Гамма-секретаза
| Гамма-секретаза (субъединица никастрина) | |||
|---|---|---|---|
 Комплекс гамма-секретазы с никастрином (красный), пресенилином-1 (оранжевый), PEN-2 (синий) и APH-1 (зеленый); люменальная мембрана показана красным, а цитоплазматическая мембрана показана синим. Структура была расшифрована с помощью криоэлектронной микроскопии . [ 1 ] | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Гамма-секретаза, γ-секретаза | ||
| Пфам | PF05450 | ||
| ИнтерПро | ИПР008710 | ||
| Суперсемейство OPM | 244 | ||
| белок OPM | [5fn5[ | ||
| Мембраном | 155 | ||
| |||
Гамма-секретаза представляет собой многосубъединичный протеазный комплекс, интегральный мембранный белок , который за один проход расщепляет трансмембранные белки по остаткам внутри трансмембранного домена. Протеазы этого типа известны как внутримембранные протеазы . Наиболее известным субстратом гамма-секретазы является белок-предшественник амилоида , крупный интегральный мембранный белок, который при расщеплении как гамма-, так и бета-секретазой образует короткие 37-43 [ нужна проверка ] аминокислотный пептид, называемый бета-амилоидом , чья аномально свернутая фибриллярная форма является основным компонентом амилоидных бляшек, обнаруженных в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера . Гамма-секретаза также играет решающую роль в соответствующем процессинге некоторых других интегральных мембранных белков типа I, таких как Notch , [ 2 ] ЭрбБ4 , [ 3 ] Электронный кадгерин , [ 4 ] N-кадгерин , [ 5 ] эфрин-В2 , [ 6 ] или CD44 . [ 7 ]
Подразделения и сборка
[ редактировать ]Комплекс гамма-секретазы состоит из четырех отдельных белков: PSEN1 (пресенилин-1), [ 8 ] никастрин , APH-1 (дефект передней части глотки 1) и PEN-2 (усилитель пресенилина 2). [ 9 ] Недавние данные свидетельствуют о том, что пятый белок, известный как CD147 , является несущественным регулятором комплекса, отсутствие которого увеличивает активность. [ 10 ] [ 11 ] Пресенилин , аспартилпротеаза , является каталитической субъединицей; мутации в гене пресенилина — основной генетический фактор риска болезни Альцгеймера. [ 12 ] и модулирует активность иммунных клеток. [ 13 ] идентифицированы две формы пресенилина и две формы APH-1 У человека в геноме ; APH один из гомологов также может экспрессироваться в двух изоформах посредством альтернативного сплайсинга , что приводит к образованию по меньшей мере шести различных возможных комплексов гамма-секретазы, которые могут обладать специфичностью к тканевому или клеточному типу. [ 14 ]
Белки комплекса гамма-секретазы сильно модифицируются в результате протеолиза во время сборки и созревания комплекса; необходимая стадия активации заключается в автокаталитическом расщеплении пресенилина до N- и C-концевых фрагментов. Основная роль никастрина заключается в поддержании стабильности собранного комплекса и регулировании внутриклеточного транспорта белков. [ 15 ] PEN-2 связывается с комплексом посредством связывания трансмембранного домена пресенилина. [ 16 ] и, среди других возможных ролей, помогает стабилизировать комплекс после того, как протеолиз пресенилина привел к образованию активированных N-концевых и C-концевых фрагментов. [ 17 ] APH-1, который необходим для протеолитической активности, связывается с комплексом посредством консервативного альфа-спирали взаимодействия мотива и помогает инициировать сборку преждевременных компонентов. [ 18 ]
Недавние исследования показали, что взаимодействие комплекса гамма-секретазы с белком, активирующим γ-секретазу, облегчает гамма-расщепление белка-предшественника амилоида до β-амилоида . [ 19 ]
Сотовый трафик
