой, идентифицированной экспериментально, была протеаза сайта 2 в 1997 году. ^{[ 9 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Браун, Миссисипи; Да, Дж; Роусон, РБ; Гольдштейн, Дж. Л. (18 февраля 2000 г.). «Регулируемый внутримембранный протеолиз: механизм контроля, сохраняющийся от бактерий до человека» . Клетка . 100 (4): 391–8. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80675-3 . ПМИД 10693756 .
^ Урбан, С; Фриман, М. (октябрь 2002 г.). «Внутримембранный протеолиз контролирует различные сигнальные пути на протяжении эволюции». Текущее мнение в области генетики и развития . 12 (5): 512–8. дои : 10.1016/s0959-437x(02)00334-9 . ПМИД 12200155 .
^ Вулф, Миссисипи; Копан, Р. (20 августа 2004 г.). «Внутримембранный протеолиз: тема и вариации». Наука . 305 (5687): 1119–23. дои : 10.1126/science.1096187 . ПМИД 15326347 .
^ Эрез, Э; Фасс, Д; Биби, Э (21 мая 2009 г.). «Как внутримембранные протеазы хоронят гидролитические реакции в мембране». Природа . 459 (7245): 371–8. дои : 10.1038/nature08146 . ПМИД 19458713 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Кюнле, Натали; Дедерер, Верена; Лемберг, Мариус К. (15 августа 2019 г.). «Краткий обзор внутримембранного протеолиза: от передачи сигналов к деградации белка» . Журнал клеточной науки . 132 (16): jcs217745. дои : 10.1242/jcs.217745 .
^ Кунин Е.В.; Макарова К.С.; Рогозин И.Б.; Давидович, Л; Летелье, MC; Пеллегрини, Л. (2003). «Ромбоиды: почти повсеместное семейство внутримембранных сериновых протеаз, которые, вероятно, возникли в результате множественных древних горизонтальных переносов генов» . Геномная биология . 4 (3): Р19. дои : 10.1186/gb-2003-4-3-r19 . ПМЦ 153459 . ПМИД 12620104 .
^ Лемберг, МК; Фриман, М. (1 ноября 2007 г.). «Функциональные и эволюционные последствия расширенного геномного анализа ромбовидных внутримембранных протеаз» . Геномные исследования . 17 (11): 1634–1646. дои : 10.1101/гр.6425307 . ПМК 2045146 . ПМИД 17938163 .
^ Вулф, MS (3 февраля 2009 г.). «Внутримембранно-расщепляющие протеазы» . Журнал биологической химии . 284 (21): 13969–13973. дои : 10.1074/jbc.R800039200 . ПМЦ 2682844 . ПМИД 19189971 .
^ Jump up to: ^а ^б Роусон, РБ; Зеленский, Н.Г.; Ниджхаван, Д; Он, Дж; Сакаи, Дж.; Хасан, Монтана; Чанг, Тайвань; Браун, MS; Гольдштейн, Дж. Л. (декабрь 1997 г.). «Комплементационное клонирование S2P, гена, кодирующего предполагаемую металлопротеазу, необходимую для внутримембранного расщепления SREBP» . Молекулярная клетка . 1 (1): 47–57. дои : 10.1016/s1097-2765(00) 80006-4 ПМИД 9659902 .
^ Вулф, Миссисипи; Ся, Вт; Осташевский, Б.Л.; Диль, Т.С.; Кимберли, WT; Селькое, диджей (8 апреля 1999 г.). «Два трансмембранных аспартата в пресенилине-1 необходимы для эндопротеолиза пресенилина и активности гамма-секретазы». Природа . 398 (6727): 513–7. дои : 10.1038/19077 . ПМИД 10206644 .
^ Стропер, Б; Аннаерт, В; Куперс, П; Сафтиг, П; Краессертс, К; Мумм, Дж.С.; Шретер, Э.Х.; Писатели, В; Вулф, Миссисипи; Рэй, WJ; Коза, А; Копан, Р. (8 апреля 1999 г.). «Пресенилин-1-зависимая гамма-секретазоподобная протеаза опосредует высвобождение внутриклеточного домена Notch». Природа . 398 (6727): 518–22. дои : 10.1038/19083 . ПМИД 10206645 .