[ редактировать ]Считается, что комплекс гамма-секретазы собирается и созревает посредством протеолиза в раннем эндоплазматическом ретикулуме . [ 20 ] Затем комплексы транспортируются в поздний ЭР, где они взаимодействуют со своими белками-субстратами и расщепляют их. [ 21 ] Комплексы гамма-секретазы также обнаруживаются в митохондриях , где они могут играть роль в стимулировании апоптоза . [ 22 ]
Функция
[ редактировать ]Гамма-секретаза представляет собой внутреннюю протеазу, которая расщепляет внутри мембранного домена свои белки- субстраты , включая белок-предшественник амилоида (APP) и Notch . Распознавание субстрата происходит посредством связывания эктодомена никастрина с N-концом мишени, который затем передается посредством плохо изученного процесса между двумя фрагментами пресенилина к водосодержащему , активному центру каталитический остаток аспартата где расположен . Активный центр должен содержать воду для осуществления гидролиза в гидрофобной среде внутри клеточной мембраны , хотя не совсем понятно, как воды и протонов осуществляется обмен рентгеновская кристаллография , и пока еще не доступна структуры гамма-секретазы. . [ 23 ] низкого разрешения Реконструкции электронной микроскопии позволили визуализировать предполагаемые внутренние поры размером около 2 нанометров. [ 24 ] В 2014 году трехмерная структура интактного комплекса гамма-секретазы человека была определена методом криоэлектронной микроскопии одночастичного анализа с разрешением 4,5 ангстрем. [ 25 ] а в 2015 году было сообщено о крио-ЭМ структуре с атомным разрешением (3,4 ангстрема). [ 1 ]
Комплекс гамма-секретазы необычен среди протеаз тем, что имеет «небрежный» сайт расщепления на С-концевом сайте при образовании бета-амилоида ; гамма-секретаза может расщеплять АРР в любом из нескольких сайтов с образованием пептида переменной длины, чаще всего от 39 до 42 аминокислот, при этом Aβ40 является наиболее распространенной изоформой, а Aβ42 наиболее подвержен конформационным изменениям, ведущим к амилоидному фибриллогенезу. Определенные мутации как в APP, так и в обоих типах человеческого пресенилина связаны с увеличением продукции Aβ42 и ранней генетической формой семейной болезни Альцгеймера . [ 26 ] Хотя более ранние данные свидетельствуют о том, что разные формы комплекса гамма-секретазы могут по-разному отвечать за образование разных бета-изоформ амилоида. [ 27 ] текущие данные указывают на то, что С-конец бета-амилоида образуется в результате серии расщеплений одного остатка одним и тем же гамма-секретазным комплексом. [ 28 ] [ 29 ] [ 30 ] Более ранние сайты расщепления производят пептиды длиной 46 (дзета-расщепление) и 49 (эпсилон-расщепление). [ 29 ]
См. также
[ редактировать ]- DAPT (химический) , ингибитор γ-секретазы.
- Нирогацестат , ингибитор γ-секретазы.
- Семагацестат , ингибитор γ-секретазы.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Бай, Сяо-чэнь; Ян, Гуанхуэй; Ма, Дэн; Чжоу, Жуй; Шерес, Ши, Игун (17 августа 2015 г.) . γ-секретаза» . Nature . 525 (7568): 212–217. : 10.1038 /nature14892 . PMC 4568306. doi PMID 26280335 .
- ^ Де Струпер Б., Аннаерт В., Куперс П., Сафтиг П., Краессертс К., Мумм Дж.С., Шретер Э.Х., Шрийверс В., Вульф М.С., Рэй В.Дж., Гоат А., Копан Р. (1999). «Пресенилин-1-зависимая гамма-секретазоподобная протеаза опосредует высвобождение внутриклеточного домена Notch». Природа . 398 (6727): 518–22. дои : 10.1038/19083 . ПМИД 10206645 . S2CID 4346474 .
- ^ Ни С.А., член парламента Мерфи, Голд Т.Е., Карпентер Дж. (2001). «Расщепление гамма-секретазой и ядерная локализация тирозинкиназы рецептора ErbB-4». Наука . 294 (5549): 2179–81. дои : 10.1126/science.1065412 . ПМИД 11679632 . S2CID 23227013 .