^ Вайхофен, А; Биннс, К; Лемберг, МК; Эшман, К; Мартольо, Б. (21 июня 2002 г.). «Идентификация сигнальной пептидазы, аспарагиновой протеазы пресенилинового типа». Наука . 296 (5576): 2215–8. дои : 10.1126/science.1070925 . ПМИД 12077416 .
^ Фридманн, Э; Хаубен, Э; Мейландт, К; Шлигер, С; Джой, С; Лихтенталер, Сан-Франциско; Кун, PH; Стауффер, Д; Ровелли, Дж; Мартольо, Б. (август 2006 г.). «SPPL2a и SPPL2b способствуют внутримембранному протеолизу TNF-альфа в активированных дендритных клетках, вызывая выработку IL-12». Природная клеточная биология . 8 (8): 843–8. дои : 10.1038/ncb1440 . ПМИД 16829952 .
^ Урбан, С; Ли, младший; Фриман, М. (19 октября 2001 г.). «Дрозофила ромбовидная-1 определяет семейство предполагаемых внутримембранных сериновых протеаз» . Клетка . 107 (2): 173–82. дои : 10.1016/s0092-8674(01)00525-6 . ПМИД 11672525 .
^ Хэмптон, Шахиеназ Э.; Доре, Тимоти М.; Шмидт, Уолтер К. (4 марта 2018 г.). «Rce1: механизм и торможение» . Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 53 (2): 157–174. дои : 10.1080/10409238.2018.1431606 . ПМК 5874806 . ПМИД 29424242 .
^ Маноларидис, Иоаннис; Кулкарни, Киран; Додд, Роджер Б.; Огасавара, Сатоши; Чжан, Цзыго; Бинева, Ганька; О'Рейли, Никола; Ханрахан, Сара Дж.; Томпсон, Эндрю Дж.; Кронин, Нора; Ивата, Со; Барфорд, Дэвид (декабрь 2013 г.). «Механизм процессинга фарнезилированного белка CAAX внутримембранной протеазой Rce1» . Природа . 504 (7479): 301–305. дои : 10.1038/nature12754 . ПМЦ 3864837 . ПМИД 24291792 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Сунь, Линьфэн; Ли, Сяочунь; Ши, Игун (апрель 2016 г.). «Структурная биология внутримембранных протеаз: понимание механизма от ромбовидной кости и S2P до γ-секретазы». Современное мнение в области структурной биологии . 37 : 97–107. дои : 10.1016/j.sbi.2015.12.008 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Борода, Хестер А.; Барниол-Ксикота, Марта; Ян, Цзянь; Верхельст, Стивен Х.Л. (15 ноября 2019 г.). «Открытие клеточной роли внутримембранных протеаз». АКС Химическая биология . 14 (11): 2372–2388. doi : 10.1021/acschembio.9b00404 .
^ Jump up to: ^а ^б Сандерс, Чарльз Р.; Хатчисон, Джеймс М. (август 2018 г.). «Свойства мембраны, определяющие эволюцию мембранных ферментов» . Современное мнение в области структурной биологии . 51 : 80–91. дои : 10.1016/j.sbi.2018.03.013 . ПМК 6158105 . ПМИД 29597094 .
^ Гюнер Г, Лихтенталер СФ (сентябрь 2020 г.). «Субстратный репертуар γ-секретазы/пресенилина» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 105 : 27–42. дои : 10.1016/j.semcdb.2020.05.019 . ПМИД 32616437 .
^ Jump up to: ^а ^б Пашковски, Сандра; Сяо, Жаклин Мелисса; Янг, Джейсон С.; Мюнтер, Лиза Мари (июнь 2019 г.). «Открытие протеаз и внутримембранного протеолиза». Биохимия и клеточная биология . 97 (3): 265–269. дои : 10.1139/bcb-2018-0186 .
^ Селкое, Деннис Дж. (август 1996 г.). «β-амилоидный белок и генетика болезни Альцгеймера» . Журнал биологической химии . 271 (31): 18295–18298. дои : 10.1074/jbc.271.31.18295 .