- ^ Марамбо П., Шиой Дж., Сербан Г., Георгакопулос А., Сарнер С., Надь В., Баки Л., Вен П., Эфтимиопулос С., Шао З., Вишневски Т., Робакис Н.К. (2002). «Расщепление пресенилин-1/гамма-секретазой высвобождает внутриклеточный домен E-кадгерина и регулирует разборку слипчивых соединений» . ЭМБО Дж. 21 (8): 1948–56. дои : 10.1093/emboj/21.8.1948 . ПМК 125968 . ПМИД 11953314 .
- ^ Марамбо П., Вен П.Х., Датт А., Шиой Дж., Такашима А., Симан Р., Робакис Н.К. (2003). «Связывающий CBP репрессор транскрипции, продуцируемый PS1/эпсилон-расщеплением N-кадгерина, ингибируется мутациями PS1 FAD» . Клетка . 114 (5): 635–45. дои : 10.1016/j.cell.2003.08.008 . ПМИД 13678586 . S2CID 7265454 .
- ^ Георгакопулос А, Литтерст С, Герси Е, Баки Л, Сюй С, Сербан Г, Робакис Н.К. (2006). «Обработка ephrinB металлопротеиназой/пресенилином1 регулирует EphB-индуцированное фосфорилирование и передачу сигналов Src» . ЭМБО Дж. 25 (6): 1242–52. дои : 10.1038/sj.emboj.7601031 . ПМЦ 1422162 . ПМИД 16511561 .
- ^ Ламмих С., Окочи М., Такеда М., Кетер С., Капелл А., Циммер А.К., Эдбауэр Д., Уолтер Дж., Штайнер Х., Хаасс С. (2002). «Пресенилин-зависимый внутримембранный протеолиз CD44 приводит к высвобождению его внутриклеточного домена и секреции Абета-подобного пептида» . J Биол Хим . 277 (47): 44754–9. дои : 10.1074/jbc.M206872200 . ПМИД 12223485 .
- ^ Собханифар, С; Шнайдер, Б; Лёр, Ф; Готтштейн, Д; Икея, Т; Млинарчик, К; Пулавски, В; Гошдастидер, У; Колинский, М; Филипек, С; Гюнтерт, П; Бернхард, Ф; Дётч, В. (25 мая 2010 г.). «Структурное исследование С-концевого каталитического фрагмента пресенилина 1» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (21): 9644–9. дои : 10.1073/pnas.1000778107 . ПМЦ 2906861 . ПМИД 20445084 .
- ^ Кетер С., Хаас С., Штайнер Х. (2006). «Сборка, обмен и функция гамма-секретазы» (PDF) . Нейродегенер Дис . 3 (4–5): 275–83. дои : 10.1159/000095267 . ПМИД 17047368 . S2CID 17324271 .
- ^ Чжоу С., Чжоу Х., Валиан П.Дж., Яп Б.К. (апрель 2006 г.). «Открытие и роль CD147 как субъединицы комплекса гамма-секретазы». Перспектива новостей о наркотиках . 19 (3): 133–8. дои : 10.1358/dnp.2006.19.3.985932 . ПМИД 16804564 .
- ^ Чжоу С., Чжоу Х., Валиан П.Дж., Яп Б.К. (май 2005 г.). «CD147 является регуляторной субъединицей комплекса γ-секретазы при выработке амилоидного β-пептида при болезни Альцгеймера» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 102 (21): 7499–504. дои : 10.1073/pnas.0502768102 . ПМЦ 1103709 . ПМИД 15890777 .
- ^ Чен Ф, Хасегава Х, Шмитт-Ульмс Г, Кавараи Т, Бом С, Катаяма Т, Гу Й, Санджо Н, Глиста М, Рогаева Е, Вакутани Й, Пардосси-Пикард Р, Руан Х, Тандон А, Чеклер Ф, Марамбо П., Хансен К., Вестэуэй Д., Сент-Джордж-Хислоп П., Фрейзер П. (апрель 2006 г.). «TMP21 модулирует гамма-секретазу, но не активность эпсилон-секретазы». Природа 440 (7088): 1208–12. дои : 10.1038/nature04667 . ПМИД 16641999 . S2CID 4349251 .
- ^ Фарфара Д., Трудлер Д., Сегев-Амзалед Н., Галрон Р., Штейн Р., Френкель Д. (ноябрь 2010 г.). «Компонент g-секретазы пресенилин важен для клиренса b-амилоида микроглии». Анналы неврологии . 69 (1): 170–80. дои : 10.1002/ana.22191 . ПМИД 21280087 . S2CID 20603724 .
- ^ Широтани К., Эдбауэр Д., Прокоп С., Хаас С., Штайнер Х. (2004). «Идентификация различных комплексов гамма-секретазы с различными вариантами APH-1» . J Биол Хим . 279 (40): 41340–5. дои : 10.1074/jbc.M405768200 . ПМИД 15286082 .
- ^ Чжан Ю.В., Луо В.Дж., Ван Х., Линь П., Ветривел К.С., Ляо Ф., Ли Ф., Вонг ПК, Фаркухар М.Г., Тинакаран Г., Сюй Х. (апрель 2005 г.). «Никастрин имеет решающее значение для стабильности и незаконного оборота, но не для ассоциации с другими компонентами пресенилина / γ-секретазы» . Ж. Биол. Хим . 280 (17): 17020–6. дои : 10.1074/jbc.M409467200 . ПМК 1201533 . ПМИД 15711015 .
- ^ Ватанабэ Н., Томита Т., Сато С., Китамура Т., Морохаси Ю., Ивацубо Т. (декабрь 2005 г.). «Pen-2 включается в комплекс гамма-секретазы посредством связывания с трансмембранным доменом 4 пресенилина 1» . Ж. Биол. Хим . 280 (51): 41967–75. дои : 10.1074/jbc.M509066200 . ПМИД 16234244 .
- ^ Прокоп С., Широтани К., Эдбауэр Д., Хаас С., Штайнер Х. (май 2004 г.). «Требование PEN-2 для стабилизации гетеродимера N-/C-концевого фрагмента пресенилина в комплексе гамма-секретазы» . Ж. Биол. Хим . 279 (22): 23255–61. дои : 10.1074/jbc.M401789200 . ПМИД 15039426 .
- ^ Ли С.Ф., Шах С., Ю.С., Вигли В.К., Ли Х., Лим М., Педерсен К., Хан В., Томас П., Лундквист Дж., Хао Ю.Х., Ю.Г. (февраль 2004 г.). «Консервативный мотив GXXXG в APH-1 имеет решающее значение для сборки и активности комплекса гамма-секретазы» . Ж. Биол. Хим . 279 (6): 4144–52. дои : 10.1074/jbc.M309745200 . ПМИД 14627705 .
- ^ Хе Г, Луо В, Ли П, Реммерс С, Нетцер В.Дж., Хендрик Дж., Беттайеб К., Флажолет М., Горелик Ф., Венногл Л.П., Грингард П. (сентябрь 2010 г.). «Белок, активирующий гамма-секретазу, терапевтическая мишень при болезни Альцгеймера» . Природа . 467 (2): 95–98. дои : 10.1038/nature09325 . ПМЦ 2936959 . ПМИД 20811458 .
- Джина Колата (1 сентября 2010 г.). «Открытие предлагает новую цель для лекарств от болезни Альцгеймера» . Нью-Йорк Таймс .
- ^ Капелл А., Бехер Д., Прокоп С., Штайнер Х., Кэтер С., Ширман М.С., Хаас С. (февраль 2005 г.). «Сборка комплекса гамма-секретазы на раннем секреторном пути» . Ж. Биол. Хим . 280 (8): 6471–8. дои : 10.1074/jbc.M409106200 . ПМИД 15591316 .
- ^ Ким Ш., Инь И., Ли Ю.М., Сисодия С.С. (ноябрь 2004 г.). «Доказательства того, что сборка активного комплекса гамма-секретазы происходит в ранних отделах секреторного пути» . Ж. Биол. Хим . 279 (47): 48615–9. дои : 10.1074/jbc.C400396200 . PMID 15456788 .