[brown_2000-1] Jump up to: ^а ^б Браун, Миссисипи; Да, Дж; Роусон, РБ; Гольдштейн, Дж. Л. (18 февраля 2000 г.). «Регулируемый внутримембранный протеолиз: механизм контроля, сохраняющийся от бактерий до человека» . Клетка . 100 (4): 391–8. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80675-3 . ПМИД 10693756 .

[2] Урбан, С; Фриман, М. (октябрь 2002 г.). «Внутримембранный протеолиз контролирует различные сигнальные пути на протяжении эволюции». Текущее мнение в области генетики и развития . 12 (5): 512–8. дои : 10.1016/s0959-437x(02)00334-9 . ПМИД 12200155 .

[3] Вулф, Миссисипи; Копан, Р. (20 августа 2004 г.). «Внутримембранный протеолиз: тема и вариации». Наука . 305 (5687): 1119–23. дои : 10.1126/science.1096187 . ПМИД 15326347 .

[4] Эрез, Э; Фасс, Д; Биби, Э (21 мая 2009 г.). «Как внутримембранные протеазы хоронят гидролитические реакции в мембране». Природа . 459 (7245): 371–8. дои : 10.1038/nature08146 . ПМИД 19458713 .

[kuhnle_2019-5] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Кюнле, Натали; Дедерер, Верена; Лемберг, Мариус К. (15 августа 2019 г.). «Краткий обзор внутримембранного протеолиза: от передачи сигналов к деградации белка» . Журнал клеточной науки . 132 (16): jcs217745. дои : 10.1242/jcs.217745 .

[6] Кунин Е.В.; Макарова К.С.; Рогозин И.Б.; Давидович, Л; Летелье, MC; Пеллегрини, Л. (2003). «Ромбоиды: почти повсеместное семейство внутримембранных сериновых протеаз, которые, вероятно, возникли в результате множественных древних горизонтальных переносов генов» . Геномная биология . 4 (3): Р19. дои : 10.1186/gb-2003-4-3-r19 . ПМЦ 153459 . ПМИД 12620104 .

[7] Лемберг, МК; Фриман, М. (1 ноября 2007 г.). «Функциональные и эволюционные последствия расширенного геномного анализа ромбовидных внутримембранных протеаз» . Геномные исследования . 17 (11): 1634–1646. дои : 10.1101/гр.6425307 . ПМК 2045146 . ПМИД 17938163 .

[8] Вулф, MS (3 февраля 2009 г.). «Внутримембранно-расщепляющие протеазы» . Журнал биологической химии . 284 (21): 13969–13973. дои : 10.1074/jbc.R800039200 . ПМЦ 2682844 . ПМИД 19189971 .

[rawson_1997-9] Jump up to: ^а ^б Роусон, РБ; Зеленский, Н.Г.; Ниджхаван, Д; Он, Дж; Сакаи, Дж.; Хасан, Монтана; Чанг, Тайвань; Браун, MS; Гольдштейн, Дж. Л. (декабрь 1997 г.). «Комплементационное клонирование S2P, гена, кодирующего предполагаемую металлопротеазу, необходимую для внутримембранного расщепления SREBP» . Молекулярная клетка . 1 (1): 47–57. дои : 10.1016/s1097-2765(00) 80006-4 ПМИД 9659902 .

[10] Вулф, Миссисипи; Ся, Вт; Осташевский, Б.Л.; Диль, Т.С.; Кимберли, WT; Селькое, диджей (8 апреля 1999 г.). «Два трансмембранных аспартата в пресенилине-1 необходимы для эндопротеолиза пресенилина и активности гамма-секретазы». Природа . 398 (6727): 513–7. дои : 10.1038/19077 . ПМИД 10206644 .

[11] Стропер, Б; Аннаерт, В; Куперс, П; Сафтиг, П; Краессертс, К; Мумм, Дж.С.; Шретер, Э.Х.; Писатели, В; Вулф, Миссисипи; Рэй, WJ; Коза, А; Копан, Р. (8 апреля 1999 г.). «Пресенилин-1-зависимая гамма-секретазоподобная протеаза опосредует высвобождение внутриклеточного домена Notch». Природа . 398 (6727): 518–22. дои : 10.1038/19083 . ПМИД 10206645 .

[12] Вайхофен, А; Биннс, К; Лемберг, МК; Эшман, К; Мартольо, Б. (21 июня 2002 г.). «Идентификация сигнальной пептидазы, аспарагиновой протеазы пресенилинового типа». Наука . 296 (5576): 2215–8. дои : 10.1126/science.1070925 . ПМИД 12077416 .

[13] Фридманн, Э; Хаубен, Э; Мейландт, К; Шлигер, С; Джой, С; Лихтенталер, Сан-Франциско; Кун, PH; Стауффер, Д; Ровелли, Дж; Мартольо, Б. (август 2006 г.). «SPPL2a и SPPL2b способствуют внутримембранному протеолизу TNF-альфа в активированных дендритных клетках, вызывая выработку IL-12». Природная клеточная биология . 8 (8): 843–8. дои : 10.1038/ncb1440 . ПМИД 16829952 .