- ^ Ханссон К.А., Фрикман С., Фармери М.Р., Тьернберг Л.О., Нильсберт С., Персглов С.Е., Ито А., Винблад Б., Кауберн РФ, Тайберг Дж., Анкаркрона М. (декабрь 2004 г.). «Никастрин, пресенилин, АПН-1 и ПЕН-2 образуют активные комплексы гамма-секретазы в митохондриях» . Ж. Биол. Хим . 279 (49): 51654–60. дои : 10.1074/jbc.M404500200 . ПМИД 15456764 .
- ^ Вулф М.С. (июль 2006 г.). «Комплекс гамма-секретазы: встроенный в мембрану протеолитический ансамбль». Биохимия . 45 (26): 7931–9. дои : 10.1021/bi060799c . ПМИД 16800619 .
- ^ Лазаров В.К., Фраринг П.С., Йе В., Вульф М.С., Селькое DJ, Ли Х (май 2006 г.). «Электронно-микроскопическая структура очищенной активной γ-секретазы обнаруживает водную внутримембранную камеру и две поры» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 103 (18): 6889–94. дои : 10.1073/pnas.0602321103 . ПМЦ 1458989 . ПМИД 16636269 .
- ^ Лу П, Бай XC, Ма Д, Се Т, Ян С, Сунь Л, Ян Г, Чжао Ю, Чжоу Р, Шерес Ш, Ши Ю (август 2014 г.). «Трехмерная структура γ-секретазы человека» . Природа . 512 (7513): 166–170. дои : 10.1038/nature13567 . ПМЦ 4134323 . ПМИД 25043039 .
- ^ Уайли Дж.К., Хадсон М., Каннинг К.К., Шектерсон Л.К., Ботвелл М. (сентябрь 2005 г.). «Мутации семейной болезни Альцгеймера ингибируют опосредованное гамма-секретазой высвобождение карбокси-концевого фрагмента белка-предшественника бета-амилоида» . Дж. Нейрохем . 94 (5): 1189–201. дои : 10.1111/j.1471-4159.2005.03266.x . ПМИД 15992373 .
- ^ Янковски Дж.Л., Фадейл Д.Дж., Андерсон Дж., Сюй Г.М., Гонсалес В., Дженкинс Н.А., Коупленд Н.Г., Ли М.К., Юнкин Л.Х., Вагнер С.Л., Юнкин С.Г., Борчелт Д.Р. (январь 2004 г.). «Мутантные пресенилины специфически повышают уровни бета-амилоидного пептида, состоящего из 42 остатков, in vivo: свидетельства увеличения 42-специфической гамма-секретазы» . Хм. Мол. Жене . 13 (2): 159–70. дои : 10.1093/hmg/ddh019 . ПМИД 14645205 .
- ^ Чжао Г., Тан Дж., Мао Г., Цуй М.З., Сюй Сюй (март 2007 г.). «Одна и та же гамма-секретаза отвечает за множественное внутримембранное расщепление АРР» . Дж. Нейрохем . 100 (5): 1234–46. дои : 10.1111/j.1471-4159.2006.04302.x . ПМИД 17241131 .
- ^ Перейти обратно: а б Чжан, Х; Ма, Кью; Чжан, Ю.В.; Сюй, Х (январь 2012 г.). «Протеолитический процессинг белка-предшественника β-амилоида болезни Альцгеймера» . Журнал нейрохимии . 120 Приложение 1: 9–21. дои : 10.1111/j.1471-4159.2011.07519.x . ПМЦ 3254787 . ПМИД 22122372 .
- ^ Хаас, К; Кетер, К; Тинакаран, Г; Сисодия, С. (май 2012 г.). «Транспорт и протеолитическая обработка APP» . Перспективы Колд-Спринг-Харбора в медицине . 2 (5): а006270. doi : 10.1101/cshperspect.a006270 . ПМЦ 3331683 . ПМИД 22553493 .