[14] Урбан, С; Ли, младший; Фриман, М. (19 октября 2001 г.). «Дрозофила ромбовидная-1 определяет семейство предполагаемых внутримембранных сериновых протеаз» . Клетка . 107 (2): 173–82. дои : 10.1016/s0092-8674(01)00525-6 . ПМИД 11672525 .

[hampton_2018-15] Хэмптон, Шахиеназ Э.; Доре, Тимоти М.; Шмидт, Уолтер К. (4 марта 2018 г.). «Rce1: механизм и торможение» . Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 53 (2): 157–174. дои : 10.1080/10409238.2018.1431606 . ПМК 5874806 . ПМИД 29424242 .

[manolaridis_2013-16] Маноларидис, Иоаннис; Кулкарни, Киран; Додд, Роджер Б.; Огасавара, Сатоши; Чжан, Цзыго; Бинева, Ганька; О'Рейли, Никола; Ханрахан, Сара Дж.; Томпсон, Эндрю Дж.; Кронин, Нора; Ивата, Со; Барфорд, Дэвид (декабрь 2013 г.). «Механизм процессинга фарнезилированного белка CAAX внутримембранной протеазой Rce1» . Природа . 504 (7479): 301–305. дои : 10.1038/nature12754 . ПМЦ 3864837 . ПМИД 24291792 .

[sun_2016-17] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Сунь, Линьфэн; Ли, Сяочунь; Ши, Игун (апрель 2016 г.). «Структурная биология внутримембранных протеаз: понимание механизма от ромбовидной кости и S2P до γ-секретазы». Современное мнение в области структурной биологии . 37 : 97–107. дои : 10.1016/j.sbi.2015.12.008 .

[beard_2019-18] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Борода, Хестер А.; Барниол-Ксикота, Марта; Ян, Цзянь; Верхельст, Стивен Х.Л. (15 ноября 2019 г.). «Открытие клеточной роли внутримембранных протеаз». АКС Химическая биология . 14 (11): 2372–2388. doi : 10.1021/acschembio.9b00404 .

[sanders_2018-19] Jump up to: ^а ^б Сандерс, Чарльз Р.; Хатчисон, Джеймс М. (август 2018 г.). «Свойства мембраны, определяющие эволюцию мембранных ферментов» . Современное мнение в области структурной биологии . 51 : 80–91. дои : 10.1016/j.sbi.2018.03.013 . ПМК 6158105 . ПМИД 29597094 .

[guner_2020-20] Гюнер Г, Лихтенталер СФ (сентябрь 2020 г.). «Субстратный репертуар γ-секретазы/пресенилина» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 105 : 27–42. дои : 10.1016/j.semcdb.2020.05.019 . ПМИД 32616437 .

[paschkowsky_2019-21] Jump up to: ^а ^б Пашковски, Сандра; Сяо, Жаклин Мелисса; Янг, Джейсон С.; Мюнтер, Лиза Мари (июнь 2019 г.). «Открытие протеаз и внутримембранного протеолиза». Биохимия и клеточная биология . 97 (3): 265–269. дои : 10.1139/bcb-2018-0186 .

[selkoe_1996-22] Селкое, Деннис Дж. (август 1996 г.). «β-амилоидный белок и генетика болезни Альцгеймера» . Журнал биологической химии . 271 (31): 18295–18298. дои : 10.1074/jbc.271.31.18295 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

v т и Ферменты
Активность	Активный сайт Связывающий сайт Каталитическая триада Оксианионная дырка Ферментная распущенность Фермент, ограниченный диффузией Кофактор Ферментативный катализ
Регулирование	Аллостерическая регуляция Кооперативность Ингибитор ферментов Активатор ферментов
Классификация	Номер ЕС Суперсемейство ферментов Семейство ферментов Список ферментов
Кинетика	Кинетика ферментов Диаграмма Иди – Хофсти Заговор Хейнса – Вульфа График Лайнуивера – Берка Кинетика Михаэлиса – Ментен
Типы	EC1 Оксидоредуктазы ( список ) EC2 Трансферазы ( список ) EC3 Гидролазы ( список ) EC4- лиазы ( список ) EC5 Изомеразы ( список ) EC6- лигазы ( список ) EC7 Транслоказы ( список )